ΠΕΡΙΛΗΦΗ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΗΡΙΣΙΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ

ΠΕΡΙΛΗΦΗ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΗΡΙΣΙΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ R:\SPCs\XEFO INJ\spc 0003. gr mah name change. xefo inj.doc Page 1 of 12

1. ΟΝΟΜΑΙΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΕΤΣΙΚΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ Xefo 8 mg θφληο θαη δηαιχηεο γηα ελέζηκν δηάιπκα 2. ΠΟΙΟΣΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΟΣΙΚΗ ΤΝΘΕΗ Έλα θηαιίδην πεξηέρεη 8 mg ινξλνμηθάκεο. Μεηά ηελ αλαζχζηαζε ζε 2 ml δηαιχηε, ην αλαζπζηαζέλ δηάιπκα πεξηέρεη 4 mg/ml ινξλνμηθάκεο. Γηα ηνλ πιήξε θαηάινγν ησλ εθδφρσλ, βι. παξάγξαθν 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΣΕΥΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Κφληο θαη δηαιχηεο γηα ελέζηκν δηάιπκα. Κφληο: Κίηξηλε, ζηεξεά νπζία Γηαιχηεο: Γηαπγέο, άρξσκν πγξφ, πξαθηηθά ειεχζεξν ζσκαηηδίσλ Η σζκσηηθφηεηα ηνπ αλαζπζηαζέληνο δηαιχκαηνο είλαη πεξίπνπ 328 mosmol/kg θαη ην ph είλαη πεξίπνπ 8,7. 4. ΚΛΙΝΙΚΕ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕ 4.1 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο Βξαρπρξφληα αλαθνχθηζε ηνπ νμένο άιγνπο ήπηαο έσο κέηξηαο έληαζεο. 4.2 Δνζνινγία θαη ηξόπνο ρνξήγεζεο Απηή ε ζπγθεθξηκέλε κνξθή εθαξκνγήο πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη κφλν εάλ απαηηείηαη γξήγνξε έλαξμε αλαθνχθηζεο απφ ηνλ πφλν ή εάλ απφ ηνπ ζηφκαηνο εθαξκνγή ή εθαξκνγή κέζσ ππνζέηνπ δελ είλαη δπλαηή. Γεληθά ε ζεξαπεία πξέπεη λα πεξηιακβάλεη κία εθάπαμ έλεζε γηα ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο κφλν. Γηα φινπο ηνπο αζζελείο, ην θαηάιιειν δνζνινγηθφ ζρήκα πξέπεη λα βαζίδεηαη ζηελ αληαπφθξηζε ηνπ θάζε αηφκνπ ζηε ζεξαπεία. Άιγνο πληζηψκελε δφζε: 8 mg ελδνθιέβηα ή ελδνκπτθά. Η εκεξήζηα δφζε δελ πξέπεη λα ππεξβαίλεη ηα 16 mg. Μεξηθνί αζζελείο κπνξεί λα ρξεηαζζνχλ επηπιένλ 8 mg ρνξεγνχκελα θαηά ηε δηάξθεηα ησλ πξψησλ 24 σξψλ. Η νδφο ρνξήγεζεο είλαη ελδνθιέβηα (IV) ή ελδνκπτθή (IM) έλεζε. ηαλ δίλεηαη σο ελδνθιέβηα έλεζε, ε δηάξθεηα ηεο έλεζεο πξέπεη λα είλαη ηνπιάρηζηνλ 15 δεπηεξφιεπηα θαη γηα ηελ ελδνκπτθή έλεζε, ηνπιάρηζηνλ 5 δεπηεξφιεπηα. Μεηά ηελ παξαζθεπή ηνπ δηαιχκαηνο, ε βειφλα πξέπεη λα αιιάδεηαη. Γηα ελδνκπτθή έλεζε, πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη βειφλα επαξθψο καθξηά γηα βαζεηά ελδνκπτθή έλεζε. Γηα πεξαηηέξσ νδεγίεο ζρεηηθά κε ην ρεηξηζκφ ηνπ πξντφληνο πξηλ ηε ρνξήγεζε, βι. παξάγξαθν 6.6. Σν θαξκαθεπηηθφ πξντφλ είλαη γηα εθάπαμ ρξήζε κφλν. Πξφζζεηεο πιεξνθνξίεο γηα εηδηθνχο πιεζπζκνχο R:\SPCs\XEFO INJ\spc 0003. gr mah name change. xefo inj.doc Page 2 of 12

