Πανεπιστήμιο Αιγαίου

Πανεπιστήμιο Αιγαίου ΣΧΟΛΗ ΘΕΤΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΚΑΙ ΑΝΑΛΟΓΙΣΤΙΚΑ ΧΡΗΜΑΤΟΟΙΚΟΝΟΜΙΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΑ ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ ΜΕ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΙΚΟΥΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥΣ- ΘΕΩΡΙΑ ΚΑΙ ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΣΕ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΑΠΟ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ της Μιχαλούτσου Αικατερίνης Επιβλέπων: Ιωάννης Τσιμήκας, Αναπληρωτής Καθηγητής ΣΑΧΜ Σάμος, Ιούλιος 2009

Πανεπιστήμιο Αιγαίου ΣΧΟΛΗ ΘΕΤΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΚΑΙ ΑΝΑΛΟΓΙΣΤΙΚΑ ΧΡΗΜΑΤΟΟΙΚΟΝΟΜΙΚΑ ΜΑΘΗΜΑΤΙΚΑ ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ ΜΕ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΙΚΟΥΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥΣ- ΘΕΩΡΙΑ ΚΑΙ ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΣΕ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΑΠΟ ΓΥΝΑΙΚΕΣ ΜΕ ΚΑΡΚΙΝΟ ΤΟΥ ΜΑΣΤΟΥ ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ της Μιχαλούτσου Αικατερίνης Επιβλέπων: Ιωάννης Τσιμήκας, Αναπληρωτής Καθηγητής ΣΑΧΜ Εγκρίθηκε από την τριμελή εξεταστική επιτροπή την 10 η Ιουλίου 2009. (Υπογραφή) (Υπογραφή) (Υπογραφή)......... Ιωάννης Τσιμήκας Στέλιος Ξανθόπουλος Στέλιος Ζήμερας Αναπληρωτής Καθηγητής Επίκουρος Καθηγητής Επίκουρος Καθηγητής Σάμος, Ιούλιος 2009

Ευχαριστίες Πρώτα απ όλα, θέλω να ευχαριστήσω τον επιβλέποντα της διπλωματικής εργασίας μου, καθηγητή κ. Γιάννη Τσιμήκα, για την πολύτιμη βοήθεια και καθοδήγησή του κατά τη διάρκεια της δουλειάς μου. Επίσης, είμαι ευγνώμων στα υπόλοιπα μέλη της εξεταστικής επιτροπής της διπλωματικής εργασίας μου, καθηγητές κ. Στέλιο Ξανθόπουλο και κ. Στέλιο Ζήμερα για την προσεκτική ανάγνωση της εργασίας μου και για τις πολύτιμες υποδείξεις τους. Οφείλω ευχαριστίες στον καθηγητή κ. Άρη Περπέρογλου για την ουσιαστική βοήθεια που μου προσέφερε με την άψογη συνεργασία, τις πολύτιμες συμβουλές και την καθοδήγησή του σε όλη την διάρκεια της εκπόνησης αυτής της διπλωματικής εργασίας, καθώς η βασική ιδέα της ερευνάς του ανήκει, ο οποίος μου υπέδειξε την προσεγγιστική μέθοδο που ανέπτυξα στο Κεφάλαιο 4 και την πολύτιμη βοήθειά του στον προγραμματισμό με R. Πάνω απ όλα, είμαι ευγνώμων στους γονείς μου, Δημήτρη Μιχαλούτσο και Κωνσταντίνα Χριστάκη για την ολόψυχη αγάπη και υποστήριξή τους όλα αυτά τα χρόνια. Αφιερώνω αυτή την εργασία στην μητέρα μου και στον πατέρα μου. Κατερίνα Μιχαλούτσου

Περίληψη Η ανάλυση επιβίωσης μετρά την έκταση του χρόνου από κάποια αφετηρία ως την εμφάνιση ενός γεγονότος. Στην ιατρική στατιστική το γεγονός αφορά την εκδήλωση κάποιας ασθένειας, την υποτροπή ή τον θάνατο από την ασθένεια. Σε αρκετές περιπτώσεις το αποτέλεσμα μιας ασθένειας, και κατά συνέπεια μιας στατιστικής μελέτης, δεν είναι αποκλειστικά και μόνο ένα συγκεκριμένο γεγονός αλλά μια σειρά από διαφορετικές εκβάσεις τις ασθένειας. Σε μελέτες που αφορούν καρκίνο, μπορεί να μετρηθεί ο χρόνος ως τον θάνατο από την ασθένεια, ο χρόνος ως την συστηματική ή τοπική υποτροπή και ο χρόνος ως τον θάνατο από έναν ανταγωνιστικό κίνδυνο (θάνατος λόγω προχωρημένης ηλικίας ή ατυχήματος). Σε μια μελέτη που αφορά τον χρόνο ως το θάνατο, όσοι ασθενείς δεν πεθαίνουν μέσα στο διάστημα παρακολούθησης θεωρούνται λογοκριμένοι, με την έννοια ότι θα μπορούσαν να υποστούν το γεγονός στη συνέχεια του χρόνου. Αυτή αποτελεί και μια βασική υπόθεση για την ανάλυση επιβίωσης κατά Kaplan-Meier, ότι η κατανομή της λογοκρισίας δεν περιέχει κάποια πληροφορία. Αν ο τρόπος με τον οποίο λογοκρίνονται οι ασθενείς εξαρτάται από ένα συγκεκριμένο μηχανισμό τότε ο εκτιμητής είναι μεροληπτικός. Σε περιπτώσεις που ένας ανταγωνιστικός κίνδυνος συμβεί, οι ασθενείς αυτοί θεωρούνται λογοκριμένοι. Στην πραγματικότητα αυτό όμως αποτελεί παραβίαση της υπόθεσης μη πληροφοριακής λογοκρισίας. Ένας ασθενής που πεθαίνει από άλλα αίτια δεν δύναται να παρουσιάσει το γεγονός που μας απασχολεί στο μέλλον. Για να αντιμετωπιστεί το πρόβλημα αυτό αναπτύχθηκαν μια σειρά από μοντέλα που αντιστοιχούν σε ανταγωνιστικούς κινδύνους. Στην εργασία αυτή θα γίνει μια ανασκόπηση της σχετικής βιβλιογραφίας για μοντέλα επιβίωσης αναλογικών κινδύνων (Cox proportional hazards models 2 ) και την επέκταση τους για την αντιμετώπιση ανταγωνιστικών κινδύνων. Η σχετική θεωρία θα εφαρμοστεί σε πραγματικά δεδομένα που προέρχονται από το ογκολογικό κέντρο του νοσοκομείου ΙΑΣΩ. Το αρχείο του ιδρύματος περιλαμβάνει 4108 περιπτώσεις ασθενών με καρκίνο του μαστού με παρακολούθηση που κυμαίνεται από ένα έως είκοσι επτά χρόνια. Σκοπός της μελέτης είναι να δείξουμε τη μεροληψία στην καθιερωμένη ανάλυση και να προχωρήσουμε σε επεκτάσεις που θα λαμβάνουν υπόψη τους ανταγωνιστικούς κινδύνους και θα παρουσιάζουν πιο έγκυρα αποτελέσματα.

Περιεχόμενα Εισαγωγή... 1 Γενικό μέρος: Καρκίνος του μαστού... 1 Κεφάλαιο 1: Ανάλυση Επιβίωσης... 6 1.1 Δεδομένα ανάλυσης επιβίωσης... 7 1.2 Ιδιαίτερα χαρακτηριστικά χρόνων επιβίωσης... 7 1.3 Ανεξάρτητη και Πληροφοριακή λογοκρισία... 9 1.4 Συνάρτηση Επιβίωσης και Συνάρτηση Κινδύνου... 10 1.5 Σχέση μεταξύ συνάρτησης επιβίωσης και συνάρτησης κινδύνου... 13 1.6 Σχέση μεταξύ συνάρτησης επιβίωσης και αθροιστικής συνάρτησης κινδύνου 14 1.7 Εκτίμηση της συνάρτησης επιβίωσης ή συνάρτησης κινδύνου... 14 1.8 Μη παραμετρικές μέθοδοι... 15 1.8.1 Εκτίμηση των Πιθανοτήτων Επιβίωσης... 15 1.8.2 Μη-Παραμετρική Εκτίμηση της Συνάρτησης Επιβίωσης... 16 1.8.2.1 Kaplan-Meier εκτιμητής... 17 1.8.2.2 Πίνακες Χρόνων Επιβίωσης-Αναλογιστική Μέθοδος... 20 1.8.2.3 Σύγκριση της μεθόδου των πινάκων επιβίωσης και του Kaplan-Meier εκτιμητή... 22 1.8.3 Εκτίμηση αθροιστικής συνάρτησης κινδύνου... 22 Κεφάλαιο 2: Μοντέλο του Cox... 25 2.1 Μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox... 25 2.2 Μοντελοποίηση δεδομένων Επιβίωσης... 29 2.3 Συνάρτηση Κινδύνου στο μοντέλο Cox... 31 2.4 Δίτιμες τυχαίες μεταβλητές... 31 2.5 Κατηγορικές Τυχαίες μεταβλητές... 32 2.6 Αξιολόγηση μεταβλητών ενός Cox μοντέλου.... 33 2.7 Προσαρμογή του μοντέλου αναλογικών κινδύνων... 33

2.7.1 Σύγκριση εναλλακτικών μοντέλων... 35 Κεφάλαιο 3: Περιγραφή δεδομένων-εφαρμογή... 36 Περίληψη... 36 Εισαγωγή... 36 3.1 Δεδομένα καρκίνου του μαστού από το ΙΑΣΩ και ανάλυση αναλογικών κινδύνων... 37 Κεφάλαιο 4: Ανταγωνιστικοί Κίνδυνοι... 58 Περίληψη... 58 4.1 Εισαγωγή... 59 4.2 Προσεγγίσεις των ανταγωνιστικών κινδύνων... 64 4.3 Μοντελοποίηση και εκτίμηση επίδρασης παραγόντων... 71 4.3.1 Παλινδρόμηση για συγκεκριμένης αιτίας, cause-specific κινδύνους... 73 4.3.2. Παλινδρόμηση αθροιστικών συναρτήσεων επίπτωσης... 86 4.4. Λογισμικό... 100 4.5. Συμπεράσματα... 101 Κεφάλαιο 5: Συμπεράσματα Συζήτηση... 106 Κεφάλαιο 6: Βιβλιογραφία... 109

