Ο ρόλος των SGLT-2 αναστολέων στην αντιμετώπιση του Διαβήτη τύπου 2: Κλινικά δεδομένα για τη δαπαγλιφλοζίνη Ηρακλής Αβραμόπουλος Παθολόγος Ιατρείο υπέρτασης Νοσοκομείο Υγεία
Πολλά αντιδιαβητικά φάρμακα με διαφορετικό τρόπο δράσης GLP-1R agonists incretin effect DPP-4 inhibitors A G I s gut carbohydrate delivery & absorption Metformin hepatic glucose production _ pancreatic insulin secretion pancreatic glucagon secretion HYPERGLYCEMIA Bile acid sequestrants + Insulin Glinides S U s Amylin mimetics renal glucose excretion _ DA agonists T Z D s? peripheral glucose uptake Adapted from: Inzucchi SE, Sherwin RS in: Cecil Medicine 2011
Προβλήματα με τις υπάρχουσες θεραπείες Μεγάλο ποσοστό παραμένει χωρίς ρύθμιση Υπογλυκαιμία Σουλφονυλουρίες, μεγλιτινίδες, ινσουλίνη Αύξηση βάρους Σουλφονυλουρίες, μεγλιτινίδες, ινσουλίνη, πιογλιταζόνη Οιδήματα Πιογλιταζόνη Πολύπλοκα δοσολογικά σχήματα Ακαρβόζη, μεγλιτινίδες, μετφορμίνη
Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί υπεργλυκαιμίας Μειωμένη έκκριση ινσουλίνης Μειωμένη δράση ινκρετινών Αυξημένη λιπόλυση Αυξημένη έκκριση γλυκαγόνης ΥΠΕΡΓΛΥΚΑΙΜΙΑ Αυξημένη επαναρρόφηση γλυκόζης Αυξημένη παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ Δυσλειτουργία νευρομεταβιβαστών Μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773 95. Wolters Kluwer Health
Ο νεφρός συμμετέχει στη διαχείριση της γλυκόζης με 3 λειτουργίες 1. Παραγωγή γλυκόζης στο φλοιό 20% 25% της ολικής γλυκόζης που απελευθερώνεται στο σώμα στη νηστεία Εξαρτάται από την οξείδωση των FFAs ως κύρια πηγή ενέργειας 2. Κατανάλωση γλυκόζης στο μυελό 10% της ολικής πρόσληψης γλυκόζης στο σώμα κατά τη νηστεία Η γλυκόζη είναι απαραίτητη για τα ενεργειακές του ανάγκες 3. Επαναρρόφηση γλυκόζης Επαναφέρει τη γλυκόζη στην κυκλοφορία μέσω της επαναρρόφησής της Χρειάζεται ενέργεια για την επαναρρόφηση στο εγγύς εσπειραμένο σωληνάριο Διηθούμενη γλυκόζη 180 g/day Επαναρροφού μενη γλυκόζη 180 g/day FFA=free fatty acid. Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142. Σε υγιή άτομα
Διατροφή ~180 g/day Διήθηση και επαναρρόφηση ~180 g/day Γλυκονεογένεση και γλυκογονόλυση ~70 g/day 20% παράγεται στο νεφρό Κατανάλωση ~250 g/day Εγκέφαλος ~125 gm/day Λοιπό σώμα ~125 gm/day Νεφρός Χρησιμ.~25-35 mg/day Παράγει~15-55 mg/day Gerich JE. Diabet Med. 2010;27(2):136-42. Wright EM, et al. J Int Med. 2007;261:32-43.
Η φυσιολογική διαχείριση της γλυκόζης στο νεφρό SGLT: Sodium Glucose Transporters μεταφορείς νατρίου-γλυκόζης Επαναρρόφηση γλυκόζης από τους SGLT2 (90%) Εγγύς σωληνάριο SGLT2 Γλυκόζη Επαναρρόφηση γλυκόζης από τους SGLT1 (10%) Ελάχιστη έως καθόλου έκκριση γλυκόζης Διήθηση γλυκόζης 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280:F10-18. 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27-35. 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2011;300:C14-21.
Proximal tubule lumen Blood vessel SGLTs: μεμβρανικές πρωτεϊνες που ρυθμίζουν τη μετακίνηση γλυκόζης μέσω των κυτταρικών μεμβρανών SGLT-2=sodium-glucose cotransporter-2; GLUT=facilitative glucose transporter; ATPase=adenosine-5 -triphosphotase. 1. Zhao FQ et al. Curr Genomics. 2007;8:113-128. 2. Asano T et al. Curr Med Chem. 2004;11:2717-2724. 8
SGLT: Sodium-Glucose co-transporters Μεταφορείς νατρίου-γλυκόζης Μεταφορέας Περιοχή δράσης Λειτουργία SGLT1 (SLC5A1) SGLT2 (SLC5A2) SGLT3 (SLC5A4) SGLT4 (SLC5A9) Νεφρός, λ.έντερο (τραχεία, καρδιά, εγκέφαλος, όρχεις, προστάτης) Νεφρός (εγκέφαλος, ήπαρ, θυρεοειδής, μύες, καρδιά) Λ. έντερο, μήτρα, πνεύμονες, θυρεοειδής και όρχεις Λ. έντερο, νεφροί, ήπαρ, στόμαχος και πνεύμονες Μεταφέρει γλυκόζη στο νεφρό και γλυκόζη/γαλακτόζη στο λ. έντερο Mεταφέρει γλυκόζη και νάτριο στο εγγύς σωληνάριο Μεταφέρει νάτριο (όχι γλυκόζη) Μεταφέρει γλυκόζη και μαννόζη SGLT5 (SLC5A10) Νεφροί Άγνωστη SGLT6 (SLC5A11) Εγκέφαλος, νεφροί και έντερο Μυοϊνοσιτόλη, γλυκόζη SMIT1 (SLC5A3) Εγκέφαλος, καρδιά, νεφροί και πνεύμονες Μυοϊνοσιτόλη, γλυκόζη 9 Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:671 81.
Ομαλοποιημένα επίπεδα Πρόσληψη AMG (CPM) Στο διαβήτη τύπου 2, υπάρχει αυξημένη έκφραση SGLT2 και αυξημένη επαναρρόφηση γλυκόζης Έκφραση μεταφορικής πρωτεΐνης 7 6 Υγιή άτομα Διαβήτης Τύπου 2 5 * 2500 2000 Πρόσληψη γλυκόζης στα επιθηλιακά κύτταρα των νεφρικών σωληναρίων * 4 1500 3 2 * 1000 1 500 0 SGLT2 GLUT2 0 Υγιή άτομα Διαβήτης τύπου 2 *p<0,05; από ανθρώπινα επιθηλιακά κύτταρα του εγγύς εσπειραμένου σωληναρίου. AMG, methyl-alpha-d-glucopyranoside, CPM, μετρήσεις ανά λεπτό Rahmoune H, et al. Diabetes 2005;54:3427 34.