Παηδηά θαη έθεβνη Η ινξλνμηθάκε δελ ζπληζηάηαη γηα ρξήζε ζε παηδηά θαη εθήβνπο θάησ ησλ 18 εηψλ ιφγσ έιιεηςεο ζηνηρείσλ γηα ηελ αζθάιεηα θαη ηελ απνηειεζκαηηθφηεηα. Ηιηθησκέλνη Γελ απαηηείηαη ηδηαίηεξε ηξνπνπνίεζε ηεο δνζνινγίαο γηα ειηθησκέλνπο αζζελείο άλσ ησλ 65 εηψλ, αλ δελ ππάξρεη βιάβε ηεο λεθξηθήο ή ηεο επαηηθήο ιεηηνπξγίαο. Η ινξλνμηθάκε πξέπεη λα ρνξεγείηαη κε πξνζνρή επεηδή νη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο απφ ην γαζηξεληεξηθφ είλαη ιηγφηεξν θαιά αλεθηέο ζε απηήλ ηελ νκάδα (βι. παξάγξαθν 4.4). Νεθξηθή δπζιεηηνπξγία Γηα αζζελείο κε ήπηα έσο κέηξηα λεθξηθή δπζιεηηνπξγία, πξέπεη λα εμεηάδεηαη ε κείσζε ηεο δνζνινγίαο (βι. παξάγξαθν 4.4). Ηπαηηθή δπζιεηηνπξγία Γηα αζζελείο κε κέηξηα επαηηθή δπζιεηηνπξγία, πξέπεη λα εμεηάδεηαη ε κείσζε ηεο δνζνινγίαο (βι. παξάγξαθν 4.4). Οη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο κπνξνχλ λα ειαρηζηνπνηεζνχλ ρξεζηκνπνηψληαο ηε κηθξφηεξε απνηειεζκαηηθή δφζε γηα ην κηθξφηεξν ρξνληθφ δηάζηεκα πνπ απαηηείηαη γηα ηνλ έιεγρν ησλ ζπκπησκάησλ (βι. παξάγξαθν 4.4). 4.3 Αληελδείμεηο - Τπεξεπαηζζεζία ζηε ινξλνμηθάκε ή ζε θάπνην απφ ηα έθδνρα - Θξνκβνπελία - Τπεξεπαηζζεζία (ζπκπηψκαηα φπσο άζζκα, ξηλίηηδα, αγγεηννίδεκα ή θλίδσζε) ζε άιια ΜΑΦ, πεξηιακβαλνκέλνπ θαη ηνπ αθεηπινζαιηθπιηθνχ νμένο - νβαξή θαξδηαθή αλεπάξθεηα - Αηκνξξαγία ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζσιήλα, αγγεηαθή εγθεθαιηθή αηκνξξαγία ή άιιεο αηκνξξαγηθέο δηαηαξαρέο - Ιζηνξηθφ αηκνξξαγίαο ή δηάηξεζεο ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζσιήλα, ζρεηηδφκελν κε πξνεγνχκελε ζεξαπεία κε ΜΑΦ - Δλεξγφ πεπηηθφ έιθνο ή ηζηνξηθφ ππνηξνπηάδνληνο πεπηηθνχ έιθνπο/αηκνξξαγίαο (δχν ή πεξηζζφηεξα δηαθξηηά επεηζφδηα απνδεδεηγκέλεο εμέιθσζεο ή αηκνξξαγίαο) - νβαξή επαηηθή δπζιεηηνπξγία - νβαξή λεθξηθή δπζιεηηνπξγία (Κξεαηηλίλε νξνχ > 700 κmol/l) - Σξίην ηξίκελν ηεο εγθπκνζχλεο (βι. παξάγξαθν 4.6) 4.4 Εηδηθέο πξνεηδνπνηήζεηο θαη πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε ηηο παξαθάησ δηαηαξαρέο, ε ινξλνμηθάκε πξέπεη λα ρνξεγείηαη κφλν κεηά απφ πξνζεθηηθή εθηίκεζε ηεο ζρέζεο θίλδπλνο/φθεινο: - Νεθξηθή δπζιεηηνπξγία: Η ινξλνμηθάκε πξέπεη λα ρνξεγείηαη κε πξνζνρή ζε αζζελείο κε ήπηα λεθξηθή δπζιεηηνπξγία (θξεαηηλίλε νξνχ 150-300 κmol/l) έσο κέηξηα λεθξηθή δπζιεηηνπξγία (θξεαηηλίλε νξνχ 300-700 κmol/l), ιφγσ εμάξηεζεο ηεο δηαηήξεζεο ηεο λεθξηθήο αηκαηηθήο ξνήο απφ ηηο λεθξηθέο πξνζηαγιαλδίλεο. Η ζεξαπεία κε ινξλνμηθάκε πξέπεη λα δηαθνπεί αλ ε λεθξηθή ιεηηνπξγία ρεηξνηεξεχεη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο. - Η