Εισαγωγή Η παρούσα μελέτη εκπονήθηκε στο τμήμα Στατιστικής και Αναλογιστικών μαθηματικών του Πανεπιστημίου Αιγαίου κατά το χρονικό διάστημα 2008-2009 και έχει ως σκοπό τη διερεύνηση παραγόντων που συμμετέχουν στον έλεγχο του κυτταρικού κύκλου, σε ασθενείς με εντοπισμένο καρκίνωμα του μαστού. Ο καρκίνος του μαστού αποτελεί το συχνότερο τύπο καρκίνου στις γυναίκες, ενώ η διήθηση των μασχαλιαίων λεμφαδένων από τη νόσο και ιδιαίτερα ο αριθμός των διηθημένων λεμφαδένων αποτελούν το σημαντικότερο προγνωστικό παράγοντα που καθορίζει τον κίνδυνο για υποτροπή. Παρά την πρόοδο που έχει σημειωθεί στην κατανόηση των παθογενετικών μηχανισμών της νόσου, οι «οδοί» και τα «μονοπάτια» στη διαδικασία της ογκογένεσης στο μαστό εξακολουθούν να παραμένουν ασαφείς. Η αναζήτηση αξιόπιστων προγνωστικών παραγόντων σε ασθενείς με καρκίνο του μαστού και θετικούς μασχαλιαίους λεμφαδένες είναι ιδιαίτερα σημαντική, καθώς στοχεύει στην εκλεκτική εφαρμογή της συμπληρωματικής θεραπείας στις υποομάδες εκείνες των ασθενών που χαρακτηρίζονται από μεγαλύτερο κίνδυνο υποτροπής. Γενικό μέρος: Καρκίνος του μαστού Καρκίνος είναι ένας γενικός όρος που χρησιμοποιείται για την περιγραφή μιας ομάδας νόσων, με χαρακτηριστικό γνώρισμα τον ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό και την εξάπλωση κακοήθων επιθηλιακών κυττάρων. Οι περισσότεροι τύποι καρκινικών κυττάρων σχηματίζουν τελικά μια μάζα που ονομάζεται όγκος και παίρνουν το όνομά τους από το όργανο του σώματος από το οποίο προέρχονται. Ο καρκίνος του μαστού είναι ο καρκίνος που ξεκινά στον ιστό του μαστού. Ο καρκίνος του μαστού μπορεί να είναι: α) εντοπισμένος (in situ), δηλαδή να περιορίζεται στους λοβούς (τους αδένες που παράγουν το μητρικό γάλα) ή στους πόρους (που μεταφέρουν το γάλα στη θηλή) του μαστού ή β) διηθητικός, δηλαδή να ξεκινά από τους λοβούς ή τους πόρους του μαστού, αλλά να έχει διασπάσει τη βασική μεμβράνη και άρα να μπορεί να εξαπλωθεί στον περιβάλλοντα μαστικό ιστό (λιπώδη, συνδετικό και λεμφικό ιστό). 1

Επίσης, ο καρκίνος του μαστού μπορεί να εμφανίσει μετάσταση σε άλλο σημείο του σώματος. Τα πιο συνηθισμένα σημεία μετάστασης του καρκίνου του μαστού είναι τα οστά, το ήπαρ, οι πνεύμονες και ο εγκέφαλος. Ο καρκίνος του μαστού είναι το συχνότερο καρκίνωμα στις γυναίκες και αποτελεί τη δεύτερη αιτία θανάτου από καρκίνο στο γυναικείο πληθυσμό. Υπολογίζεται ότι στις Ηνωμένες Πολιτείες της Αμερικής 1 στις 8 γυναίκες θα αναπτύξει καρκίνο του μαστού κατά τη διάρκεια της ζωής της. Η πιθανότητα εμφάνισης της νόσου αυξάνει με την ηλικία, με διάμεση ηλικία εμφάνισης τα 60 χρόνια. Σε ότι αφορά τους παράγοντες κινδύνου έχει παρατηρηθεί ότι η πιθανότητα είναι μεγαλύτερη σε γυναίκες με οικογενειακό ιστορικό της νόσου, αν και στην πλειοψηφία των ασθενών με καρκίνο του μαστού δεν αναφέρεται ανάλογο ιστορικό στην οικογένειά τους. Υπολογίζεται ότι ο κίνδυνος για τη νόσο είναι 1.5 έως 3 φορές μεγαλύτερος σε γυναίκες των οποίων η μητέρα ή η αδελφή εμφάνισαν καρκίνο του μαστού, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις στις οποίες το ιστορικό αφορά δύο ή περισσότερες συγγενείς πρώτου βαθμού, σε εμφάνιση της νόσου προεμμηνοπαυσιακά, καθώς και σε περιπτώσεις αμφοτερόπλευρης ανάπτυξης καρκίνου. Κάθε χρόνο στις ΗΠΑ, γίνεται διάγνωση καρκίνου του μαστού σε περισσότερες γυναίκες σε σχέση με οποιονδήποτε άλλο καρκίνο, με εξαίρεση τον καρκίνο του δέρματος. Η Αμερικανική Εταιρεία μελέτης Καρκίνου (ACS, American Cancer Society) υπολογίζει ότι 178.480 καινούργιες περιπτώσεις διηθητικού καρκίνου του μαστού διαγνώσθηκαν στις ΗΠΑ το 2007 και περίπου 40.460 γυναίκες πέθαναν από την ασθένεια. Οι άντρες μπορούν επίσης να αναπτύξουν τη νόσο. Η ACS υπολογίζει ότι σε περίπου 2.030 άντρες που διαγνώσθηκε καρκίνος του μαστού το 2007, περίπου 450 πέθαναν από αυτόν. Το υπόλοιπο του άρθρου θα εστιάσει στον καρκίνο μαστού στις γυναίκες. Συστήνεται στους άνδρες στους οποίους έχει διαγνωσθεί καρκίνος του μαστού να ζητήσουν από τον ιατρό τους εξειδικευμένες πληροφορίες για αυτούς και να επισκεφθούν τον σχετικό διαδικτυακό τόπο της ACS: All About Breast Cancer in Men. Ο καρκίνος του μαστού μπορεί να αναπτυχθεί σε οποιαδήποτε ηλικία αλλά ο κίνδυνος ανάπτυξης του αυξάνεται με την ηλικία της γυναίκας. Ενώ ένα 5-10% των καρκίνων του μαστού σχετίζεται με κληρονομούμενη βλάβη (μετάλλαξη) σε ένα από τα δύο γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο του μαστού (BRCA-1 ή ΒRCA-2), η πλειοψηφία των περιπτώσεων αναπτύσσεται για λόγους που δεν είναι ακόμη κατανοητοί. Σαν γενικός κανόνας, σε αυτούς που έχουν μεγαλύτερο κίνδυνο να αναπτύξουν καρκίνο του μαστού, συμπεριλαμβάνονται οι γυναίκες των οποίων στενοί συγγενείς έχουν 2

νοσήσει, γυναίκες που είχαν προηγουμένως καρκίνο του μαστού στον άλλο μαστό, γυναίκες που δεν έχουν τεκνοποιήσει καθώς και γυναίκες που έκαναν το πρώτο τους παιδί μετά την ηλικία των 30 ετών. Κάθε καρκίνος του μαστού έχει τα δικά του χαρακτηριστικά. Κάποιοι αναπτύσσονται αργά και άλλοι είναι επιθετικοί. Κάποιοι είναι ευαίσθητοι στις ορμόνες (οιστρογόνα και προγεστερόνη) ενώ άλλοι μπορεί να υπερεκφράζουν πρωτεΐνες. Τα χαρακτηριστικά του καρκίνου μπορούν να επηρεάσουν τις θεραπευτικές επιλογές καθώς και την πιθανότητα επανεμφάνισής του. Πιο αναλυτικά ο καρκίνος του μαστού μπορεί να χωριστεί σε τρία στάδια, τα οποία αντανακλούν το μέγεθος εξάπλωσής του στο σώμα. Πρώιμο στάδιο καρκίνου του μαστού, στο οποίο περιορίζεται στην αρχική του θέση και είναι γνωστός σαν μη μεταστατικός καρκίνος. Αν ο καρκίνος περιορίζεται στα γαλακτοφόρα σωληνάρια, ονομάζεται μη διηθητικό πορογενές καρκίνωμα in situ (DCIS-Ductal Carcinoma In Situ). Αν περιορίζεται στους λοβούς ονομάζεται μη διηθητικό Λοβιακό Καρκίνωμα in situ (LCIS-Lobular Carcinoma In Situ). Σε αυτό το στάδιο ο καρκίνος δεν μπορεί να ψηλαφηθεί ως όζος (μάζα) στο στήθος αλλά ο DCIS ενίοτε ανιχνεύεται με την μαστογραφία. Διηθητικό στάδιο καρκίνου του μαστού. Χαρακτηρίζεται από εξάπλωση του καρκίνου εκτός των γαλακτοφόρων σωληνάριων ή των λοβών στις περιβάλλουσες περιοχές των ιστών του μαστού. Σε αυτό το στάδιο, ο καρκίνος μπορεί να ανιχνευθεί είτε μέσω αυτοεξέτασης είτε από κλινική εξέταση του μαστού που γίνεται από εξειδικευμένο ιατρικό προσωπικό είτε με την μαστογραφία. Μεταστατικό στάδιο καρκίνου του μαστού. Σε αυτό ο καρκίνος έχει κάνει μετάσταση και σε άλλες περιοχές του σώματος συμπεριλαμβανομένων και των τοπικών λεμφαδένων. Σε αυτό το στάδιο, η θεραπεία απαιτεί συνδυασμένη προσπάθεια πολλών ειδικοτήτων, συμπεριλαμβανομένων των χειρουργών, των ογκολόγων και των θεραπευτών. Ο καρκίνος του μαστού παρουσιάζει διαφορετικούς ρυθμούς πολλαπλασιασμού των κυττάρων και ανάπτυξης ακόμα και σε ασθενείς με το ίδιο στάδιο νόσου. Η θεραπευτική αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού περιλαμβάνει συνδυασμούς θεραπευτικών μεθόδων όπως χειρουργικής, χημειοθεραπείας, ακτινοθεραπείας και ορμονικών χειρισμών. Η αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού στα πρώιμα στάδια 3