Η συνεχής επαναρρόφηση γλυκόζης διαιωνίζει τη γλυκοτοξικότητα Περιφερική πρόσληψη γλυκόζης Επαναρρόφηση της γλυκόζης στην κυκλοφορία μέσω των SGLT-2 Διαβήτης τ2: Χρόνια υπερ γλυκαιμία Η παρατεταμένη υπεργλυκαιμία, που υποβοηθείται από την αυξημένη επαναρρόφηση γλυκόζης, συμβάλλει σε ένα φαύλο κύκλο γλυκοτοξικότητας στην εξέλιξη του διάβήτη τ2 SGLT-2=sodium-glucose cotransporter-2. 1. DeFronzo RA. Diabetes. 2009;58:773-795. 2. Gerich JE. Diabet Med. 2010;27:136-142. 3. Poitout V et al. Endocr Rev. 2008;29:351-366.
Επαναρρόφηση γλυκόζης στα υγιή άτομα
Αυξημένη επαναρρόφηση γλυκόζης στο διαβήτη
Μείωση της επαναρρόφησης με την αναστολή του SGLT2
Φλοριζίνη: Αναστολέας SGLT1/SGLT2 Από το φλοιό της ρίζας της μηλιάς (1835) Προκαλεί γλυκοζουρία (1886) Διαπιστωμένη δράση σε επίμυες (1903) και στον άνθρωπο (1933) Αντιδιαβητική δράση (1987) Φαρμακοκινητικά προβλήματα Ανεπιθύμητες (μη εκλεκτικός) Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Rev. 2005;21:31 8.
Αναστολείς SGLT2 (γλιφλοζίνες) Χημική ουσία Εμπορική ονομασία Εταιρεία Dapagliflozin FORXIGA TM Bristol Myers-Squibb and Astra Zeneca Canagliflozin INVOKANA TM Johnson & Johnson and Mitsubishi Tanabe Empagliflozin JARDIANCE Boehringer Ingelheim and Eli Lilly Ipragliflozin SUGLAT Astellas and Kotobuki Tofogliflozin Roche and Chugai Pharmaceuticals Luseogliflozin Taisho Pharmaceuticals Erugliflozin Pfizer Remogliflozin Kissei and BHV GW869682 GlaxoSmithKline ISIS 388626 Isis LX 4211 Lexicon Pharmaceuticals EGT0001442 Theracos SAR-7226, AVE-2268 Sanofi-Aventis Τροποποιήθηκε από Chao EC, Henry RR. Nat Rev Drug Discov. 2010;9(7):551 559
Δαπαγλιφλοζίνη (Dapagliflozin) αναστέλλει εκλεκτικά τον SGLT2 Μειωμένη επαναρρόφηση γλυκόζης Dapagliflozin SGLT2 SGLT2 Εγγύς σωληνάριο Dapagliflozin SGLT2 Γλυκόζη Διήθηση γλυκόζης Γλυκοζουρία 1. Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol. 2001;280:F10-18. 2. Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl. 2007;106:S27-35. 3. Hummel CS, et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2011;300:C14-21. 4. Dapagliflozin. Summary of product characteristics.
Οφέλη από την αναστολή του SGLT2 Γλυκοζουρία Μηχανισμός δράσης ανεξάρτητος από την ινσουλίνη Γλυκοζουρία 40 80 g/day γλυκόζη αίματος Αποβολή θερμίδων στα ούρα (200 300 kcal/day) βάρους Ωσμωτική διούρηση (300 ml/day) ΑΠ Whaley JM, et al. Diabetes Metab Syndr Obes. 2012;5:135-48.
Οικογενής νεφρική γλυκοζουρία Μετάλλαξη στο γονίδιο SLC5A2 Κλ. εικόνα Αίμα Νεφρός/ ουρ. κύστη Επιπλοκές Γλυκοζουρία: 1-170 g/day Ασυμπτωματικοί Φυσιολογικά επίπεδα γλυκόζης Όχι υπογλυκαιμία, όχι υποογκαιμία Όχι σωληναριακή δυσλειτουργία Φυσιολογική ιστολογική εικόνα και λειτουργία Φυσιολογικό προσδόκιμο επιβίωσης ΔΕΝ παρουσιάζουν Χ.Ν.Α. Διαβήτη Ουρολοιμώξεις Santer R, et al. J Am Soc Nephrol. 2003;14:2873-2882; Wright EM, et al. J Intern Med. 2007;261:32-43.
Η δαπαγλιφλοζίνη προκαλεί γλυκοζουρία Bolinder J, et al. Diabetes Obes Metab. 2013
Σταθερές μειώσεις της HbA 1c σε όλες τις συνηθισμένες χρήσεις Μονοθεραπεία 1 Προσθήκη σε Προσθήκη σε SU 3 Προσθήκη σε μετφορμίνη 2 αναστολεα DPP4 N=70 ±μετφορμίνη 4 Προσθήκη σε ινσουλίνη ±OAD 5 Δαπαγλιφλοζίνη10 mg Εικονικό φάρμακο Οι ανωτέρω μελέτες δεν είναι άμεσα συγκριτικές μελέτες και δεν θα πρέπει να διενεργηθούν άμεσες συγκρίσεις. * Σ τ α τ ι σ τ ι κ ά σ η μ α ν τ ι κ ή έ ν α ν τ ι τ ο υ p l a c e b o χ ρ η σ ι μ ο π ο ι ώ ν τ α ς τ η δ ι ό ρ θ ω σ η D u n n e t t ( p < 0. 0 0 0 1 ) ; Σ τ α τ ι σ τ ι κ ά σ η μ α ν τ ι κ ή έ ν α ν τ ι τ ο υ p l a c e b o ( p < 0. 0 0 0 1 ) ; p < 0. 0 0 1. O A D, o r a l a n t i d i a b e t i c d r u g. 1. F e r r a n n i n i E, e t a l. D i a b e t e s C a r e 2 0 1 0 ; 3 3 : 2 2 1 7 2 4 ; 2. B a i l e y C J, e t a l. L a n c e t 2 0 1 0 ; 3 7 5 : 2 2 2 3 3 3 ; 3. S t r o j e k K, e t a l. D i a b e t e s O b e s M e t a b 2 0 1 1 ; 1 3 : 9 2 8 3 8 ; 4. J a b b o u r S A, e t a l. D i a b e t e s C a r e 2 0 1 4 ; 3 7 : 7 4 0 5 0 ; 5. W i l d i n g J P H, e t a l. A n n I n t e r n M e d 2 0 1 2 ; 1 5 6 : 4 0 5 15.