λεθξηθή ιεηηνπξγία πξέπεη λα παξαθνινπζείηαη ζε αζζελείο πνπ ππνβάιινληαη ζε κείδνλα ρεηξνπξγηθή επέκβαζε, κε θαξδηαθή αλεπάξθεηα, πνπ ιακβάλνπλ ζεξαπεία κε δηνπξεηηθά, πνπ ιακβάλνπλ ηαπηφρξνλε ζεξαπεία κε θάξκαθα γηα ηα νπνία ππάξρεη ππνςία ή είλαη γλσζηφ φηη κπνξνχλ λα πξνθαιέζνπλ λεθξηθή βιάβε. - Αζζελείο κε δηαηαξαρέο πεθηηθφηεηαο ηνπ αίκαηνο: πληζηάηαη πξνζεθηηθή θιηληθή παξαθνινχζεζε θαη εξγαζηεξηαθή αμηνιφγεζε (π.ρ. APTT). R:\SPCs\XEFO INJ\spc 0003. gr mah name change. xefo inj.doc Page 3 of 12

- Ηπαηηθή δπζιεηηνπξγία (π.ρ. θίξξσζε ηνπ ήπαηνο): ε αζζελείο κε επαηηθή δπζιεηηνπξγία πξέπεη λα εμεηάδεηαη ην ελδερφκελν θιηληθήο παξαθνινχζεζεο θαη εξγαζηεξηαθήο αμηνιφγεζεο ζε ηαθηά ρξνληθά δηαζηήκαηα, επεηδή κπνξεί λα παξαηεξεζεί ζπζζψξεπζε ινξλνμηθάκεο (αχμεζε AUC) κεηά απφ ζεξαπεία κε εκεξήζηεο δφζεηο ησλ 12-16 mg. Πέξαλ απηνχ, ε επαηηθή δπζιεηηνπξγία δελ θαίλεηαη λα επεξεάδεη ηηο θαξκαθνθηλεηηθέο παξακέηξνπο ηεο ινξλνμηθάκεο, ζε ζχγθξηζε κε πγηή άηνκα. - Μαθξνρξφληα ζεξαπεία (δηάξθεηαο κεγαιχηεξεο απφ 3 κήλεο): πληζηψληαη ηαθηηθή εξγαζηεξηαθή αηκαηνινγηθή αμηνιφγεζε (αηκνζθαηξίλε), εξγαζηεξηαθή αμηνιφγεζε ηεο λεθξηθήο ιεηηνπξγίαο (θξεαηηλίλε) θαη ησλ επαηηθψλ ελδχκσλ. - Ηιηθησκέλνη αζζελείο άλσ ησλ 65 εηψλ: πληζηάηαη παξαθνινχζεζε ηεο λεθξηθήο θαη ηεο επαηηθήο ιεηηνπξγίαο. πληζηάηαη πξνζνρή ζε ειηθησκέλνπο κεηεγρεηξεηηθνχο αζζελείο. Η ρξήζε ηεο ινξλνμηθάκεο κε ηαπηνρξφλσο ρνξεγνχκελα ΜΑΦ πεξηιακβαλνκέλσλ θαη ησλ εθιεθηηθψλ αλαζηνιέσλ ηεο θπθινμπγελάζεο-2 πξέπεη λα απνθεχγεηαη. Οη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο κπνξνχλ λα ειαρηζηνπνηεζνχλ ρξεζηκνπνηψληαο ηε κηθξφηεξε απνηειεζκαηηθή δφζε γηα ην κηθξφηεξν ρξνληθφ δηάζηεκα πνπ απαηηείηαη γηα λα ειεγρζνχλ ηα ζπκπηψκαηα (βι. παξάγξαθν 4.2 θαη θηλδχλνπο απφ ην γαζηξεληεξηθφ θαη ην θαξδηαγγεηαθφ παξαθάησ). Αηκνξξαγία, εμέιθσζε θαη δηάηξεζε ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζσιήλα: Με φια ηα ΜΑΦ έρνπλ αλαθεξζεί αηκνξξαγία, εμέιθσζε ή δηάηξεζε ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζσιήλα, πνπ κπνξεί λα είλαη ζαλαηεθφξεο, ζε νπνηαδήπνηε ζηηγκή θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο, κε ή ρσξίο πξνεηδνπνηεηηθά ζπκπηψκαηα ή πξνεγνχκελν ηζηνξηθφ ζνβαξψλ εθδειψζεσλ απφ ην γαζηξεληεξηθφ. Ο θίλδπλνο αηκνξξαγίαο, εμέιθσζεο ή δηάηξεζεο ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζσιήλα είλαη κεγαιχηεξνο φζν απμάλνληαη νη δφζεηο ησλ ΜΑΦ, ζε αζζελείο κε ηζηνξηθφ έιθνπο, ηδηαίηεξα αλ απηφ επηπιέθεηαη κε αηκνξξαγία ή δηάηξεζε (βι. παξάγξαθν 4.3) θαη ζηνπο ειηθησκέλνπο. Απηνί νη αζζελείο πξέπεη λα αξρίζνπλ ηε ζεξαπεία κε ηελ ειάρηζηε ρξεζηκνπνηνχκελε δφζε. Πξέπεη λα εμεηάδεηαη ην ελδερφκελν ζπλδπαζκέλεο ζεξαπείαο κε πξνζηαηεπηηθνχο παξάγνληεο (π.