έχει ως θεραπευτικό στόχο τη ριζική αντιμετώπιση της νόσου, ενώ σε προχωρημένα στάδια την ανακούφιση από τα συμπτώματα και τη βελτίωση της ποιότητας ζωής. Αρκετοί ερευνητές θεωρούν ότι ο καρκίνος του μαστού αποτελεί συστηματική νόσο από τη στιγμή της αρχικής διάγνωσης στην πλειοψηφία των ασθενών. Η αντιμετώπιση ασθενών με μεταστατική νόσο περιλαμβάνει τη χημειοθεραπεία ή την ορμονοθεραπεία ή συνδυασμό και των δύο μεθόδων. Η χειρουργική αντιμετώπιση ενδείκνυται σε επιλεγμένες μόνο περιπτώσεις. Η ακτινοθεραπεία έχει σημαντικό ρόλο στην ανακούφιση εντοπισμένων συμπτωματικών μεταστάσεων της νόσου. Η διάμεση επιβίωση ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού κυμαίνεται μεταξύ 18 και 24 μηνών, αν και υπάρχει ένα μικρό ποσοστό ασθενών που παραμένουν χωρίς υποτροπή της νόσου μετά τη χημειοθεραπεία. Χημειοθεραπεία χορηγείται σε ασθενείς με αρνητικούς ορμονικούς υποδοχείς ή με θετικούς υποδοχείς που δεν ανταποκρίθηκαν στην ορμονοθεραπεία, καθώς επίσης και σε ασθενείς με εκτεταμένες σπλαχνικές μεταστάσεις της νόσου. Η χειρουργική αντιμετώπιση έχει σημαντικό ρόλο στη θεραπεία ασθενών με καρκίνο μαστού σε πρώιμα στάδια. Τα τελευταία χρόνια διαπιστώθηκε ότι η τροποποιημένη ριζική μαστεκτομή έχει παρόμοια θεραπευτικά αποτελέσματα με την περιορισμένη χειρουργική αντιμετώπιση που περιλαμβάνει αφαίρεση του όγκου και στη συνέχεια η ακτινοθεραπεία που επιτρέπει τη διατήρηση του μαστού. Έτσι, η συντηρητική χειρουργική αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού με λεμφαδενικό καθαρισμό της μασχάλης ακολουθούμενη από ακτινοθεραπεία, αποτελεί πλέον τη θεραπεία εκλογής ασθενών με καρκίνο μαστού σε πρώιμο στάδιο οι οποίες πληρούν τα κριτήρια για συντηρητική επέμβαση. Σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένη νόσο εφαρμόζεται επίσης χειρουργική αντιμετώπιση μετά από προεγχειρητική χημειοθεραπεία με στόχο να καταστεί ο όγκος εξαιρέσιμος και να αντιμετωπισθούν απομακρυσμένες μικροσκοπικές μεταστάσεις της νόσου και ακολουθεί η ακτινοθεραπεία. Η ακτινοθεραπεία μετά από μαστεκτομή σε ομάδες ασθενών υψηλού κινδύνου ελαττώνει τη συχνότητα τοπικής υποτροπής της νόσου αντιμετωπίζοντας την πιθανή υπολειμματική μικροσκοπική νόσο που παραμένει πέρα από τα όρια της χειρουργικής εκτομής. Στις ομάδες ασθενών υψηλού κινδύνου για τοπική υποτροπή της νόσου με ένδειξη για μετεγχειρητική ακτινοθεραπεία, περιλαμβάνονται ασθενείς με 4 ή περισσότερους διηθημένους μασχαλιαίους λεμφαδένες, μεγάλο μέγεθος πρωτοπαθούς όγκου (άνω των 4 cm) και χειρουργικά όρια πλησίον του όγκου. Παρά το δεδομένο όφελος της συμπληρωματικής ακτινοθεραπείας στον τοπικό έλεγχο της νόσου, η βελτίωση της 4

επιβίωσης δεν είναι τεκμηριωμένη, αν και τα αποτελέσματα μίας σειράς πρόσφατων μελετών συνηγορούν για όφελος στην επιβίωση με την εφαρμογή μετεγχειρητικής ακτινοθεραπείας, ιδιαίτερα σε ασθενείς με θετικούς λεμφαδένες και μικρό νεοπλασματικό φορτίο. Η διήθηση των μασχαλιαίων λεμφαδένων από τη νόσο αποτελεί επί του παρόντος τον ισχυρότερο προγνωστικό παράγοντα στον καρκίνο του μαστού. Οι ασθενείς ταξινομούνται ανάλογα με την ανεύρεση αρνητικών λεμφαδένων, 1 έως 3 διηθημένων λεμφαδένων, 4 έως 9 και άνω των 10. Με την αύξηση του αριθμού των προσβεβλημένων λεμφαδένων, αυξάνεται παράλληλα και η συχνότητα υποτροπής της νόσου. Στις περιπτώσεις όπου η νόσος εντοπίζεται στο μαστό χωρίς εξάπλωση στους επιχώριους λεμφαδένες το ποσοστό ίασης μετά από κατάλληλη θεραπευτική αντιμετώπιση ανέρχεται σε 75-90%. Η ύπαρξη οιστρογονικών και προγεστερονικών υποδοχέων αποτελεί έναν ακόμα προγνωστικό παράγοντα καθώς ασθενείς με θετικούς υποδοχείς έχουν ευνοϊκότερη πρόγνωση. Ο προσδιορισμός των ορμονικών υποδοχέων έχει κυρίως κλινική εφαρμογή για την πρόβλεψη της ανταπόκρισης στην ορμονική θεραπεία των ασθενών με μεταστατική νόσο καθώς επίσης των ασθενών μετά τη χειρουργική αφαίρεση του πρωτοπαθούς όγκου. Το μέγεθος του πρωτοπαθούς όγκου αποτελεί παράγοντα με ανεξάρτητη προγνωστική σημασία, ιδιαίτερα σε ασθενείς με αρνητικούς λεμφαδένες. Η 10ετής επιβίωση για ασθενείς με όγκους μεγέθους μικρότερου από 1 cm ανέρχεται σε 80% ενώ μειώνεται σε 55% και 45% για όγκους 3-4 cm και 5-7.5 cm αντίστοιχα. Άλλοι παράγοντες με προγνωστική αξία στον καρκίνο του μαστού είναι ο βαθμός διαφοροποίησης (grade), η αγγειακή και λεμφαγγειακή διήθηση. 5

Κεφάλαιο 1: Ανάλυση Επιβίωσης H ανάλυση επιβίωσης αναφέρεται στην περιγραφή της ανάλυσης δεδομένων που αντιστοιχούν στο χρονικό διάστημα από ένα καλά ορισμένο χρονικό σημείο μέχρι την εμφάνιση ενός γεγονότος που ενδιαφέρει τον ερευνητή. Στη γενικότερη περίπτωση η ανάλυση επιβίωσης περιλαμβάνει τις τεχνικές για τυχαίες μεταβλητές που παίρνουν θετικές τιμές όπως: Χρόνοι θανάτου Χρόνοι εκκίνησης (υποτροπής) μίας ασθένειας Διάστημα παραμονής σε ένα νοσοκομείο Διάρκεια μίας απεργίας Χρήματα που καταβάλλονται από μία ασφάλεια ζωής Χρόνος μίας διδακτορικής διατριβής Στο πεδίο της ιατρικής το χρονικό σημείο της έναρξης της μελέτης για κάθε άτομο στην μελέτη είναι τυπικά το σημείο εισόδου τους σε μία κλινική δοκιμή (χρόνος διάγνωσης, έναρξη θεραπείας κλπ). Αν το γεγονός που μας ενδιαφέρει είναι ο θάνατος τότε μιλάμε πραγματικά για χρόνους επιβίωσης. Οι χρόνοι επιβίωσης μπορεί να αφορούν 1. Ανθρώπους 2. Ζώα 3. Φυτά 4. Βιομηχανικά Ηλεκτρονικά Εξαρτήματα 6

Από κλινικής άποψης, ο χρόνος επιβίωσης χρησιμοποιείται για να δείξει όχι μόνο «χρόνο θανάτου» αλλά χρόνο για οποιοδήποτε γεγονός το οποίο γενικά ορίζεται ως αποτυχία (για παράδειγμα πρόοδος ασθένειας, μετάσταση ή τοξικό γεγονός). Η δυσκολία στο να βρεθούν εμπειρικά και θεωρητικά στοιχεία για να υποστηριχθεί μια συγκεκριμένη οικογένεια κατανομών χρόνων αποτυχίας ενθάρρυνε την δημιουργία μη παραμετρικών μεθόδων. Το 1972 ο David Cox εισάγει το μοντέλο παλινδρόμησης αναλογικών κινδύνων το οποίο αποτελεί την φυσική εξέλιξη των τυπικών μηπαραμετρικών μοντέλων. Η ανάλυση επιβίωσης στο πεδίο της βιοϊατρικής πραγματεύεται τα εξής βασικά προβλήματα: 1. εκτίμηση των κατανομών χρόνων αποτυχίας 2. σύγκριση των χρόνων επιβίωσης διαφορετικών ομάδων και εκτίμηση των επιδράσεων της αγωγής 3. προγνωστική εκτίμηση των διαφορετικών μεταβλητών όπως των βιοχημικών ιστολογικών και κλινικών χαρακτηριστικών, είτε από κοινού είτε ατομικά. 1.1 Δεδομένα ανάλυσης επιβίωσης Τα δεδομένα της ανάλυσης επιβίωσης προκύπτουν όταν ο σκοπός της έρευνας είναι να μελετηθεί ο ενδιάμεσος χρόνος μεταξύ ενός χρόνου έναρξης που τίθεται και ενός γεγονότος που παρατηρείται. Ο χρόνος έναρξης της παρατήρησης είναι συνήθως μια ιατρική επέμβαση όπως η πρώτη διάγνωση μίας ασθένειας ή η έναρξη θεραπείας σε μια κλινική μελέτη. Στις επιδημιολογικές έρευνες, το σημείο-χρόνος έναρξης είναι η έναρξη της έκθεσης του ατόμου σε ένα παράγοντα κινδύνου. Το τελικό γεγονός πιθανόν να είναι ο θάνατος ή ένα συγκεκριμένο γεγονός το οποίο μας ενδιαφέρει. Η ανάλυση επιβίωσης είναι χρήσιμη οποτεδήποτε ο ερευνητής ενδιαφέρεται όχι μόνο για τη συχνότητα του ενός συγκεκριμένου γεγονότος, αλλά επίσης στη χρονική διαδικασία που βρίσκεται πίσω από την εμφάνιση αυτή. 1.2 Ιδιαίτερα χαρακτηριστικά χρόνων επιβίωσης Τα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά των χρόνων επιβίωσης είναι σε αδρές γραμμές τα εξής: 7