Μείωση της HbA1c % Δαπαγλιφλοζίνη Εμπαγλιφλοζίνη Καναγλιφλοζίνη M Nauck. Drug Design, Development and Therapy 2014:8 1335 1380
Δαπαγλιφλοζίνη Μεγάλη μείωση της HbA 1c σε ασθενείς με αρχική HbA 1c 9% Μονοθεραπεία 1 Προσθήκη σε μετφορμίνη 2 Προσθήκη σε SU 2 Προσθήκη σε αναστολεα DPP4 ± μετφορμίνη 2 Προσθήκη σε ινσουλίνη ± OAD 2 Δαπαγλιφλοζίνη10 mg Εικονικό φάρμακο Οι ανωτέρω μελέτες δεν είναι άμεσα συγκριτικές μελέτες και δεν θα πρέπει να διενεργηθούν άμεσες συγκρίσεις. NR, δεν έχει καταγράφει. 1. Ferrannini E, et al. Diabetes Care 2010;33:2217 24; 2. Katz A, et al. Diabetes 2014;63(Suppl. 1):A284.
Change From Baseline in A1C, % * These graphs represent models based on trends in data observed for SGLT-2 inhibitors. A1C=glycated hemoglobin; SGLT-2=sodium-glucose cotransporter-2; egfr=estimated glomerular filtration rate. 1. Henry R et al. ADS-ASEA 2013. http://ads-adea-2013.p.asnevents.com.au/event/abstract/6757. 2. Kohan DE et al. Kidney Int. 2014;85:962-971. 3. Yale JF et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:463-473. 4. Barnett AH et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;doi:10.1016/S2213-8587(13)70208-0. 5. FARXIGA [package insert]. AstraZeneca Pharmaceuticals. March 2015. 6. Invokana [package insert]. Titusville, NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; 2013. Change From Baseline in A1C, % Η αποτελεσματικότητα εξαρτάται από το επίπεδο της υπεργλυκαιμίας και από τη νεφρική λειτουργία Αρχική HbA1c Αρχικός egfr (ml/min/1.73m 2 ) 0 <8.0 8.0 9.0 9.0 30 60 60 90 >90 0-0,5-1 -0,5-1,5-2 -1-2,5-3 -1,5
Μείωση της HbA 1c σε μέτρια έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας Κατηγορία egfr Ομάδα θεραπείας Διαφορά από το εικονικό φάρμακο Καλύτερη Καλύτερο η Dapa το PBO Μελέτη Μέτριας Νεφρικής Δυσλειτουργίας Συγκεντρωτικά Δεδομένα Μελετών Μονοθεραπείας/Θεραπείας Συνδυασμού Μέση προσαρμοσμένη HbA1c (%) με 95% ΔΕ Η δαπαγλιφλοζίνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με μέτρια έως βαριά έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας (ασθενείς με CrCl <60 ml/min ή egfr <60 ml/min/1,73 m 2 ). Food & Drug Administration. Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee: Dapagliflozin BMS-512148. Available at: http://tinyurl.com/7kjf5j7. Last accessed October 2012.
Adjusted mean change from baseline HbA 1c (%) Δαπαγλιφλοζίνη: Η μείωση της HbA 1c διατηρείται στα 2 χρόνια 0,2 0,0-0,2 (n=133) (n=132) Primary endpoint 24 weeks Placebo + metformin (Mean baseline HbA 1c 8.13%) +0.02% (95% Cl, 0.20 to 0.23%; n=28) -0,4 0.80% difference -0,6-0,8-1,0 DAPA 10 mg + metformin (Mean baseline HbA 1c 7.95%) 0 8 16 24 37 50 63 76 89 102 Study week 0.78% (95% Cl, 0.97 to 0.60%; n=57) Bailey et al. BMC Medicine 2013, 11:43
Μειώνει τη γλυκόζη νηστείας και τη μεταγευματική
Επιπρόσθετα οφέλη: μείωση βάρους Μονοθεραπεία 1 Προσθήκη σε μετφορμίνη 2 Προσθήκη σε SU 3 Προσθήκη σε αναστολεα DPP4 ±μετφορμίνη 4 Προσθήκη σε ινσουλίνη ±OAD 5 Δαπαγλιφλοζίνη10 mg Εικονικό φάρμακο 28 Οι ανωτέρω μελέτες δεν είναι άμεσα συγκριτικές μελέτες και δεν θα πρέπει να διενεργηθούν άμεσες συγκρίσεις. Η Δ α π α γ λ ι φ λ ο ζ ί ν η δ ε ν ε ν δ ε ί κ ν υ τ α ι γ ι α τ η δ ι α χ ε ί ρ ι σ η τ η ς π α χ υ σ α ρ κ ί α ς ή τ η ς υ ψ η λ ή ς π ί ε σ η ς. 6 Η α λ λ α γ ή β ά ρ ο υ ς ή τ α ν έ ν α δ ε υ τ ε ρ ε ύ ο ν κ α τ α λ η κ τ ι κ ό σ η μ ε ί ο τ ω ν κ λ ι ν ι κ ώ ν δ ο κ ι μ ώ ν. 2, 6 * Στατιστικά σημαντικό έναντι του placebo χρησιμοποιώντας τη διόρθωση Dunnet (p<0,0001). Στατιστικά σημαντικό έναντι του placebo μετά από διαδοχικές δοκιμασίες (p<0,0001). Στατιστικά σημαντικό έναντι του placebo (p<0,0001), p<0,001. Προααρμοσμένη μέση μεταβολή από τη βασική τιμή, χρησιμοποιώντας ανάλυση συμμεταβλητότητας, αποκλείοντας τα στοιχεία μετά τη διάσωση (τελευταία 28 παρτήρηση που έγινε).. 1. F e r r a n n i n i E, e t a l. D i a b e t e s C a r e 2010;33: 2 2 1 7 2 4 ; 2. B a i l e y C J, e t a l. L a n c e t 2010;375 : 2 2 2 3 3 3 ; 3. S t r o j e k K, e t a l. D i a b e t e s O b e s M e t a b 2011;13: 9 2 8 3 8 ; 4. J a b b o u r S A, e t a l. D i a b e t e s C a r e 2014;37: 7 4 0 5 0 ; 5. W i l d i n g J P H, e t a l. A n n I n t e r n M e d 2012;156: 4 0 5 1 5 ; 6. D a p a g l i f l o zi n 1 0 m g. S u m m a r y o f p r o d u c t c h a r a c t e r i s t i c s, 2 0 1 4.