ρ κηζνπξνζηφιε ή αλαζηνιείο αληιίαο πξσηνλίσλ) γηα απηνχο ηνπο αζζελείο θαη επίζεο γηα αζζελείο πνπ απαηηνχλ ηαπηφρξνλα ρακειή δφζε αθεηπινζαιηθπιηθνχ νμένο ή άιισλ θαξκάθσλ πνπ είλαη πηζαλφ λα απμήζνπλ ηνλ θίλδπλν απφ ην γαζηξεληεξηθφ (βι. παξαθάησ θαη παξάγξαθν 4.5). πληζηάηαη θιηληθή παξαθνινχζεζε ζε ηαθηά ρξνληθά δηαζηήκαηα. Αζζελείο κε ηζηνξηθφ ηνμηθφηεηαο ζην γαζηξεληεξηθφ ζσιήλα, ηδηαίηεξα φηαλ είλαη ειηθησκέλνη, πξέπεη λα αλαθέξνπλ νπνηαδήπνηε αζπλήζηζηα θνηιηαθά ζπκπηψκαηα (εηδηθά αηκνξξαγία ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζσιήλα), ηδηαίηεξα ζηα αξρηθά ζηάδηα ηεο ζεξαπείαο. Πξέπεη λα ζπληζηάηαη πξνζνρή ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ ηαπηφρξνλα θαξκαθεπηηθά πξντφληα ηα νπνία κπνξνχλ λα απμήζνπλ ηνλ θίλδπλν εμέιθσζεο ή αηκνξξαγίαο, φπσο απφ ηνπ ζηφκαηνο θνξηηθνζηεξνεηδή, αληηπεθηηθά φπσο βαξθαξίλε, εθιεθηηθνχο αλαζηνιείο επαλαπξφζιεςεο ηεο ζεξνηνλίλεο ή αληηαηκνπεηαιηαθνχο παξάγνληεο φπσο ην αθεηπινζαιηθπιηθφ νμχ (βι. παξάγξαθν 4.5). ηαλ εκθαληζζεί αηκνξξαγία ή εμέιθσζε ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζσιήλα ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ ινξλνμηθάκε, ε ζεξαπεία πξέπεη λα δηαθνπεί. Σα ΜΑΦ πξέπεη λα δίλνληαη κε πξνζνρή ζε αζζελείο κε ηζηνξηθφ λφζνπ ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζπζηήκαηνο (ειθψδνπο θνιίηηδαο, λφζνπ ηνπ Crohn), επεηδή ε θαηάζηαζή ηνπο κπνξεί λα επηδεηλσζεί (βι. παξάγξαθν 4.8). Οη ειηθησκέλνη εκθαλίδνπλ απμεκέλε ζπρλφηεηα αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ απφ ΜΑΦ, εηδηθά αηκνξξαγία θαη δηάηξεζε ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζσιήλα πνπ κπνξεί λα είλαη ζαλαηεθφξεο (βι. παξάγξαθν 4.3). Απαηηείηαη πξνζνρή ζε αζζελείο κε ηζηνξηθφ ππέξηαζεο θαη/ή θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο, επεηδή έρνπλ R:\SPCs\XEFO INJ\spc 0003. gr mah name change. xefo inj.doc Page 4 of 12

αλαθεξζεί θαηαθξάηεζε πγξψλ θαη νίδεκα ζε ζρέζε κε ηε ζεξαπεία κε ΜΑΦ. Απαηηείηαη θαηάιιειε παξαθνινχζεζε θαη παξνρή ζπκβνπιήο ζε αζζελείο κε ηζηνξηθφ ππέξηαζεο θαη/ή ήπηαο έσο κέηξηαο ζπκθνξεηηθήο θαξδηαθήο αλεπάξθεηαο, επεηδή έρνπλ αλαθεξζεί θαηαθξάηεζε πγξψλ θαη νίδεκα ζε ζρέζε κε ηε ζεξαπεία κε ΜΑΦ. ηνηρεία απφ θιηληθέο δνθηκέο θαη επηδεκηνινγηθά ζηνηρεία αλαθέξνπλ φηη ε ρξήζε κεξηθψλ ΜΑΦ (ηδηαίηεξα ζε πςειέο δφζεηο θαη ζε καθξνρξφληα ζεξαπεία) κπνξεί λα ζρεηίδεηαη κε ιίγν απμεκέλν θίλδπλν αξηεξηαθψλ ζξνκβσηηθψλ ζπκβάλησλ (γηα παξάδεηγκα εκθξάγκαηνο