1. Οι χρόνοι επιβίωσης σπάνια ακολουθούν συμμετρικές κατανομές. 2. Οι χρόνοι επιβίωσης συχνά «λογοκρίνονται» όταν υπεισέρχονται στην έρευνα: i. Άτομα για τα οποία δεν έχει καταγραφεί το γεγονός στο τέλος της μελέτης ii. iii. Άτομα που χάθηκαν Άτομα που πέθαναν από άλλο αίτιο Εντούτοις η λογοκρισία μπορεί να προκύψει και λόγω χρονικών ορίων και άλλων περιορισμών που εξαρτώνται από το πείραμα. Προκύπτουν δύο κύριες κατηγορίες λογοκρισίας η Ι και η ΙΙ. Έστω ένα πείραμα το οποίο γίνεται με 80 ποντίκια ο ερευνητής αποφασίζει ότι πρέπει τα ποντίκια να θανατωθούν μετά από 2 έτη. Ο χρόνος αποτυχίας-θανάτου είναι κοινός για όλα τα υποκείμενα της έρευνας (2 έτη). Σε αυτή την περίπτωση παρατηρείται λογοκρισία τύπουι. Αν στη ίδια έρευνα ο ερευνητής αποφάσιζε τη διακοπή της έρευνας για συγκεκριμένο αριθμό αποτυχιών για παράδειγμα αν τα 4/6 των ποντικιών είχανε όγκο τότε η λογοκρισία θα ήταν τύπου ΙΙ. Στις κλινικές και στις επιδημιολογικές έρευνες, η λογοκρισία προκαλείται κυρίως λόγω χρονικών περιορισμών και επομένως είναι τύπου Ι. Πέραν του παραπάνω διαχωρισμού η λογοκρισία ανάλογα με τα χαρακτηριστικά της μπορεί να υποστεί και άλλους διαχωρισμούς. Σε κάθε περίπτωση κάποιο άτομο εισέρχεται στη μελέτη το χρόνο t 0 και πεθαίνει στο χρόνο t0 χρόνο t 0 + t ή λογοκρίνεται στον + c αυτή λοιπόν η περίπτωση κατά την οποία γνωρίζουμε ότι ο χρόνος ζωής του ατόμου είναι μεγαλύτερος από κάποιο χρόνο U αντιστοιχεί στη λεγόμενη δεξιά λογοκρισία. Ονομάζεται δεξιά λογοκρισία επειδή το γεγονός που δεν καταγράφηκε βρίσκεται στα δεξιά του χρόνου λογοκρισίας δηλαδή γνωρίζουμε ότι το γεγονός δεν έχει συμβεί στο τέλος της έρευνας. Επιπλέον, τα δεδομένα που απορρέουν από μία τέτοια διαδικασία μπορούν να περιγράφουν με ζευγάρια της μορφής ( X, δ ), i = 1,2,... n X= min( TU, ) και ορίζουμε ως δείκτρια συνάρτηση (indicator i i i function) αποτυχίας την i i 8

δ = i { 1 εαν Τ ι U 0 αλλιως ι ως U i συμβολίζουμε τον χρόνο λογοκρισίας. Η δεξιά λογοκρισία είναι η πιο διαδεδομένη μορφή λογοκρισίας. Αξίζει να σημειώσουμε ότι λογοκριμένα δεδομένα δεν προκύπτουν μόνο λόγω του χρόνου λήξης της έρευνας αλλά και λόγω διαφυγών των ατόμων που οφείλεται σε περιπτώσεις στις οποίες η παρακολούθηση των ατόμων σταμάτησε για οποιουσδήποτε λόγους πριν την χρονική στιγμή λήξης της έρευνας. Για παράδειγμα σε ιατρικές έρευνες ο υπό παρακολούθηση ασθενής μπορεί να χαθεί (lost) ή να αποχωρήσει (withdraws) πριν την λήξη της έρευνας. Είναι συνηθισμένες οι περιπτώσεις που ο ασθενής μπορεί να πεθάνει κατά την διάρκεια της παρακολούθησης (υποθέτουμε ότι ο θάνατος δεν είναι το ενδεχόμενο που μας ενδιαφέρει), ή να σταματήσει την θεραπευτική του αγωγή λόγω σοβαρών παρενεργειών (αποχώρηση). Επίσης, μετά από κάποια χρονική περίοδο παρακολούθησης ο ασθενής μπορεί να χαθεί από την έρευνα λόγω αλλαγής κατοικίας του ή αλλαγή του θεράποντος γιατρού ή να αρνηθεί να λαμβάνει μέρος σε μια τέτοια διαδικασία. Επίσης υπάρχει και η λογοκρισία από αριστερά στην περίπτωση την οποία ο χρόνος ζωής ενός ατόμου είναι μικρότερος από κάποιο χρόνο U, και η λογοκρισία σε διάστημα στην περίπτωση κατά την οποία ο χρόνος ζωής του ατόμου είναι μικρότερος από κάποιο χρόνο L ή μεγαλύτερος από κάποιο χρόνο R. 1.3 Ανεξάρτητη και Πληροφοριακή λογοκρισία Λέμε ότι η λογοκρισία είναι ανεξάρτητη (μη πληροφοριακή) εάν ο χρόνος λογοκρισίας U i είναι ανεξάρτητος του χρόνου T i. Για παράδειγμα αν U i είναι το προγραμματισμένο τέλος της έρευνας ( 2 χρόνια αφότου ξεκίνησε η έρευνα), τότε είναι συνήθως ανεξάρτητος του T i. Πιο απλά τα άτομα που έχουν υποστεί λογοκρισία οποιασδήποτε μορφής δεν είναι λιγότερο ή περισσότερο πιθανό να πεθάνουν από ότι τα υπόλοιπα άτομα της έρευνας. 9

Όμως είναι πιθανό και να μην είναι ανεξάρτητοι αυτοί οι χρόνοι αν για παράδειγμα U i είναι ο χρόνος κατά τον οποίο εξέρχεται από την έρευνα ένας ασθενής για διάφορους λόγους, όπως κρίσιμα γεγονότα τα οποία σχετίζονται με την τοξικότητα των φαρμάκων ή στην επιδείνωση των κλινικών συνθηκών, τότε πολύ πιθανόν να μην είναι Ui και T i ανεξάρτητοι χρόνοι. Ένα άτομο που λογοκρίνεται στο χρονικό σημείο U πρέπει να είναι αντιπροσωπευτικό προς όλα τα υπόλοιπα που λογοκρίνονται στον ίδιο χρόνο. Η λογοκρισία ονομάζεται πληροφοριακή αν η κατανομή του U i περιέχει οποιαδήποτε πληροφορία σχετικά με τις παραμέτρους που χαρακτηρίζουν την κατανομή του T i. Ένας ιδιαίτερος τύπος πληροφοριακής λογοκρισίας, που χρήζει μελέτης έχει να κάνει με τους ανταγωνιστικούς κινδύνους. Αυτός ο τύπος λογοκρισίας χρησιμοποιείται όταν είναι αναγκαία η εκτίμηση της κατανομής του χρόνου αποτυχίας από μία συγκεκριμένη αιτία και οι χρόνοι αποτυχίας από άλλες αιτίες θεωρούνται ως λογοκριμένες παρατηρήσεις για την αιτία που μας αφορά. 1.4 Συνάρτηση Επιβίωσης και Συνάρτηση Κινδύνου Έστω Τ μια απολύτως συνεχής μεταβλητή με σύνολο τιμών R = [0, ) η οποία δηλώνει το χρόνο ζωής ενός ατόμου. Η πιθανότητα () T St του ενδεχομένου { T t}, t 0, ονομάζεται συνάρτηση επιβίωσης (survival function) της τυχαίας μεταβλητής T και ορίζεται με τον τύπο St ( ) = PT ( t), t 0. Πρακτικά στην ανάλυση επιβίωσης ενδιαφερόμαστε για τον υπολογισμό της πιθανότητας P( T t) > και την συμβολίζουμε ( ) = Pτο ( άτομο στη μελέτη επιβιώνει πέραν του χρόνου t ) St δηλαδή συμβολίζει την πιθανότητα να είναι ο χρόνος ζωής ενός ατόμου μεγαλύτερος του χρόνου t. H ( ) P(T t) = 1 P T < t = 1 F(t 0) = 1 F(t) συνάρτηση κατανόμης 10