Μεταβολή στο ολικό σωματικό βάρος (kg)* Η μείωση του βάρους διατηρείται 0 1 Πρωτεύον τελικό σημείο 24 εβδομάδων Εικονικό φάρμακο + μετφορμίνη Έναρξη: 90,91 kg Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + μετφορμίνη Έναρξη: 92,06 kg 2 2,12 kg 3 4 5 2,42 kg (95% ΔΕ, 3,64 έως 1,21) 4,54 kg 6 0 4 8 16 24 37 50 63 76 89 102 Εβδομάδα μελέτης 29 N at each week 0 4 8 16 24 37 50 63 76 89 102 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + μετφορμίνη 89 89 86 85 83 83 81 80 73 70 69 Εικονικό φάρμακο + μετφορμίνη 91 91 90 88 86 86 84 84 79 75 71 *Τα δεδομένα αφορούν στην προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη ± 95% ΔΕ προερχόμενα από μικτό μοντέλο και περιλαμβάνουν τα δεδομένα μετά τη θεραπεία διάσωσης. Οι μεταβολές την Εβδομάδα 24 (πρωτεύον τελικό σημείο) ήταν 3,35 kg με το συνδυασμό δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + μετφορμίνη έναντι 1,24 kg με το συνδυασμό εικονικό φάρμακο + μετφορμίνη, διαφορά 2,12 kg (95% ΔΕ, 2,91 έως 1,33). 29 Bolinder J, et al. EASD 2012: Poster 751.
Η μείωση βάρους οφείλεται κυρίως σε μείωση του λίπους Μεταβολή στη μάζα σώματος μετρώμενη με DXA Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + μετφορμίνη (n=89) Εικονικό φάρμακο + μετφορμίνη (n=91) Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + μετφορμίνη (n=89) Εικονικό φάρμακο + μετφορμίνη (n=91) 0,65 0,40 1,46 2,16 0,90 Λίπος Άλιπη μάζα 1,00 2,80 1,30 30 Εβδομάδα 24 Εβδομάδα 102 30 Τα δεδομένα αφορούν σε προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη προερχόμενα από μικτό μοντέλο και περιλαμβάνουν δεδομένα μετά τη θεραπεία διάσωσης. Bolinder J, et al. Diabetes Obes Metab. 2013
MR υπομελέτη: Σπλαγχνικό και υποδόριο λίπος Εικ. φάρμακο + μετφορμίνη Όγκος VAT (cm 3 ) Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + μετφορμίνη Εικ. φάρμακο + μετφορμίνη Όγκος SAT (cm 3 ) Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + μετφορμίνη 31 31 MR, μαγνητική τομογραφία, SAT, υποδόριος λιπώδης ιστός, VAT, σπλαχνικός λιπώδης ιστός. Bolinder J, et al. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1020 31.
Προσαρμοσμένη μέση αλλαγή από τη βάση του SBP (mmhg) Πρόσθετα οφέλη: μείωση της αρτηριακής πίεσης Την Εβδομάδα 12 των αρχικών καταληκτικών σημείων και στις δύο μελέτες η Δαπαγλιφλοζίνη ενίσχυσε τις συνήθεις αντιυπερτασικές θεραπείες: Μείωσε HbA 1c σε σχέση με το placebo κατά 0.46% και 0.61%, αντίστοιχα 1,2 + ACEi/ARB 1 + ACEi/ARB + additional anti-htn 2 Dapagliflozin 10 mg (n=302) Placebo (n=311) Dapagliflozin 10 mg (n=225) Placebo (n=224) 0.0-2.0-4.0-6.0-8.0 7.3-7.3 7.6-7.6 32-10.0-12.0-14.0 10.4-10.7 3.05 mmhg διαφορά p=0.001-11.9 11.9 Εβδομάδες 12 Ωσμωτική διούρηση Απώλεια βάρους Ήπια νατριούρηση Βελτίωση του γλυκαιμικού προφίλ Τοπική αναστολή του ΡΑΣ λόγω αυξημένης μεταφοράς Na στην παρασπειραματική συσκευή 4.3 mmhg διαφορά p=0.0002 Αρχική τιμή (mmhg) 149.8 149.5 151.0 151.3 32 1. W e b e r MA, P o s t e r 13144 p r e s e n t e d a t A n n u a l Me e t i n g o f t h e A m e r i c a n H e a r t A s s o c i a t i o n ( A H A ), D a l l a s, T e xa s, U S A, 2 0 1 3 ; 2. W e b e r MA, P o s t e r 13165 p r e s e n t e d a t A H A, D a l l a s, T e xa s, U S A, 2 0 1 3 ; 3. Δ α π α γ λ ι φ λ ο ζ ί ν η 1 0 m g, Π ε ρ ί λ η ψ η τ ω ν χ α ρ α κ τ η ρ ι σ τ ι κ ώ ν τ ο υ π ρ ο ϊ ό ν τ ο ς, 2014
Ίδια αποτελεσματικότητα με μετφορμίνη Μελέτη 12 εβδομάδων σε 389 διαβητικούς ασθενείς List JF, et al. Diabetes Care. 2009;32(4):650 657
Adjusted mean change from baseline HbA 1c (%) Ίδια αποτελεσματικότητα με τη σουλφονυλουρία 0 DAPA 10 mg + metformin 52 weeks Glipizide + metformin -0,1-0,2-0,3-0,4-0,5-0,6 0.52% (95% Cl, 0.60 to 0.44%) n=400 Mean baseline HbA 1c 7.69% 0.52% (95% Cl, 0.60 to 0.44%) n=401 Mean baseline HbA 1c 7.74% Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015 22.
Patients with 1 episode of hypoglycaemia (%) Μικρότερη επίπτωση υπογλυκαιμίας με δαπαγλιφλοζίνη συγκριτικά προς τη σουλφονυλουρία 45 40 35 p<0.0001 40.8% (n=401) 30 25 20 15 10 5 3.5% (n=406) 0 DAPA 10 mg + metformin 52 weeks Glipizide + metformin Nauck MA, et al. Diabetes Care 2011;34:2015 22.
Ασθενείς με υπογλυκαιμία (%) Patients with hypoglycaemia (%) Χαμηλή εγγενής τάση πρόκλησης υπογλυκαιμίας 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Ενοποιημένες αναλύσεις ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών 10.2 7.0 Ενοποιημένες αναλύσεις μονοθεραπείας 2.9 2.0 3.1 3.1 Dapagliflozin Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg (n=1193) Προσθήκη στη μετφορμίνη Προσθήκη σε σουλφονυλουρία 7.3 4.8 Placebo (n=1393) Προσθήκη σε ινσουλίνη 42.3 Εικονικό φάρμακο (n=1193) 35.0 36 Οι ανωτέρω μελέτες δεν είναι μελέτες άμεσης σύγκρισης και δεν θα πρέπει να διενεργηθούν άμεσες συγκρίσεις. 36 Food & Drug Administration. Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee: Dapagliflozin BMS-512148. Available at: http://tinyurl.com/7kjf5j7. Last accessed October 2012.