ηνπ κπνθαξδίνπ ή εγθεθαιηθνχ επεηζνδίνπ). Τπάξρνπλ αλεπαξθή ζηνηρεία γηα λα απνθιεηζηεί ηέηνηνο θίλδπλνο γηα ηε ινξλνμηθάκε. Αζζελείο κε κε ξπζκηζκέλε ππέξηαζε, ζπκθνξεηηθή θαξδηαθή αλεπάξθεηα, εγθαηεζηεκέλε ηζραηκηθή θαξδηνπάζεηα, πεξηθεξηθή αξηεξηνπάζεηα θαη/ή αγγεηαθή εγθεθαιηθή λφζν πξέπεη λα ππνβάιινληαη ζε ζεξαπεία κε ινξλνμηθάκε κεηά απφ πξνζεθηηθή εμέηαζε. Παξφκνηα εμέηαζε πξέπεη λα γίλεηαη πξηλ ηελ έλαξμε καθξνρξφληαο ζεξαπείαο αζζελψλ κε παξάγνληεο θηλδχλνπ γηα θαξδηαγγεηαθή λφζν (π.ρ. ππέξηαζε, ππεξιηπηδαηκία, ζαθραξψδε δηαβήηε, θάπληζκα). Σαπηφρξνλε ζεξαπεία κε ΜΑΦ θαη επαξίλε ζηα πιαίζηα ελδνξξαρηαίαο ή επηζθιεξίδηαο αλαηζζεζίαο, απμάλεη ηνλ θίλδπλν λσηηαίνπ/επηζθιεξίδηνπ αηκαηψκαηνο (βι. παξάγξαθν 4.5). νβαξέο δεξκαηηθέο αληηδξάζεηο, εθ ησλ νπνίσλ κεξηθέο ζαλαηεθφξεο, πεξηιακβαλνκέλσλ ηεο απνθνιηδσηηθήο δεξκαηίηηδαο, ηνπ ζπλδξφκνπ Stevens-Johnson θαη ηεο ηνμηθήο επηδεξκηθήο λεθξφιπζεο, έρνπλ αλαθεξζεί πνιχ ζπάληα ζε ζρέζε κε ηε ρξήζε ΜΑΦ (βι. παξάγξαθν 4.8). Οη αζζελείο θαίλεηαη λα εκθαλίδνπλ πςειφηεξν θίλδπλν απηψλ ησλ αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ λσξίο θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο θαη ζηελ πιεηνςεθία ησλ πεξηπηψζεσλ ε εθδήισζε ηεο αληίδξαζεο ζπκβαίλεη κέζα ζηνλ πξψην κήλα ηεο ζεξαπείαο. Η ινξλνμηθάκε πξέπεη λα δηαθνπεί κε ηελ πξψηε εκθάληζε δεξκαηηθνχ εμαλζήκαηνο, βιαβψλ ηνπ βιελλνγφλνπ ή νπνηνπδήπνηε άιινπ ζεκείνπ ππεξεπαηζζεζίαο. Απαηηείηαη πξνζνρή εάλ ρνξεγεζεί ζε αζζελείο πνπ πάζρνπλ απφ βξνγρηθφ άζζκα ή κε πξνεγνχκελν ηζηνξηθφ βξνγρηθνχ άζζκαηνο, επεηδή έρεη αλαθεξζεί φηη ηα ΜΑΦ επηηαρχλνπλ ην βξνγρφζπαζκν ζε απηνχο ηνπο αζζελείο. ε αζζελείο κε ζπζηεκαηηθφ εξεζπκαηψδε ιχθν (ΔΛ) θαη κηθηέο δηαηαξαρέο ηνπ ζπλδεηηθνχ ηζηνχ κπνξεί λα ππάξρεη απμεκέλνο θίλδπλνο άζεπηεο κεληγγίηηδαο. Η ινξλνμηθάκε κεηψλεη ηε ζπζζψξεπζε ησλ αηκνπεηαιίσλ θαη παξαηείλεη ην ρξφλν ξνήο θαη ζπλεπψο πξέπεη λα δίλεηαη πξνζνρή φηαλ ρνξεγείηαη ζε αζζελείο κε απμεκέλε αηκνξξαγηθή δηάζεζε. Σαπηφρξνλε ζεξαπεία κε ΜΑΦ θαη ηαθξφιηκνπο κπνξεί λα απμήζεη ηνλ θίλδπλν λεθξνηνμηθφηεηαο ιφγσ κεησκέλεο ζχλζεζεο πξνζηαθπθιίλεο ζηνπο λεθξνχο. Δπνκέλσο ε λεθξηθή ιεηηνπξγία πξέπεη λα παξαθνινπζείηαη ζηελά ζε αζζελείο πνπ ιακβάλνπλ ζπλδπαζκέλε ζεξαπεία. πσο κε ηα πεξηζζφηεξα ΜΑΦ, έρνπλ αλαθεξζεί πεξηζηαζηαθή αχμεζε ησλ επηπέδσλ ησλ ηξαλζακηλαζψλ ζηνλ νξφ, αχμεζε ηεο ρνιεξπζξίλεο ζηνλ νξφ ή άιισλ παξακέηξσλ επαηηθήο ιεηηνπξγίαο, θαζψο θαη απμήζεηο ηεο θξεαηηλίλεο ζηνλ νξφ θαη ηνπ αδψηνπ νπξίαο ηνπ αίκαηνο θαζψο θαη άιιεο κε θπζηνινγηθέο εξγαζηεξηαθέο ηηκέο. ε πεξίπησζε πνπ κηα ηέηνηα κε θπζηνινγηθή ηηκή απνδεηρζεί