Η συνάρτηση St () είναι φθίνουσα συνάρτηση και συνεχής, S (0) = 1και lim St ( ) = 0 (αφού F(0)=0 και lim Ft ( ) = 1). Στα πλαίσια της θεωρίας της t t αξιοπιστίας η συνάρτηση Stείναι () γνωστή ως συνάρτηση αξιοπιστίας (reliability function). Επίσης μπορούμε να γράψουμε ότι St = f u u ( ) ( ) t όπου f (t) είναι η συνάρτηση πυκνότητας της τυχαίας μεταβλητής Τ. Ενώ για διακριτή τυχαία μεταβλητή Τ ισχύει : St ( ) = f( u) = f( a) = f. Η u t ai> t a t f (t) συνδέεται με την S (t) σύμφωνα με την σχέση f() t = S () t, αφού Ft () (1 St ()) St () f() t = = = = S () t. t t t Μια άλλη βασική ποσότητα στην ανάλυση επιβίωσης είναι η συνάρτηση κίνδυνου (hazard function ή hazard rate) της τυχαίας μεταβλητής Τ η οποία συμβολίζεται με ( t) λ και ορίζεται από λ ( t) t 0 P( t T < t+ t T t) = lim, t 0 t. Η λ ( t) καλείτε στιγμιαίος ρυθμός αποτυχίας και ορίζεται για συνεχείς και διακριτές τυχαίες μεταβλητές. Η συνάρτηση κινδύνου f() t λ () t = δηλώνει τη στιγμιαία πιθανότητα St () θανάτου ενός ατόμου το χρόνο t δοθέντος ότι αυτό επέζησε μέχρι τη χρονική στιγμή t. Η ποσότητα h(t)δ(t) (για Δ(t) αρκετά μικρό) είναι προσεγγιστικά η πιθανότητα θανάτου ενός ατόμου στο διάστημα [, tt+ t) γνωρίζοντας ότι το άτομο έχει επιβιώσει μέχρι την χρονική στιγμή t, δηλαδή λ() t Pt ( T< t+ t Τ t). Προφανώς όταν η λ ( t) είναι αύξουσα συνάρτηση του χρόνου τότε η παραπάνω πιθανότητα αυξάνεται με τον χρόνο. Η λ(t) είναι γνωστή στην θεωρία της αξιοπιστίας ως δεσμευμένη βαθμίδα αποτυχίας ( (conditional) failure rate), στην δημογραφία ως ένταση θνησιμότητας (force of mortality), στα οικονομικά ως αντίστροφος λόγος του Mill (inverse Mill s ratio), κτλ. Αξίζει να σημειώσουμε ότι σε αντίθεση με την συνάρτηση επιβίωσης St () η οποία εστιάζεται στην επιβίωση ενός ατόμου, η 11

συνάρτηση κινδύνου λ ( t) εστιάζεται στον θάνατο ενός ατόμου και έτσι μπορούμε να υποστηρίξουμε ότι η συνάρτηση κινδύνου δίνει την αρνητική πλευρά των πληροφοριών που παρέχει η συνάρτηση επιβίωσης. Έτσι, μεγάλες τιμές της St () συνδέονται με μικρές τιμές της λ ( t). Η λ ( t) συναρτησιακή της μορφή ορίζεται Αρχικά για συνεχείς ως: λ ικανοποιεί την σχέση αφού η ( t) = lim P ( t T < t+ t T t) = lim = lim t 0 t 0 f() t = St () t 0 1 t ([ t T < t+ t] [ T t] ) P( ) ( t T < t+ t) P( ) 1 P t T t 1 P t T t και συνεπώς λ( t) 0, t 0.Επειδή f() t S () t συνδέεται με την St () σύμφωνα με την σχέση = προκύπτει άμεσα ότι η λ ( t) S () t log St () λ() t = =. St () t Ολοκληρώνοντας τα δυο μέλη της προηγούμενης σχέσης ως προς t και χρησιμοποιώντας τη συνθήκη S (0)=1 προκύπτει ότι t log Su ( ) λ( u) du = du = log S( t) u 0 0 t οπότε S( t) exp( ( u) du). = λ t 0 Επίσης, αφού f() t = λ() tst (), προκύπτει άμεσα ότι η f() t συνδέεται με την λ() t με την σχέση f ( t) λ( t)exp( λ( u) du) =. t 0 Για την περίπτωση διακριτών τυχαίων μεταβλητών: 12

λ ( a) λ = Pr ( T = a T a) P(T= a ) = PT f a = S a f t = ( a ) ( ) ( ) ka : k a ( ) f ( a ) k Η συνάρτηση που ορίζεται με τον τύπο ( ) λ ( ) t Λ t = u ut, 0 (συνεχή περίπτωση τυχαίων μεταβλητών) ονομάζεται αθροιστική συνάρτηση κινδύνου (cumulative hazard function) και μπορούμε να γράψουμε ότι St () = exp( Λ()), t Λ () t = log St () Ενώ για τη διακριτή περίπτωση ισχύει ( t) 0 Λ = λ Η αθροιστική συνάρτηση k ka : k < t κινδύνου δεν έχει τόσο διαισθητική ερμηνεία όσο η συνάρτηση κινδύνου αλλά είναι αρκετά χρήσιμη για γραφικές αξιολογήσεις 1. συνέπειας συγκεκριμένων παραμετρικών μοντέλων 2. της υπόθεσης αναλογικών κινδύνων για τα μοντέλα Cox 1.5 Σχέση μεταξύ συνάρτησης επιβίωσης και συνάρτησης κινδύνου Έχει ήδη αποδειχθεί ότι για μία συνεχή τυχαία μεταβλητή ισχύει ( t) λ = ( ) ( ) f t S t ' ' Επειδή ισχύει: f ( t) = S ( t) ή ισοδύναμα S ( t) f ( t) χρησιμοποιήσουμε τις παραπάνω σχέσεις για να δείξουμε ότι: = μπορούμε να 1 log ( ) = t S( t) f ( t) S( t) ( ) ( ) ( ) ' S t S t = f t = λ ( t) = log S( t) S t t 13

1.6 Σχέση μεταξύ συνάρτησης επιβίωσης και αθροιστικής συνάρτησης κινδύνου Συνεχής Περίπτωση t ( ) λ ( ) Λ t = u u 0 0 t 0 ( ) ( ) t f u = u S u = log Su ( ) u u ( ) ( ) ( ) = log S t + log S 0 S t = e Λ ( t) Διακριτή Περίπτωση, υποθέτοντας ότι a < t a + 1 τότε ( ) = ( 1, 2,, + 1) = P( T a1) P( T a2 T a1) P( T a+ 1 T a) = ( 1 λ1 ) ( 1 λ ) = ( 1 λk ) S t P T a T a T a ka : k < k 1.7 Εκτίμηση της συνάρτησης επιβίωσης ή συνάρτησης κινδύνου Μπορούμε να εκτιμήσουμε την συνάρτηση επιβίωσης (ή κινδύνου) με δύο τρόπους. Προσαρμόζοντας ένα παραμετρικό μοντέλο για λ ( t) βασισμένο σε μία συγκεκριμένη συνάρτηση πυκνότητας f ( t). Αναπτύσσοντας ένα εμπειρικό μοντέλο εκτίμησης της συνάρτησης επιβίωσης (μηπαραμετρική εκτίμηση) Στην περίπτωση μη-ύπαρξης λογοκρισίας: ~ Η εμπειρική εκτίμηση της συνάρτησης επιβίωσης, S( t ), είναι η αναλογία των ατομικών συναρτήσεων επιβίωσης με χρόνο πραγματοποίησης μεγαλύτερο από t. Στην περίπτωση ύπαρξης λογοκρισίας: 14

~ Αν υπάρχουν λογοκριμένες παρατηρήσεις, τότε η S( t ) δεν είναι καλός εκτιμητής της πραγματικής S ( t), τότε άλλες μη παραμετρικές μέθοδοι θα πρέπει να χρησιμοποιηθούν έτσι ώστε να υπολογιστεί σωστά η εκτίμηση της S ( t) στην περίπτωση της λογοκρισίας (πίνακες επιβίωσης, Kaplan-Meier εκτιμητής) 1.8 Μη παραμετρικές μέθοδοι 1.8.1 Εκτίμηση των Πιθανοτήτων Επιβίωσης Ας υποθέσουμε πως έχουμε μια κλινική μελέτη στην λευχαιμία με 20 ασθενείς τους οποίους και καταγράφω ως προς τους χρόνους υποτροπής. Χωρίζουμε σε δύο ομάδες τους ασθενείς και στην μία χορηγούμε ψευδοφάρμακο (Placebo). Καταγράφουμε τους εξής χρόνους (+: ύπαρξη λογοκρισίας), χρόνοι υποτροπής σε ημέρες Placebo Active 1 5 1 5 1 5 + 2 7 + 3 8 + 4 9 5 10 5 10 6 10 + 6 11 7 12 8 12 9 13 9 13 + 10 14 12 17 14 18 + 15 19 + 15

17 20 + 18 22 + Παρατηρούμε αμέσως ότι στην ομάδα των ασθενών που χορηγήσαμε το ψευδοφάρμακο όλοι οι ασθενείς υποτροπίασαν ενώ στην αντίστοιχη ομάδα που χορηγήσαμε το active φάρμακο 11 από τους 20 υποτροπίασαν καθώς οι υπόλοιποι 9 είχαν λογοκριμένους χρόνους επιβίωσης. Μία κλασική στατιστική ανάλυση θα χρησιμοποιούσε τις μέσες τιμές των χρόνων υποτροπής των δύο ομάδων τους οποίους και θα συνέκρινε. Πράγματι στην ομάδα των ασθενών που χορηγήθηκε ψευδοφάρμακο αυτό, ο υπολογισμός είτε του αριθμητικού είτε του αρμονικού μέσου, γίνεται άμεσα και εύκολα. Εν αντιθέσει με την ομάδα στην οποία χορηγήθηκε το κανονικό φάρμακο όπου οι λογοκριμένοι χρόνοι δημιουργούν βασικό πρόβλημα. Ακόμα και αν προσεγγίζαμε από την σκοπιά των αποτυχιών-αριθμός ατόμων που υποτροπίασαν- δεν θα πετυχαίναμε καταγραφή των χρόνων υποτροπής παρά μόνο θα είχαμε μια απάντηση στο ερώτημα αν ο ασθενής υποτροπίασε ή όχι. Για αυτό το λόγο οι αναπτύχθηκαν οι μέθοδοι που θα αναλύσουμε παρακάτω έτσι ώστε: 1. να προσαρμόζουν την λογοκρισία 2. να καταγράφουν γεγονότα για διαφορετικές περιόδους παρατήρησης κάθε πειραματικής μονάδας και 3. να γίνεται καταγραφή του χρόνου στον οποίο πραγματοποιούνται τα γεγονότα 1.8.2 Μη-Παραμετρική Εκτίμηση της Συνάρτησης Επιβίωσης Θα γίνει αναφορά σε 3 μεθόδους για την εκτίμηση της συνάρτησης επιβίωσης ( ) P( ) S t = T t χωρίς να περιοριστούμε στις παραμετρικές μεθόδους. Οι τρεις μη-παραμετρικές μέθοδοι είναι: 1. Ο Kaplan-Meier εκτιμητής 2. Πίνακες Χρόνων Επιβίωσης- Αναλογιστική Μέθοδος 3. Αθροιστικός Εκτιμητής Κινδύνου 16