Δαπαγλιφλοζίνη έναντι γλιπιζίδης ως προσθήκη στη μετφορμίνη: Συγκριτικές μειώσεις της HbA 1c σε 4 χρόνια Για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, τόσο η Δαπαγλιφλοζίνη όσο και η γλιπιζίδη κατέληξαν σε μειώσεις της HbA 1c κατά 0.52% 2 την εβδομάδα 52 Δαπαγλιφλοζίνη 10mg + μετφορμίνη (μέση βασική HbA1c 7,74%) 37 Τ α δ ε δ ο μ έ ν α π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι α π ό τ η ν π ρ ο σ α ρ μ ο σ μ έ ν η μ έ σ η α λ λ α γ ή α π ό τ η β α σ ι κ ή τ ι μ ή π ο υ π ρ ο έ κ υ ψ α ν α π ό έ ν α μ ι κ τ ό μ ο ν τ έ λ ο ε π α ν α λ α μ β α ν ό μ ε ν η ς μ έ τ ρ η σ η ς κ α ι π ε ρ ι λ α μ β ά ν ο υ ν δ ε δ ο μ έ ν α μ ε τ ά τ η θ ε ρ α π ε ί α δ ι ά σ ω σ η ς. Μι α Φ ά37 σ η ς II I, π ο λ υ κ ε ν τ ρ ι κ ή, τ υ χ α ι ο π ο ι η μ έ ν η, δ ι π λ ή τ υ φ λ ή, π α ρ ά λ λ η λ ω ν ο μ ά δ ω ν, 5 2 - ε β δ ο μ ά δ ω ν, ε λ ε γ χ ό μ ε ν η α π ό γ λ ι π ι ζ ί δ η, μ ε λ έ τ η μ η κ α τ ω τ ε ρ ό τ η τ α ς μ ε μ ι α τ υ φ λ ή δ ι π λ ή ε π έ κ τ α σ η γ ι α τ η ν α ξ ι ο λ ό γ η σ η τ η ς α π ο τ ε λ ε σ μ α τ ι κ ό τ η τ α ς κ α ι τ η ς α σ φ ά λ ε ι α ς τ η ς δ α π α γ λ ι φ λ ο ζ ί ν η ς 1 0 m g + μ ε τ φ ο ρ μ ί ν η (1500 2 0 0 0 m g / η μ έ ρ α ) έ ν α ν τ ι γ λ ι π ι ζ ί δ η ς + μ ε τ φ ο ρ μ ί ν η ς (1500 2 0 0 0 m g / η μ έ ρ α ) σ ε α σ θ ε ν ε ί ς μ ε α ν ε π α ρ κ ή γ λ υ κ α ι μ ι κ ό έ λ ε γ χ ο ( H b A 1c > 6. 5 % a n d 1 0 % ) μ ό ν ο σ ε μ ε τ φ ο ρ μ ί ν η. 1 1 Del Prato S, et al. Presented at the 73rd American Diabetes Association Scientific Sessions, Chicago, USA. 21 25 June 2013. Abstract 62-LB; 2. N a u c k MA, e t a l. D i a b e t e s C a r e 2011;34: 2 0 1 5 22.
Η Δαπαγλιφλοζίνη ως προσθήκη στη μετφορμίνη έναντι SU: Η απώλεια βάρους διατηρήθηκε για 4 χρόνια +1,12 kg Δαπαγλιφλοζίνη 10mg + μετφορμίνη (μέση βασική HbA1c 7,74%) -5,07 kg 95% CI -0.51, -0.09-3,95 kg Η Δαπαγλιφλοζίνη δεν ενδείκνυται για τη διαχείριση της παχυσαρκίας. 3 Η αλλαγή του βάρους ήταν δευτερεύον καταληκτικό σημείο στις κλινικές δοκιμές. 2,3 38 Τ α δ ε δ ο μ έ ν α π ρ ο έ ρ χ ο ν τ α ι α π ό τ η ν π ρ ο σ α ρ μ ο σ μ έ ν η μ έ σ η α λ λ α γ ή α π ό τ η ν α ρ χ ι κ ή τ ι μ ή π ο υ π ρ ο έ κ υ ψ α ν α π ό έ ν α μ ε ι κ τ ό μ ο ν τ έ λ ο ε π α ν α λ α μ β α ν ό μ ε ν η ς μ έ τ ρ η σ η ς κ α ι π ε ρ ι λ α μ β ά ν ο υ ν δ ε δ ο μ έ ν α μ ε τ ά τ η θ ε ρ α π ε ί α δ ι ά σ ω σ η ς Μι α Φ ά σ η ς II I, π ο λ υ κ ε ν τ ρ ι κ ή, τ υ χ α ι ο π ο ι η μ έ ν η, δ ι π λ ή τ υ φ λ ή, π α ρ ά λ λ η λ ω ν ο μ ά38 δ ω ν, 5 2 - ε β δ ο μ ά δ ω ν, ε λ ε γ χ ό μ ε ν η α π ό γ λ ι π ι ζ ί δ η, μ ε λ έ τ η μ η κ α τ ω τ ε ρ ό τ η τ α ς μ ε μ ι α τ υ φ λ ή δ ι π λ ή ε π έ κ τ α σ η γ ι α τ η ν α ξ ι ο λ ό γ η σ η τ η ς α π ο τ ε λ ε σ μ α τ ι κ ό τ η τ α ς κ α ι τ η ς α σ φ ά λ ε ι α ς τ η ς Δ α π α γ λ ι φ λ ο ζ ί ν η ς 10 m g + μ ε τ φ ο ρ μ ί ν η (1500 2 0 0 0 m g / d a y) έ ν α ν τ ι γ λ ι π ι ζ ί δ η ς + μ ε τ φ ο ρ μ ί ν η ς (1500 2 0 0 0 m g / d a y) σ ε α σ θ ε ν ε ί ς μ ε α ν ε π α ρ κ ή γ λ υ κ α ι μ ι κ ό έ λ ε γ χ ο ( H b A 1c > 6. 5 % a n d 1 0 % ) μ ό ν ο μ ε μ ε τ φ ο ρ μ ί ν η. 1. D e l P r a t o S, e t a l. P r e s e n t e d a t t h e 7 3 r d A m e r i c a n D i a b e t e s A s s o c i a t i o n S c i e n t i f i c S e s s i o n s, C h i c a g o, U S A. 2 1 2 5 J u n e 2 0 1 3. A b s t r a c t 62-LB ; 2. B a i l e y C J, e t a l. L a n c e t 2010;375: 2 2 2 3 3 3 ; 3. D a p a g l i f l o zi n. S u m m a r y o f p r o d u c t c h a r a c t e r i s t i c s, 2 0 1 4.