ζεκαληηθή ή επηκέλεη, πξέπεη λα δηαθνπεί ε ρνξήγεζε ηεο ινξλνμηθάκεο θαη λα γίλνπλ νη θαηάιιειεο εμεηάζεηο. Η ρξήζε ηεο ινξλνμηθάκεο, φπσο θαη θάζε θαξκάθνπ πνπ είλαη γλσζηφ φηη αλαζηέιιεη ηε ζχλζεζε θπθινμπγελάζεο/πξνζηαγιαλδίλεο, κπνξεί λα βιάςεη ηε γνληκφηεηα θαη δελ ζπληζηάηαη ζε γπλαίθεο πνπ πξνζπαζνχλ λα ζπιιάβνπλ. ε γπλαίθεο πνπ δπζθνιεχνληαη λα ζπιιάβνπλ ή πνπ ππνβάιινληαη ζε έιεγρν ζηεηξφηεηαο, πξέπεη λα εμεηάδεηαη ην ελδερφκελν δηαθνπήο ηεο ινξλνμηθάκεο. R:\SPCs\XEFO INJ\spc 0003. gr mah name change. xefo inj.doc Page 5 of 12

Καη εμαίξεζε, ε αλεκνβινγηά κπνξεί λα είλαη ε αξρή ζνβαξψλ ινηκσδψλ επηπινθψλ ηνπ δέξκαηνο θαη ησλ καιαθψλ κνξίσλ. Μέρξη ζήκεξα, ε ζπκβνιή ησλ ΜΑΦ ζηελ επηδείλσζε απηψλ ησλ ινηκψμεσλ δελ κπνξεί λα απνθιεηζζεί. Δπηπιένλ, ζπληζηάηαη λα απνθεχγεηαη ε ρξήζε ηεο ινξλνμηθάκεο ζε πεξίπησζε αλεκνβινγηάο. 4.5 Αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντόληα θαη άιιεο κνξθέο αιιειεπίδξαζεο Σαπηφρξνλε ρνξήγεζε ινξλνμηθάκεο θαη - ηκεηηδίλεο: Απμεκέλεο ζπγθεληξψζεηο ηεο ινξλνμηθάκεο ζην πιάζκα. (Γελ έρνπλ απνδεηρζεί αιιειεπηδξάζεηο κεηαμχ ινξλνμηθάκεο θαη ξαληηηδίλεο ή κεηαμχ ινξλνμηθάκεο θαη αληηφμηλσλ). - Αληηπεθηηθψλ: Σα ΜΑΦ κπνξεί λα απμήζνπλ ηε δξάζε ησλ αληηπεθηηθψλ, φπσο ηεο βαξθαξίλεο (βι. παξάγξαθν 4.4). Πξέπεη λα γίλεηαη πξνζεθηηθή παξαθνινχζεζε ηνπ INR. - Φαηλπξνθνπκφλεο: Μεησκέλν απνηέιεζκα ηεο ζεξαπείαο κε θαηλπξνθνπκφλε. - Ηπαξίλεο: Σα ΜΑΦ απμάλνπλ ηνλ θίλδπλν λσηηαίνπ ή επηζθιεξίδηνπ αηκαηψκαηνο φηαλ ρνξεγνχληαη ηαπηφρξνλα κε επαξίλε ζηα πιαίζηα λσηηαίαο ή επηζθιεξίδηαο αλαηζζεζίαο (βι. παξάγξαθν 4.4). - Αλαζηνιέσλ ΜΔΑ: Η αληηππεξηαζηθή δξάζε ηνπ αλαζηνιέα ΜΔΑ κπνξεί λα κεησζεί. - Γηνπξεηηθψλ: Μεησκέλε δηνπξεηηθή θαη αληηππεξηαζηθή δξάζε ησλ δηνπξεηηθψλ ηεο αγθχιεο, ησλ ζεηαδηδηθψλ δηνπξεηηθψλ θαη ησλ θαιηνζπληεξεηηθψλ δηνπξεηηθψλ. - β-αδξελεξγηθψλ αλαζηνιέσλ: Μεησκέλε αληηππεξηαζηθή απνηειεζκαηηθφηεηα. - Αληαγσληζηέο ησλ ππνδνρέσλ ηεο αγγεηνηαζίλεο ΙΙ: Μεησκέλε αληηυπεξηαζηθή απνηειεζκαηηθφηεηα. - Γηγνμίλεο: Μεησκέλε λεθξηθή θάζαξζε ηεο δηγνμίλεο. - Κνξηηθνζηεξνεηδψλ: Απμεκέλνο θίλδπλνο εμέιθσζεο ή αηκνξξαγίαο ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζσιήλα (βι. παξάγξαθν 4.4). - Αληηβηνηηθψλ ηεο θαηεγνξίαο ησλ θηλνινλψλ: Απμεκέλνο θίλδπλνο επηιεπηηθψλ θξίζεσλ. - Αληηαηκνπεηαιηαθψλ παξαγφλησλ: Απμεκέλνο θίλδπλνο αηκνξξαγίαο ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζσιήλα (βι. παξάγξαθν 4.4). - Άιισλ ΜΑΦ: Απμεκέλνο θίλδπλνο αηκνξξαγίαο ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζσιήλα. - Μεζνηξεμάηεο: Απμεκέλε ζπγθέληξσζε ηεο κεζνηξεμάηεο ζηνλ νξφ. Μπνξεί λα πξνθχςεη