1.8.2.1 Kaplan-Meier εκτιμητής Ας υποθέσουμε ότι θέλουμε να εκτιμήσουμε την πιθανότητα επιβίωσης κάποιων ασθενών οι οποίοι σε κάποιο χρονικό σημείο διαγνώστηκαν μια ασθένεια. Η μέθοδος Product Limit ισοδύναμη του Kaplan-Meier εκτιμητή βασίζεται σε μία απλή παραδοχή πως για να επιβιώσουν οι ασθενείς ένα χρόνο μετά από την διάγνωση, θα πρέπει να επιβιώνουν καθημερινά από την πρώτη μέχρι και την τελευταία ημέρα του υπό μελέτη χρονικού διαστήματος (στην προκειμένη περίπτωση του ενός έτους). Είναι λοιπόν εύλογο για τον υπολογισμό της πιθανότητας P( T t) θα πρέπει να υπολογισθεί για συγκεκριμένη ημέρα η αναλογία των ασθενών, ανάμεσα σε αυτούς που εισέρχονται στη μελέτη και σε αυτούς που καταφέρνουν να επιβιώσουν μέχρι την επόμενη ημέρα. Αρχικά λοιπόν η πιθανότητα υπολογίζεται από το παρακάτω κλάσμα: ^ αριθμος ασθενων που εισερχονται στη μελετη-αριθμος θανατων την πρωτη μερα p ( 1) = αριθμος ατομων που εισερχονται στη μελετη Εν συνεχεία όμως ο αριθμός των εν ζωή ασθενών οι οποίοι και απεικονίζονται στον παρονομαστή είναι πολύ πιθανό να είναι αρκετά μικρότερος από τον αρχικό. Για παράδειγμα την 300 η ημέρα από την αρχή της έρευνας κανείς από τους ασθενείς που είχαν αποτυχία (θάνατος) ή πιθανόν έχουν λογοκριθεί σε κάποια από τις προηγούμενες ημέρες δεν μεταβιβάζει κάποια πληροφορία στην πιθανότητα επιβίωσης της 300 ης ημέρας. Μόνο ασθενείς που είναι ζωντανοί και υπό παρακολούθηση ακριβώς πριν την 300 η ημέρα συμπεριλαμβανομένων και αυτών των οποίων η ο χρόνος αποτυχίας είναι η 300 η ημέρα., αυτή η ομάδα ασθενών ονομάζεται ^ ασθενείς σε κίνδυνο και η πιθανότητα p ( 300) ως εξής : ^ αριθμος ασθενων σε κινδυνο την 300η μερα - αριθμος θανατων την 300η μερα p ( 300) = αριθμος ασθενων σε κινδυνο την 300η μερα Αυτό το οποίο βασικά μας αφορά είναι πως θα συνδυάσουμε τις παραπάνω πιθανότητες έτσι ώστε να φθάσουμε στην P ( 365). Ο υπολογισμός της παραπάνω πιθανότητας γίνεται βήμα-βήμα υπολογίζοντας αρχικά τις ημερήσιες πιθανότητες επιβίωσης οι οποίες προκύπτουν από κάποια γινόμενα για παράδειγμα ( 2) ( 1* ) ( 2) P = p p. Εν συνεχεία υπολογίζεται η πιθανότητα επιβίωσης των 17

τριών ημερών P( 3) P( 2* ) p( 3) = και ούτως καθεξής μέχρι να φθάσουμε στην P ( 365). Αναφορικά με τα δεδομένα που χρησιμοποιήσαμε στην αρχή της ενότητας μπορούμε να εφαρμόσουμε τους απλούς υπολογισμούς που αναφέραμε παραπάνω για να υπολογίσουμε την πιθανότητα επιβίωσης σε διαφορετικά χρονικά σημεία. Στην κατηγορία του ψευτοφαρμάκου όπως έχει αναφερθεί δεν υπάρχει λογοκρισία και η μέγιστη διάρκεια επιβίωσης είναι οι 18 εβδομάδες αντίθετα στην κατηγορία χορήγησης του φαρμάκου όπου παρατηρώ 9 λογοκριμένες παρατηρήσεις και μεγαλύτερο χρόνο επιβίωσης. Γραφικά τα παραπάνω αποτυπώνονται στο παρακάτω σχήμα: Έστω ότι ένας πληθυσμός περιγράφεται από την συνάρτηση επιβίωσης S (t) και έστω ότι έχουμε στην διάθεση μας ένα τυχαίο δείγμα χρόνων ζωής μεγέθους n από τον πληθυσμό. Στην περίπτωση μας οι χρόνοι ζωής του δείγματος είναι όλοι πλήρης χρόνοι τότε η εμπειρική συνάρτηση επιβίωσης (empirical survivor function, ESF) ~ ορίζεται από την σχέση St ( ) Αριθμός χρόνων ζωης T t =, t 0 και Συνολικό Μέγεθος Δείγματος n χρησιμοποιείται ως εκτίμηση της S (t). H ESF αποτελεί μια μη παραμετρική εκτίμηση της St, () είναι σκαλωτή φθίνουσα συνάρτηση συνεχής από αριστερά και η τιμή της μειώνεται κατά d / nαμέσως μετά το σημείο t. Στην περίπτωση που το δείγμα περιέχει πλήρης και λογοκριμένους χρόνους ζωής η παραπάνω ESF δεν μπορεί να 18

χρησιμοποιηθεί ως εκτιμητής της Stεπειδή () δεν είναι γνωστός ο πραγματικός αριθμός των χρόνο ζωής που είναι μεγαλύτεροι ή όσοι του t λόγω των διαφυγών που τυχών έχουν παρατηρηθεί στο διάστημα [0, t). Συνεπώς, η ESF θα πρέπει να τροποποιηθεί κατάλληλα έτσι ώστε να ληφθεί υπόψη η παρουσία των λογοκριμένων δεδομένων. Οι Kaplan και Meier (Kaplan, E.L. Meier, P (1958)) πρότειναν τον εκτιμητή γινομένου ορίου ή Kaplan Meier (Product Limit Estimator, PLE) ως εκτιμητή της St. () O PLE της St () ορίζεται ως ακολούθως: Ας υποθέσουμε ότι υπάρχουν kk ( n) διαφορετικές χρονικές στιγμές t1 < t2 <... < tk στις οποίες συμβαίνουν οι θάνατοι αποτυχίες, όποτε αντιστοιχούν σε πλήρης χρόνους ζωής, και για = 1, 2,..., k έστω d ο αριθμός των θανάτων που συμβαίνουν την χρονική στιγμή t ( d 1) c ο αριθμός των διαφυγών (που αντιστοιχούν σε λογοκριμένους χρόνους ζωής) στο διάστημα [ t, t + 1). r ο αριθμός των ατόμων που βρίσκονται σε κίνδυνο την χρονική στιγμή t (δηλαδή ο αριθμός των ατόμων των οποίων οι χρόνοι ζωής δύνανται να αποτύχουν ή να λογοκριθούν το χρόνο t ή μεταγενέστερο). Αν κάποιος λογοκριμένος χρόνος ζωής ενός ατόμου έχει καταγράφει να είναι ίσος με κάποιο πλήρη χρόνο ζωής t τότε αξιωματικά ορίζουμε ότι το άτομο αυτό συμπεριλαμβάνεται στο αριθμό r των ατόμων που βρίσκονται σε κίνδυνο την χρονική στιγμή t. Ο PLE που πρότειναν οι Kaplan και Meier γίνεται με τη βοήθεια της παρακάτω συνάρτησης: ( ) S t r d d = = 1 t : < t r t : < t r Όπου d είναι ο αριθμός των θανάτων στο χρονικό σημείο t και r είναι ο αριθμός ατόμων σε κίνδυνο τη χρονική στιγμή t. Διακύμανση Kaplan-Meier εκτιμητή (Greenwood): 19

^ ^ 2 k Var S( t) = S( t) t tk tk+ 1 = 1 n n d Τυπική Απόκλιση Kaplan-Meier εκτιμητή: d ( ) [, ) 1/2 ^ ^ k d se. S( t) = S( t) = 1 n( n d ) 95% Διάστημα Εμπιστοσύνης για τη συνάρτηση επιβίωσης: ^ ( ) 1.96 se. S( t) S t ^ ± 1.8.2.2 Πίνακες Χρόνων Επιβίωσης-Αναλογιστική Μέθοδος Αρχικά η μέθοδος των πινάκων επιβίωσης αναπτύχθηκε από τους δημογράφους και τους αναλογιστές. για να περιγράψουν την διάρκεια ζωής του πληθυσμού. Ένας πληθυσμός ενός πίνακα επιβίωσης απεικονίζει τη διάρκεια της ζωής μιας υποθετικής κοορτής, που προκύπτει από γέννηση σε θάνατο ο οποίος υποτίθεται ότι έχει την ίδια θνησιμότητα όπως αυτή εκτιμάτε από τον παρατηρούμενο πληθυσμό. Η εκτιμώμενη ηλικία και οι ρυθμοί θανάτου που σχετίζεται με το φύλο, εφαρμόζονται στην υποθετική κοορτή, η οποία συνήθως αποτελείται από 100.000 ή 1.000.000 άτομα. Για κάθε κατηγορία ηλικίας, ο αριθμός των γεγονότων και των επιζήσαντων που εισέρχονται στην αμέσως επόμενη ηλικιακή κατηγορία, είναι υπολογισμένη στη βάση του ρυθμού θανάτου που σχετίζεται με την ηλικία εκτιμώμενη στον πληθυσμό. Από τα δεδομένα των πινάκων επιβίωσης είναι δυνατό να υπολογιστεί η εκτιμώμενη ηλικία θανάτου ενός ατόμου μιας συγκεκριμένης ηλικίας, η πιθανότητα επιβίωσης από μία ηλικία σε μία άλλη και άλλες σχετικές ποσότητες. Η αναλογιστική μέθοδος υπολογισμού της συνάρτησης επιβίωσης γίνεται μέσω των πινάκων των χρόνων επιβίωσης. Η μέθοδος εφαρμόζεται σε κατηγοριοποιημένα δεδομένα (τυπική για πολύ μεγάλα δείγματα). Για ένα δείγμα N ατόμων χωρίζουμε τον χρόνο σε όχι υποχρεωτικά ίσα μεταξύ τους- διαστήματα I = t, t + 1 = 0,1,, m 1 T = t t + 1 20