Προσαρμοσμένη μέση αλλαγή από την αρχική τιμή της HbA 1c σε 24 εβδομάδες (%)* Η Δαπαγλιφλοζίνη ως προσθήκη στη σιταγλιπτίνη (± μετφορμίνη): Σημαντικές μειώσεις της HbA 1c έναντι placebo Μειώσεις στην HbA 1c 1 Μειώσεις στην HbA 1c σε ασθενείς με αρχική HbA 1c 9% 2 0.2 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Placebo + σιταγλιπτίνη ± μετφορμίνη + σιταγλιπτίνη ± metformin 0.2 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + σιταγλιπτίνη ± μετφορμίνη Placebo + σιταγλιπτίνη ± μετφορμίνη 0.0-0.2 0.0% (n=224) 0.0-0.2 0.2% (n=29) -0.4 0.5% (n=223) -0.4-0.6-0.8 0.5% διαφορά p<0.0001-0.6-0.8-1.0-1.2-1.0-1.2 1.1% (n=24) 0.9% διαφορά Μέση αρχική τιμή της HbA 1c 7.9% 8.0% 24 εβδομάδες 9.4% 9.4% Οι βελτιώσεις στην HbA 1c διατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των 48 εβδομάδων 1 39 39 Τα δεδομένα προέρχονται από τις προσαρμοσμένες αλλαγές από την αρχική τιμή που προέκυψαν από ένα μικτό μοντέλο επαναλαμβανόμενης μέτρησης και περιλαμβάνουν δεδομένα μετά τη θεραπεία διάσωσης Μελέτη 24 εβδομάδων ελεγχόμενη από placebo σε ασθενείς με διαβήτη Τύπου 2 με ανεπαρκή γλυκαιμικό έλεγχο με σιταγλιπτίνη ± μετφορμίνη. Αρχικό καταληκτικό σημείο: Μείωση HbA 1c σε 24 εβδομάδες. 1. Jabbour SA, et al. Diabetes Care 2014;37:740 50; 2. Katz A, et al. Diabetes 2014;63(Suppl. 1):A284.
Διατηρούμενη μείωση της HbA 1c για 104 εβδομάδες με τη δαπαγλιφλοζίνη ως προσθήκη στην ινσουλίνη ± OADs Εικονικό φάρμακο + ινσουλίνη (μέση HbA 1c έναρξης = 8,47%) Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + ινσουλίνη (μέση HbA 1c έναρξης = 8,57%) Βραχυχρόνια περίδος Μακροχρόνια περίοδος 1 Μακροχρόνια περίοδος 2 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 65 78 91 104 N σε κάθε εβδομάδα 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 65 78 91 104 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + ινσουλίνη Εικονικό φάρμακο + ινσουλίνη 193 188 184 183 179 176 173 175 173 164 148 145 144 140 139 193 183 173 169 167 164 166 163 159 157 122 116 114 109 107 40 *Διατηρούμενη 40 έναντι της έναρξης. Προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη ± 95% ΔΕ που προκύπτουν από μικτό μοντέλο και περιλαμβάνουν δεδομένα μετά την ανοδική τιτλοποίηση της ινσουλίνης. OAD, από του στόματος χορηγούμενοι αντιδιαβητικοί παράγοντες, Wilding J, et al. ADA 2012: Poster 1042-P.
Η δαπαγλιφλοζίνη μετριάζει την ανάγκη αυξημένων απαιτήσεων σε ινσουλίνη για 104 εβδομάδες Εικονικό φάρμακο + ινσουλίνη (μέση δόση ινσουλίνης έναρξης: 73,7 U/ημέρα) Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + ινσουλίνη (μέση δόση ινσουλίνης έναρξης : 78,0 U/ημέρα) Βραχυχρόνια περόδος Μακροχρόνια περίοδος1 Μακροχρόνια περίοδος 2 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 65 78 91 104 N σε κάθε εβδομάδα 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 65 78 91 104 Δαπαγλιφλοζίνη10 mg + ινσουλίνη 194 189 185 183 180 178 177 175 173 166 145 146 144 142 140 Εικονικό φάρμακο + ινσουλίνη 41 191 185 176 171 170 165 168 164 158 157 121 118 114 110 104 41 * Τα δεδομένα αφορούν στην προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη ± 95% ΔΕ προερχόμενα από μικτό μοντέλο και περιλαμβάνουν δεδομένα μετά την ανοδική τιτλοποίηση της ινσουλίνης. Wilding J, et al. ADA 2012: Poster 1042-P.
Μεταβολή στο σωματικό βάρος από την έναρξη με την πάροδο του χρόνου Εικονικό φάρμακο + ινσουλίνη (μέσο βάρος έναρξης: 94,5 kg) Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + ινσουλίνη (μέσο βάρος έναρξης: 94,5 kg) Βραχυχρόνια περίοδος Μακροχρόνια περίοδος 1 Μακροχρόνια περίοδος 2 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 65 78 91 104 N σε κάθε εβδομάδα 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 65 78 91 104 Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg + ινσουλίνη 193 190 186 183 180 178 177 176 174 166 148 146 144 142 141 Εικονικό φάρμακο + ινσουλίνη 42 193 185 175 170 170 165 168 164 158 157 122 118 114 110 107 42 * Τα δεδομένα αφορούν στην προσαρμοσμένη μέση μεταβολή από την έναρξη ± 95% ΔΕ προερχόμενα από μικτό μοντέλο και περιλαμβάνουν δεδομένα μετά την ανοδική τιτλοποίηση της ινσουλίνης. Wilding J, et al. ADA 2012: Poster 1042-P.
Τριπλός συνδυασμός μετφορμίνη + σαξαγλιπτίνη + δαπαγλιφλοζίνη έναντι διπλού 43 43 Julio Rosenstock, et al. Diabetes Care 2015;38:376 383
Η δαπαγλιφλοζίνη μειώνει αποτελεσματικά τη γλυκόζη και το βάρος σε όλα τα στάδια του διαβήτη A1c Weight L. Zhang, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 12: 510 516, 2010
Διατήρηση των β-κυττάρων και ευαισθησία στην ινσουλίνη με την SGLT2 αναστολή: Κλινικά δεδομένα Μια μελέτη ευγλυκαιμικού clamp διάρκειας 12 εβδομάδων έδειξε αυξημένη διάθεση γλυκόζης 1 Μια μελέτη διάρκειας 26 εβδομάδων έδειξε αυξήσεις του ρυθμού έκκρισης ινσουλίνης (ISR) κατά τη διάρκεια της δοκιμασίας μικτού γεύματος (MMTT) 2 Κλινικές μελέτες Φάσεις III διάρκειας 2 ετών εισηγούνται βελτιωμένη λειτουργικότητα των β-κυττάρων και ευαισθησία στην ινσουλίνη με δείκτες HOMA (μη επικυρωμένοι για το μηχανισμό SGLT2) 3 HOMA, αξιολόγηση μοντέλου ομοιόστασης, ISR, ρυθμός έκκρισης ινσουλίνης, LOCF, προώθηση τελευταίας παρατήρησης. MMTT, δοκιμασία μικτού γεύματος, SE, τυπικό σφάλμα. 1. Mudaliar S. EASD 2011: Poster 854; 2. Polidori D, et al. ADA 2012: Poster 1032-P; 3. Langkilde AM. EASD 2012: Poster 750.