απμεκέλε ηνμηθφηεηα. ηαλ πξέπεη λα ρξεζηκνπνηεζεί ηαπηφρξνλε ζεξαπεία, πξέπεη λα γίλεηαη πξνζεθηηθή παξαθνινχζεζε. - Δθιεθηηθψλ αλαζηνιέσλ ηεο επαλαπξφζιεςεο ηεο ζεξνηνλίλεο (SSRIs): Απμεκέλνο θίλδπλνο αηκνξξαγίαο ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζσιήλα (βι. παξάγξαθν 4.4). - Ληζίνπ: Σα ΜΑΦ αλαζηέιινπλ ηε λεθξηθή θάζαξζε ηνπ ιηζίνπ θαη έηζη ε ζπγθέληξσζε ηνπ ιηζίνπ ζηνλ νξφ κπνξεί λα απμεζεί πάλσ απφ ηα ηνμηθά φξηα. Δπνκέλσο απαηηείηαη παξαθνινχζεζε ησλ επηπέδσλ ηνπ ιηζίνπ ζηνλ νξφ, ηδηαίηεξα θαηά ηελ έλαξμε, πξνζαξκνγή θαη δηαθνπή ηεο ζεξαπείαο. - Κπθινζπνξίλεο: Απμεκέλε ζπγθέληξσζε θπθινζπνξίλεο ζηνλ νξφ. Η λεθξνηνμηθφηεηα ηεο θπθινζπνξίλεο κπνξεί λα απμεζεί κέζσ ησλ επηδξάζεψλ ηεο ζηε λεθξηθή πξνζηαγιαλδίλε. Καηά ηε δηάξθεηα ζπλδπαζκέλεο ζεξαπείαο, ε λεθξηθή ιεηηνπξγία πξέπεη λα παξαθνινπζείηαη. - νπιθνλπινπξηψλ (π.ρ. γιηβελθιακίδεο): Απμεκέλνο θίλδπλνο ππνγιπθαηκίαο. - Γλσζηψλ επαγσγέσλ θαη αλαζηνιέσλ ησλ ηζνελδχκσλ CYP2C9: Η ινξλνμηθάκε (φπσο θαη άιια ΜΑΦ πνπ εμαξηψληαη απφ ην θπηφρξσκα P450 2C9 (ηζνέλδπκν CYP2C9)) έρεη αιιειεπηδξάζεηο κε γλσζηνχο επαγσγείο θαη αλαζηνιείο ησλ ηζνελδχκσλ CYP2C9 (βι. παξάγξαθν 5.2 Βηνκεηαηξνπή). - Σαθξφιηκνπο: Απμάλεη ηνλ θίλδπλν λεθξνηνμηθφηεηαο ιφγσ κεησκέλεο ζχλζεζεο πξνζηαθπθιίλεο ζηνπο λεθξνχο. Καηά ηε δηάξθεηα ζπλδπαζκέλεο ζεξαπείαο, ε λεθξηθή ιεηηνπξγία πξέπεη λα παξαθνινπζείηαη (βι. παξάγξαθν 4.4). - Πεκεηξεμέδεο: Σα ΜΑΦ κπνξνχλ λα κεηψζνπλ ηε λεθξηθή θάζαξζε ηεο πεκεηξεμέδεο κε απνηέιεζκα απμεκέλε ηνμηθφηεηα ζηνπο λεθξνχο θαη ζην γαζηξεληεξηθφ θαη κπεινθαηαζηνιή. R:\SPCs\XEFO INJ\spc 0003. gr mah name change. xefo inj.doc Page 6 of 12

4.6 Kύεζε θαη γαινπρία Κύεζε Η ινξλνμηθάκε αληελδείθλπηαη ζην ηξίην ηξίκελν ηεο εγθπκνζχλεο θαη δελ πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εγθπκνζχλεο ζην πξψην θαη ζην δεχηεξν ηξίκελν θαη ζηνλ ηνθεηφ, επεηδή δελ δηαηίζεληαη θιηληθά δεδνκέλα ζρεηηθά κε έθζεζε θαηά ηελ εγθπκνζχλε. Γελ ππάξρνπλ επαξθή ζηνηρεία απφ ηε ρξήζε ηεο ινξλνμηθάκεο ζε έγθπεο γπλαίθεο. Μειέηεο ζε δψα θαηέδεημαλ ηνμηθφηεηα ζηελ αλαπαξαγσγηθή ηθαλφηεηα (βι. παξάγξαθν 5.3). Η αλαζηνιή ηεο ζχλζεζεο πξνζηαγιαλδηλψλ κπνξεί λα επεξεάζεη δπζκελψο ηελ εγθπκνζχλε θαη/ή ηελ εκβξπτθή αλάπηπμε. ηνηρεία απφ επηδεκηνινγηθέο κειέηεο δείρλνπλ απμεκέλν θίλδπλν απνβνιήο θαη θαξδηαθήο δπζπιαζίαο κεηά απφ ρξήζε ελφο αλαζηνιέα ηεο ζχλζεζεο πξνζηαγιαλδηλψλ ζηελ αξρή ηεο εγθπκνζχλεο. Ο θίλδπλνο πηζηεχεηαη φηη απμάλεηαη κε ηε δφζε θαη ηε δηάξθεηα ηεο ζεξαπείαο. ε δψα, ε ρνξήγεζε ελφο αλαζηνιέα ηεο ζχλζεζεο πξνζηαγιαλδηλψλ έρεη δεηρζεί φηη έρεη σο απνηέιεζκα απμεκέλε απψιεηα πξηλ θαη