Έστω d, διάστημα I, c ο αριθμός γεγονότων και λογοκριμένων παρατηρήσεων αντίστοιχα στο n : ο αριθμός των ατόμων σε κίνδυνο στην αρχή του I. Στο πιθανότητα αποτυχίας εκτιμάται από το qˆ d i i =, όπου n c n = n 2 I η Και η συνάρτηση επιβίωσης σύμφωνα με τον εκτιμητή της αναλογιστικής μεθόδου: ( ) n d * S t = k t tk+ 1 = 1 n t Παρατηρήσεις: Αν δεν υπάρχει λογοκρισία η διάμεσος x 0.5 είναι x ' t ([ 1 ]/2), n περιττoς n+ = 1 t( /2) + t ( /2 1), n αρτιος n n + 2 0.5 ' Αν υπάρχει λογοκρισία η διαδικασία υπολογισμού είναι η εξής: Υπολογίζουμε τον KM εκτιμητή και ζωγραφίζουμε την αντίστοιχη συνάρτηση ^ επιβίωσης. Η διάμεσος θα είναι το χρονικό σημείο για το οποίο S( x 0.5 ) = 0.5 Ο εκτιμητής ΚΜ στηρίζεται στη υπόθεση της λογοκρισίας χωρίς πληροφορία, ο εκτιμητής ΚΜ είναι καλά ορισμένος t < t max, αν η τελευταία παρατήρηση είναι «γεγονός» τότε S( t ) max = 0, αν όμως είναι λογοκριμένη τότε η S( t ) δεν ορίστηκε: ^ ^ 1. ( ) = ( ) S t S t max ^ 2. ( ) S t = 0, t > t max ^ 3. S( t) = e tln ( St ( max )) t max 21

1.8.2.3 Σύγκριση της μεθόδου των πινάκων επιβίωσης και του Kaplan-Meier εκτιμητή Εξαιτίας του γεγονότος ότι τα δεδομένα είτε έχουν τη μορφή χρόνων αποτυχίας είτε η τελευταία στιγμή επιβίωσης είναι σε συνεχή μορφή, παρά ομαδοποιημένα οδηγούμαστε στη χρήση του K-M εκτιμητή για την καμπύλη επιβίωσης. Εντούτοις, σε μεγάλο αριθμό δεδομένων με πολλές αποτυχίες προτιμάτε η μέθοδος των πινάκων επιβίωσης εάν απαιτείται μια πιο απλή και πιο συνοπτική αναπαράσταση της αθροιστικής συνάρτησης. Ο πίνακας επιβίωσης κατασκευάζεται δεδομένου ότι τα συνεχή δεδομένα ομαδοποιούνται από χρονικά διαστήματα, το μέγεθος των οποίων συνήθως διαφέρει. Όταν οι μεμονωμένοι χρόνοι της λογοκρισίας είναι γνωστοί τότε είναι καλό να χρησιμοποιηθεί ένας εκτιμητής του πιο αποτελεσματικού αριθμού των αρχικών ατόμων που συμμετείχαν στην έρευνα και εκτέθηκαν στον κίνδυνο n.θεωρούμε ως θi το χρονικό σημείο κατά το οποίο ένα άτομο i, αποχωρεί ή χάνεται, ενώ ήταν σε κίνδυνο το χρονικό διάστημα I, ο αριθμός n των ατόμων που εισέρχονται στην έρευνα το διάστημα I = t, t + 1) είναι δυνατό να προσαρμοστούν όπως φαίνεται στην παρακάτω σχέση για να προκύψει το n : Η παραπάνω σχέση μειώνει το αποτυχίας d n i c ( 1 ) n = n θ i i= 1 n, όπως αυτό υπολογίζεται στην πιθανότητα, εάν το θ υπολογίζεται να είναι i 1 2 για όλα τα άτομα με λογοκριμένα δεδομένα. Παρόλα αυτά ο απλός αναλογιστικός εκτιμητής q είναι ένας ˆi καλός και εύρωστος εκτιμητής του q i (πιθανότητας αποτυχίας). 1.8.3 Εκτίμηση αθροιστικής συνάρτησης κινδύνου Μία λογική εκτίμηση της αθροιστικής συνάρτησης κινδύνου είναι: ( ) H t t = h( u) du, t 0 0 και μπορούμε να γράψουμε ότι H( t) = log S( t) ^ και η αντίστοιχη εκτίμηση H( t) = log S( t), όπου ( ) ^ ^ S t είναι ο Product Limit 22

Estimator και αποτελεί τον Kaplan-Meier εκτιμητή της αθροιστικής συνάρτησης ^ κινδύνου H( t ). Μία προσέγγιση πρώτης τάξης για την ( ) ^ H NA ( t) = : d r t < t H t είναι η ποσότητα: Η οποία είναι γνωστή με το όνομα Nelson-Aalen εκτιμητής ( NA ) της αθροιστικής συνάρτησης κινδύνου H( t ). Ο ΝΑ εκτιμητής της H( t) έχει καλύτερη συμπεριφορά και ιδιότητες από τον εκτιμητή της αθροιστικής συνάρτησης κινδύνου ^ H t ( ) log S( t) ^ = όταν το μέγεθος του δείγματος είναι μικρό, και προφανώς ^ ισχύει H( t) H NA ( t) ^. Με τη βοήθεια της σχέσης S( t) = exp H( t) μπορώ να δημιουργήσω την εναλλακτική εκτίμηση για τη συνάρτηση επιβίωσης S( t ) που είναι η ακόλουθη: ^ ^ SNA t H t ( ) = exp NA ( ) η οποία είναι γνωστή με το όνομα Nelson Aalen εκτιμητής της συνάρτησης επιβίωσης S( t ). Προφανώς ισχύει και ότι ^ ^ SNA t S t ( ) ( ). Διακύμανση: Αναφορικά με τη διακύμανση του εκτιμητή έχουν προταθεί διάφορες εκτιμήσεις, για την εκτίμηση της ποσότητας V H ( t) ^ ^ NA χρησιμοποιείτε ο τύπος του Tsiatis ενώ για την εκτίμηση της ποσότητας V SNA ( t) τύπος του Greenwood. ^ ^ χρησιμοποιείτε ο 23

= ^ ^ Οι τύποι που αναφέρθηκαν προηγούμενα είναι οι V H NA ( t) d 2 t : < tr (Tsiatis) Διαστήματα Εμπιστοσύνης: Ένα προσεγγιστικό διάστημα εμπιστοσύνης για την ^ ^ ^ H( t ) είναι το ακόλουθο: H NA ( t) ± za /2 V HNA ( t) διάστημα εμπιστοσύνης για την συνάρτηση επιβίωσης είναι: Και το αντίστοιχο ^ ^ ^ SNA t za /2V HNA t ( ) exp ± ( ) Στο κεφάλαιο αυτό είδαμε βασικές εισαγωγικές έννοιες πάνω σε θέματα ανάλυσης δεδομένων επιβίωσης (δηλαδή δεδομένων με συγκεκριμένο χρόνο κατάληξης)όπως είναι: κίνδυνος, επιβίωση και αθροιστική συνάρτηση κινδύνων. Συνεχίσαμε με απαραμετρική εκτίμηση της καμπύλης επιβίωσης με χρήση διαφόρων μεθόδων (και της Kaplan-Meier) και σύγκριση των κατανομών επιβίωσης με χρήση του test logrank και άλλων στατιστικών test. Στο αμέσως επόμενο κεφάλαιο θα καλύψουμε μοντέλα παλινδρόμησης για δεδομένα επιβίωσης, συμπεριλαμβανομένου του μοντέλου αναλογικού κινδύνου του Cox, με επιλογή μεταβλητών. Εκτίμηση της συνάρτησης επιβίωσης και της αθροιστικής συνάρτησης κινδύνου. 24

Κεφάλαιο 2: Μοντέλο του Cox 2.1 Μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox Το μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox είναι το γενικότερο των μοντέλων παλινδρόμησης επειδή δεν είναι βασισμένο σε οποιεσδήποτε υποθέσεις σχετικά με τη φύση ή τη μορφή της βασικής κατανομής επιβίωσης. Το μοντέλο υποθέτει ότι το ποσοστό κινδύνου της βασικής συνάρτησης (παρά το χρόνο επιβίωσης) είναι μια συνάρτηση των ανεξάρτητων μεταβλητών (παραγόντων) και καμία υπόθεση δεν γίνεται για τη φύση ή τη μορφή της συνάρτησης κινδύνου. Κατά συνέπεια, το μοντέλο παλινδρόμησης Cox μπορεί να θεωρηθεί μια μη παραμετρική μέθοδος. Το παραπάνω μοντέλο μπορεί να γραφεί με την παρακάτω μορφή ( i) = ( ) λ tz λ0 t exp( βz) Αποτελεί το πιο συνηθισμένο μοντέλο για δεδομένα επιβίωσης αφού είναι εύκολη η επιλογή των συμμεταβλητών του διανύσματος Ζ, είναι εύκολο στην προσαρμογή και υπάρχει ποικιλία λογισμικού. Καλείται μοντέλο αναλογικών κινδύνων αφού: υποθέτοντας Ζ=1 για ομάδα ατόμων εντός θεραπευτικής αγωγής και Ζ=0 για μία βασική ομάδα εκτός αγωγής οι αντίστοιχες συναρτήσεις κινδύνου είναι οι λ 1 ( t ) και λ 0 ( t ). Μπορούμε λοιπόν να γράψουμε ( t) = ( t Ζ= 1) = exp( Z) = exp( ) λ λ λ β λ β 1 0 0 Επιπλέον αν χρησιμοποιήσουμε την αναλογία των συναρτήσεων κινδύνου για τις άλλες δύο τυχαίες ομάδες όπου Ζ=x και Z=0, προκύπτει: ( Ζ= ) ( t Ζ= 0) ( ) exp( ) λ ( t) λ t x λ t βx λ 0 = = 0 exp ( β x) Το οποίο δείχνει ξεκάθαρα οι ανεξάρτητες μεταβλητές υπεισέρχονται στη συνάρτηση κινδύνου με «πολλαπλασιαστικό τρόπο». 25