46 46
Ευγλυκαιμική διαβητική κετοξέωση Κετοξέωση με όχι πολύ ψηλά επίπεδα γλυκόζης Οι περισσότερες σε διαβήτη τύπου 1 Οξεία νόσος, λοίμωξη, αλκοόλ, παράλειψη δόσης ινσουλίνης, μειωμένη λήψη υδατανθράκων Όλα αντιμετωπίστηκαν επιτυχώς με υγρά, ινσουλίνη, χορήγηση υδατανθράκων και διακοπή του SGLT2 αναστολέα
Επίδραση στα λιπίδια Ολική χοληστερόλη (mg/dl) HDL χοληστερόλη (mg/dl) LDL χοληστερόλη (mg/dl) Τριγλυκερίδια νηστείας (mg/dl) Ελεύθερα λιπαρά οξέα σε κατάσταση νηστείας (meq/l) n 888 834 989 889 834 990 884 828 985 886 831 984 732 694 838 Μέση τιμή 194,5 195,9 195,2 44,8 45,0 44,5 113,2 114,1 114,7 190,4 194,2 187,5 0,58 0,56 0,56 έναρξης (mg/dl) 48 Δαπαγλιφλοζίνη 5 mg (n=1145) Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg (n=1193) Εικονικό φάρμακο (n=1393) Ενοποιημένα δεδομένα ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών βραχείας διάρκειας, περίοδος διπλά-τυφλής θεραπείας, περιλαμβανομένης της θεραπείας 48 διάσωσης. Σύνολο δεδομένων: αθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία. ΔΕ, διάστημα εμπιστοσύνης, HDL, λιποπρωτεΐνη υψηλής πυκνότητας, LDL, λιποπρωτεΐνη χαμηλής πυκνότητας BMS. Data on file.
Ανεπιθύμητες ενέργειες Συγκεντρωτικά στοιχεία από > 4000 ασθενείς Ptaszynska A, et al. Safety profile of dapagliflozin for type 2 diabetes: pooled analysis of clinical studies for overall safety and rare events. Drug Saf. 2014;37:815 29.
Patients Ασθενείς (%) (%) Ανεπιθύμητες από τη μείωση του ενδαγγειακού όγκου 1.0 Dapagliflozin Δαπαγλιφλοζίνη 10 10 mg mg (n=1193) Placebo Εικονικό φάρμακο (n=1393) (n=1193) 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 Σύνολο ασθενών με ένα συμβάν Υπόταση Συγκοπτικό επεισόδιο Αφυδάτωση * * * * * * Μειωμένη ροή ούρων Μειωμένη αρτηριακή πίεση Ορθοστατική υπόταση Μειωμένη αποβολή ούρων 50 *p<0,1%. Ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, ενοποιημένες, βραχυχρόνιες μελέτες. 50 Food & Drug Administration. Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee: Dapagliflozin BMS-512148. Available at: http://tinyurl.com/7kjf5j7. Last accessed October 2012.
Mean Change From BL in egfr, Η πρώιμη μείωση του egfr ακολουθείται από βελτίωση μακροπρόθεσμα 2.0 1.0 0.0 PBO SGLT-2i ml/min/1.73m 2-1.0-2.0-3.0-4.0-5.0 1-6.0 0 16 32 48 64 80 96 112 Time, Weeks In the short term, treatment with SGLT-2 inhibitors, dapagliflozin, canagliflozin, or empagliflozin resulted in drops in egfr in patients with normal or impaired renal function Over the course of treatment, egfrs trended back towards baseline * This graph represents a model based on trends in data observed for SGLT-2 inhibitors. egfr=estimated glomerular filtration rate; SGLT-2=sodium-glucose cotransporter-2; BL=baseline; PBO=placebo. 1. FDA. Briefing Document. NDA 202293. 2011. www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/ EndocrinologicandMetabolicDrugs AdvisoryCommittee/UCM262994.pdf. Accessed March 31, 2014. 2. Kohan DE et al. Kidney Int. 2014;85:962-971. 3. FDA. Canagliflozin Briefing Document, January 10, 2013. 4. Yale JF et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15:463-73. 5. Barnett AH et al. Lancet Diabetes Endocrinol. 2014;doi:10.1016/S2213-8587(13)70208-0. 51
Mean Change in UACR, % Σημαντική μείωση της λευκωματινουρίας σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία 20 DAPA 10 mg n=128 PBO n=132 10 0-10 -20 Mean change in UACR -13% (95% CI, -36 to 19) -30-40 -50 Baseline 12 weeks 24 weeks 50 weeks -42% (95% CI, -57 to -22) UACR=urine albumin:creatinine ratio; DAPA=dapagliflozin; PBO=placebo; CI=confidence interval. Sjöström CD et al. World Congress of Nephrology. March 13-17, 2015; Cape Town, South Africa. Poster SAT-461.
Ηλεκτρολύτες και σχετικά εργαστηριακά ευρήματα S-νάτριο S-κάλιο S-χλώριο Δαπαγλιφλοζίνη Καμία επίδραση Καμία επίδραση Καμία επίδραση Δαπαγλιφλοζίνη 10 mg Μεταβολή την Εβδομάδα 24 (SE) Έναρξη S-μαγνήσιο (meq/l) 0,07 1,71 S-φώσφορος (meq/l) 0,17 3,58 S-διττανθρακικά Καμία επίδραση S-ουρικό οξύ (mg/dl) 0,57 (0,03) 5,28 Αιματοκρίτης(%) 2,15 (0,08) 42,51 Ενοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο βραχυχρόνιες μελέτες. Ο αριθμός των ασθενών που έλαβαν δαπαγλιφλοζίνη 10 mg κυμάνθηκε από 911 έως 938. SE, τυπικό σφάλμα. Food & Drug Administration. Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee: Dapagliflozin BMS-512148. Available at: http://tinyurl.com/7kjf5j7. Last accessed 53 October 2012. 53
Καρδιαγγειακή ασφάλεια Η δαπαγλιφλοζίνη δεν συσχετίζεται με αύξηση του ΚΑ κινδύνου σε ασθενείς με διαβήτη Τύπου 2 Αναλογία κινδύνου 0,82 (95% ΔΕ 0,58, 1,15) 1,64% ανά ασθενή ανά έτος 1,99 % ανά ασθενή ανά έτος Δαπαγλιφλοζίνη Ομάδα ελέγχου *Μετανάλυση 54 καρδιαγγειακών επεισοδίων σε 19 διπλά-τυφλές κλινικές μελέτες της δαπαγλιφλοζίνης 2,5 10 mg αξιολογούμενων από ανεξάρτητη επιτροπή. Θάνατος ΚΑ αιτιολογίας, ΑΕΕ, ΕΜ ή νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη. 54 Δαπαγλιφλοζίνη. Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος. Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG, 2012.