λ Και θεωρούμε με φ την αναλογία κινδύνου 1 ( t) λ ( t) β φ = = e lnφ = β Ο Cox επίσης εισήγαγε μία μέθοδο για την εκτίμηση του β και κατ επέκταση της αναλογίας κινδύνου επιτρέποντας έτσι την χρησιμοποίηση κάποιας αυθαίρετης βασικής συνάρτησης κινδύνου. Αυτή η μέθοδος βασίζεται στην διαμόρφωση της μερικής πιθανοφάνειας. Η εκτίμηση του β μας επιτρέπει να προσδιορίσουμε αριθμητικά το σχετικό ρυθμό αποτυχίας για ένα άτομο με διάνυσμα μεταβλητών x 1 με αναφορά σε κάποιο άτομο με αντίστοιχο διάνυσμα x 2. Για παράδειγμα στη σύγκριση αγωγών που μπορεί να γίνει με το βασικό μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox έστω 1 λ = cλ με c= e β και μία εκτιμωμένη τιμή ˆ β 1 = 0.8. Αυτό σημαίνει ότι ο ρυθμός Β Α ˆ αποτυχίας για τους ασθενείς που χρησιμοποίησαν το φάρμακο B είναι 0, 45 φορές λιγότερος από ότι οι ασθενείς που χρησιμοποίησαν το φάρμακο Α εφόσον ˆ β1 0.8 e = e = 0.449. Στην πλειοψηφία τους τα ευρέως χρησιμοποιούμενα στατιστικά πακέτα εκτός από τον άμεσο υπολογισμό της παραμέτρου β δίνουν και το τυπικό σφάλμα του, δηλαδή το SE( ˆβ 1). Παρέχεται η δυνατότητα να ελέγξουμε την μηδενική υπόθεση της ισότητας μεταξύ των συναρτήσεων η οποία είναι ισοδύναμη με την υπόθεση ότι ˆβ 0 1=0 εφόσον e = 1. Μία μέθοδος για να ελέγξουμε αυτή την υπόθεση είναι να υπολογίσουμε το στατιστικό Z το οποίο ισούται με z = ˆ β ˆ 1/ SE( β1). Εν συνεχεία ανατρέχουμε στον στατιστικό πίνακα της κανονικής κατανομής και μπορούμε να βγάλουμε το ανάλογο συμπέρασμα απορρίπτοντας ή μη την μηδενική υπόθεση. Όπως παρατηρήθηκε και προηγουμένως χρησιμοποιήθηκε η λ 0 ( t ) ως συνάρτηση κινδύνου της βασικής ομάδας ελέγχου. Η λ 0 ( t ) καλείτε «συνάρτηση βασικού κινδύνου» και απεικονίζει τη συνάρτηση κινδύνου για υποκείμενα της έρευνας των οποίων όλες οι ανεξάρτητες μεταβλητές Z Z είναι ίσες με 0. Η 0 1 p γενική μορφή είναι λ( tz i) = λ0( t) exp( β1ζ 1+ + βpzp) δηλώσει ότι Z=0 λ( tz) λ ( t) exp( 0) λ ( t) i 0 0 και εφόσον έχουμε = =. Το γενικευμένο γραμμικό μοντέλο που προκύπτει λογαριθμίζοντας είναι: λi ( t) log λ ( t) = β1x1 ι + + βpx 0 Προκύπτει πως το μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox είναι ένα γραμμικό μοντέλο για το δεκαδικό λογάριθμο (Log) της αναλογίας των συναρτήσεων κινδύνου. pi 26

Ένα από τα μεγαλύτερα πλεονεκτήματα του μοντέλου αναλογικών κινδύνων του Cox είναι η δυνατότητα εκτίμησης των παραμέτρων β οι οποίες και αντικατοπτρίζουν τις επιδράσεις της αγωγής και των άλλων ανεξάρτητων μεταβλητών χωρίς να κάνουμε καμία υπόθεση για την βασική συνάρτηση κινδύνου λ 0 ( t ). Αυτό σημαίνει ότι δε χρειάζεται να υποθέσουμε πως η λ ( ) ακολουθεί ένα συγκεκριμένο παραμετρικό μοντέλο. Το γεγονός αυτό κάνει το μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox Ημι-παραμετρικό. Παρακάτω θα δούμε μια πρώτη εφαρμογή στο μοντέλο αναλογικών κινδύνων. 0 t Στην μελέτη μας έχουμε 4108 περιπτώσεις γυναικών με καρκίνο του μαστού, θέλοντας να εξετάσουμε τις περιπτώσεις θανάτων λόγω του καρκίνου του μαστού διενεργήσαμε ένα μοντέλο αναλογικών κινδύνων του Cox, οι 4108 περιπτώσεις καταχωρήθηκαν σε ομάδες ανάλογα με την ηλικία των ασθενών με την μικρότερη γυναίκα να είναι 23 χρονών και η μεγαλύτερη 102, το μέγεθος του όγκου(από 1εως 165mm), τον αριθμό των θετικών λεμφαδένων (από 0 έως 59), την διαφοροποίηση του όγκου με βαθμό I, II και III, καθώς και τις τρεις θεραπείες της χημειοθεραπείας της ραδιοθεραπείας και της ορμονοθεραπείας όπου το 0 σημαίνει ότι η ασθενής δεν έκανε την θεραπεία και 1 αν την έκανε. Οι χρόνοι ζωής των γυναικών με καρκίνο του μαστού σε μήνες δίνεται στο παρακάτω πίνακα. TIME DEATH AGE POSITIVE GRADE chemo radio horm [1, ] 183 1 58 16 3 1 0 0 [2, ] 74 1 56 2 2 1 0 0 [3, ] 142 0 62 0 1 0 1 1.. [1272, ] 61 0 60 16 2 1 1 1 [1273, ] 129 0 79 0 3 0 1 1 [1274, ] 6 1 73 5 3 1 1 1 [4060, ] 6 0 48 4 2 1 1 1 [4061, ] 6 0 44 8 2 1 1 1 [4062, ] 6 0 38 3 2 1 1 1 [4108, ] 1 0 50 0 3 0 0 0 Πίνακας 2.1: Χρόνοι επιβίωσης των γυναικών με καρκίνο του μαστού Υιοθετώντας το μοντέλο PH για την συνάρτηση κινδύνου έχουμε ότι ( tz) ( t) λ i = λ0 exp( βζ i) 27

7 ( tz i) = 0 ( t) exp( Σ izi) όπου ι=1,, 7 και η ( t 0 ) λ λ β i= 1 λ καλείτε «συνάρτηση βασικού κινδύνου» και απεικονίζει τη συνάρτηση κινδύνου για υποκείμενα της έρευνας των οποίων όλες οι ανεξάρτητες μεταβλητές Ζ1,., Ζ7 είναι ίσες με 0. Η μερική πιθανοφάνεια L(β) δίνεται από την σχέση exp( β Z ) exp( β Ζ ) L( β ) = Π = exp( ) exp( ) d d k ik i k= 1 Π p i= 1 i= 1 β Ζ βkz k Rt ( ) k= 1 i Όπου d διαφορετικοί πλήρης χρόνοι ζωής t 1 < t d στους οποίους συμβαίνουν οι θάνατοι και υποθέτουμε ότι σε κάθε τέτοιο χρόνο ζωής συμβαίνει μόνο ένας θάνατος, δηλαδή δεν υπάρχουν δεσμοί(ties). Άρα το μοντέλο αναλογικών κινδύνων γράφεται p ( t Zi) = 0( t) exp( 1age + 2size + + 7horm) λ λ β β β. Θέλοντας να κάνουμε πρόβλεψη για τους θανάτους των γυναικών λόγω καρκίνου του μαστού, με βάση τις θεραπείες. Θεωρούμε λοιπόν μια γυναίκα ηλικίας 34 ετών με μέγεθος όγκου 12mm, ένα θετικό λεμφαδένα και με ενδιάμεσο βαθμό διαφοροποίησης του όγκου με καμία μορφή θεραπείας στο ιστορικό της. Ακόμη θεωρούμε μια δεύτερη γυναίκα με τα ίδια χαρακτηριστικά όπως η πρώτη με την μόνη διαφορά ότι σ αυτή δόθηκε ορμονοθεραπεία. Από τη παραπάνω ανάλυση προκύπτει ότι ^ β 7 = 0.8092 και se( ^ ^ β 7) = 0.09450 το αρνητικό πρόσημο του εκτιμητή μεγίστης πιθανοφάνειας δηλώνει ότι μια ασθενής με την ορμονοθεραπεία στο ιστορικό της διατρέχει μικρότερο κίνδυνο να πεθάνει σε σχέση με μια ασθενή που δεν έχει κάνει ορμονοθεραπεία. Έτσι ο εκτιμητής μέγιστης πιθανοφάνειας για τον λόγο κινδύνου λ(t horm=1) = λ ( t)exp( β*1) = β e είναι η ποσότητα 0 HR(t)= λ(t horm=0) λ0 ( t )exp( β *0) ^ ^ β 0.8092 HR(t) e e 0.445 = = = οπότε συμπεραίνουμε ότι μια ασθενής η οποία έκανε ορμονοθεραπεία έχει 0.445 μικρότερη πιθανότητα να πεθάνει εν συγκρίσει με μια ασθενή που δεν έχει κάνει ορμονοθεραπεία. Τα παραπάνω θα τα εξετάσουμε αναλυτικά στο τρίτο κεφάλαιο. 28