Μελέτες έκβασης με SGLT2 αναστολείς Μελέτη Φάρμακο Ασθενείς Αποτέλεσμα DECLARE TIMI58 Δαπαγλιφλοζίνη 17.150 2018 CANVAS Καναγλιφλοζίνη 4.339 2017 EMPA-REG Outcome Εμπαγλιφλοζίνη 7.034 2015
EMPA REG Outcome 7020 άτομα με διαβήτη τ2 και καρδιαγγειακή νόσο Ιστορικό εμφράγματος, στεφανιαίας νόσου, εγκεφαλικού, ασταθούς στηθάγχης ή περιφερικής αγγειοπάθειας Εμπαγλιφλοζίνη 10, 25 mg vs placebo Κύριο καταληκτικό σημείο 3 σημείων: Χρόνος μέχρι την 1 η εμφάνιση ΚΑ θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος ή μη θανατηφόρου εγκεφαλικού Δευτερεύον καταληκτικό σημείο 4 σημείων: Χρόνος μέχρι την 1η εμφάνιση ΚΑ θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος, μη θανατηφόρου εγκεφαλικού ή νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη
57 Κύριο καταληκτικό σημείο Χρόνος μέχρι την 1 η εμφάνιση ΚΑ θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος ή μη θανατηφόρου εγκεφαλικού Empagliflozin 10 mg HR 0.85 (95% CI 0.72, 1.01) p=0.0668 Empagliflozin 25 mg HR 0.86 (95% CI 0.73, 1.02) p=0.0865
Καρδιαγγειακή θνητότητα HR 0.62 (95% CI 0.49, 0.77) p<0.0001 Cumulative incidence function. HR, hazard ratio 58
59 Μείζονα καρδιαγγειακά επεισόδια Patients with event/analysed Empagliflozin Placebo HR (95% CI) p-value 3-point MACE 490/4687 282/2333 0.86 (0.74, 0.99)* 0.0382 CV death 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77) <0.0001 Non-fatal MI 213/4687 121/2333 0.87 (0.70, 1.09) 0.2189 Non-fatal stroke 150/4687 60/2333 1.24 (0.92, 1.67) 0.1638 4-point MACE 599/4687 333/2333 0.89 (0.78, 1.01)* 0.0795 0,25 0,50 1,00 2,00 Favours empagliflozin Favours placebo
60 Νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p=0.0017
61 Ολική θνητότητα HR 0.68 (95% CI 0.57, 0.82) p<0.0001
Monotherapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Costs Dual therapy Efficacy * Hypo risk Weight Side effects Costs Healthy eating, weight control, increased physical activity & diabetes education Metformin high low risk neutral/loss GI / lactic acidosis low If HbA1c target not achieved after ~3 months of monotherapy, proceed to 2-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors): Metformin + Sulfonylurea high moderate risk gain hypoglycemia low Metformin + Thiazolidinedione high low risk gain edema, HF, fxs low Metformin + DPP-4 inhibitor intermediate low risk neutral rare high Metformin + SGLT2 inhibitor intermediate low risk loss GU, dehydration high Metformin + GLP-1 receptor agonist high low risk loss GI high Metformin + Insulin (basal) highest high risk gain hypoglycemia variable Triple therapy Metformin + Sulfonylurea + If HbA1c target not achieved after ~3 months of dual therapy, proceed to 3-drug combination (order not meant to denote any specific preference - choice dependent on a variety of patient- & disease-specific factors): TZD Metformin + Thiazolidinedione + SU Metformin + DPP-4 Inhibitor + SU Metformin + SGLT-2 Inhibitor + SU Metformin + GLP-1 receptor agonist + SU Metformin + Insulin (basal) + TZD or DPP-4-i or DPP-4-i or TZD or TZD or TZD or DPP-4-i or SGLT2-i or SGLT2-i or SGLT2-i or DPP-4-i or Insulin or SGLT2-i or GLP-1-RA or GLP-1-RA or Insulin or Insulin or GLP-1-RA or Insulin or Insulin Combination injectable therapy If HbA1c target not achieved after ~3 months of triple therapy and patient (1) on oral combination, move to injectables, (2) on GLP-1 RA, add basal insulin, or (3) on optimally titrated basal insulin, add GLP-1-RA or mealtime insulin. In refractory patients consider adding TZD or SGL T2-i: Basal Insulin + Metformin + Mealtime Insulin or GLP-1-RA Diabetes Care 2015;38:140-149; Diabetologia 2015;58:429-442
Χορήγηση δαπαγλιφλοζίνης Δαπαγλιφλοζίνη (FORXIGA) 10 mg 1 δισκίο ημερησίως 1 φορά την ημέρα ανεξαρτήτως γευμάτων Δε χρειάζεται τιτλοποίηση Μονοθεραπεία επί αδυναμίας χορήγησης μετφορμίνης Προσθήκη σε μετφορμίνη, σουλφονυλουρίες, αναστολείς DPP-4, ινσουλίνη, αντιδιαβητικά + ινσουλίνη
Συμπεράσματα: Δαπαγλιφλοζίνη Απομακρύνει την περίσσεια γλυκόζης Πρωτότυπος μηχανισμός ανεξάρτητος από ινσουλίνη Σε όλα τα στάδια του διαβήτη Δεν προκαλεί υπογλυκαιμία Αποτελεσματική σε μονοθεραπεία και σε συνδυασμό με οποιοδήποτε αντιδιαβητικό Επιπρόσθετα οφέλη Μείωση βάρους Μείωση αρτηριακής πίεσης Τριπλός συνδυασμός με μείωση βάρους και χωρίς υπογλυκαιμία Ευκολία χορήγησης Καλή ανοχή Μυκητιάσεις γεννητικών οργάνων Δράση σε μειωμένη νεφρική λειτουργία (?) Μακροχρόνια ασφάλεια (?)