κεηά ηελ εκθχηεπζε θαη εκβξπτθή ζλεζηκφηεηα. Καηά ηε δηάξθεηα ηνπ πξψηνπ θαη ηνπ δεχηεξνπ ηξηκήλνπ ηεο εγθπκνζχλεο, δελ πξέπεη λα ρνξεγνχληαη αλαζηνιείο ηεο ζχλζεζεο πξνζηαγιαλδηλψλ εθηφο εάλ είλαη ζαθψο απαξαίηεην. Οη αλαζηνιείο ηεο ζχλζεζεο πξνζηαγιαλδηλψλ, φηαλ ρνξεγνχληαη θαηά ηε δηάξθεηα ηνπ ηξίηνπ ηξηκήλνπ ηεο εγθπκνζχλεο, κπνξεί λα εθζέζνπλ ην έκβξπν ζε θαξδηνπλεπκνληθή ηνμηθφηεηα (πξφσξε ζχγθιεηζε ηνπ αξηεξηαθνχ πφξνπ θαη πλεπκνληθή ππέξηαζε) θαη ζε λεθξηθή δπζιεηηνπξγία πνπ κπνξεί λα νδεγήζεη ζε λεθξηθή αλεπάξθεηα θαη γηα απηφ ην ιφγν ζε κεησκέλε πνζφηεηα ακληαθνχ πγξνχ. ην ηέινο ηεο εγθπκνζχλεο, νη αλαζηνιείο ηεο ζχλζεζεο πξνζηαγιαλδηλψλ κπνξεί λα εθζέζνπλ ηε κεηέξα θαη ην έκβξπν ζε απμεκέλν ρξφλν ξνήο θαη αλαζηνιή ησλ ζπζπάζεσλ ηεο κήηξαο, πνπ κπνξεί λα θαζπζηεξήζεη ή λα παξαηείλεη ηνλ ηνθεηφ. Γηα απηφ ην ιφγν, ε ρξήζε ηεο ινξλνμηθάκεο αληελδείθλπηαη θαηά ηε δηάξθεηα ηνπ ηξίηνπ ηξηκήλνπ ηεο εγθπκνζχλεο (βι. παξάγξαθν 4.3). Γαινπρία Γελ ππάξρνπλ δεδνκέλα ζρεηηθά κε ηελ απέθθξηζε ηεο ινξλνμηθάκεο ζην αλζξψπηλν κεηξηθφ γάια. Η ινξλνμηθάκε απεθθξίλεηαη ζην γάια αξνπξαίσλ πνπ ζειάδνπλ ζε ζρεηηθά πςειέο ζπγθεληξψζεηο. Γηα απηφ ην ιφγν ε ινξλνμηθάκε δελ πξέπεη λα ρνξεγείηαη ζε γπλαίθεο πνπ ζειάδνπλ. 4.7 Επηδξάζεηο ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλώλ Αζζελείο πνπ εκθαλίδνπλ δάιε θαη/ή ππλειία ππφ ζεξαπεία κε ινξλνμηθάκε, πξέπεη λα απνθεχγνπλ ηελ νδήγεζε θαη ην ρεηξηζκφ κεραλεκάησλ. 4.8 Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο Οη πην ζπρλά παξαηεξνχκελεο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ησλ ΜΑΦ είλαη γαζηξεληεξηθήο θχζεο. Μπνξεί λα εκθαληζηνχλ πεπηηθά έιθε, δηάηξεζε ή αηκνξξαγία ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζσιήλα, κεξηθέο θνξέο ζαλαηεθφξεο, ηδηαίηεξα ζηνπο ειηθησκέλνπο (βι. παξάγξαθν 4.4). Ναπηία, έκεηνο, δηάξξνηα, κεηεσξηζκφο, δπζθνηιηφηεηα, δπζπεςία, θνηιηαθφ άιγνο, κέιαηλα, αηκαηέκεζε, ειθψδεο ζηνκαηίηηδα, έμαξζε θνιίηηδαο θαη λφζνπ ηνπ Crohn (βι. παξάγξαθν 4.4) έρνπλ αλαθεξζεί κεηά ηε ρνξήγεζε ΜΑΦ. Ληγφηεξν ζπρλά, έρεη παξαηεξεζεί γαζηξίηηδα. Πεξίπνπ 20% ησλ αζζελψλ πνπ ππνβάιινληαη ζε ζεξαπεία κε ινξλνμηθάκε κπνξεί λα αλακέλεηαη λα παξνπζηάζνπλ αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο. Οη πην ζπρλέο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο ηεο ινξλνμηθάκεο πεξηιακβάλνπλ λαπηία, δπζπεςία, θνηιηαθφ άιγνο, έκεην θαη δηάξξνηα. Απηά ηα ζπκπηψκαηα έρνπλ γεληθά παξνπζηαζηεί ζε ιηγφηεξν απφ 10% ησλ αζζελψλ ζε δηαζέζηκεο κειέηεο. Οίδεκα, ππέξηαζε θαη θαξδηαθή αλεπάξθεηα έρνπλ αλαθεξζεί ζε ζρέζε κε ηε ζεξαπεία κε ΜΑΦ. ηνηρεία απφ θιηληθέο δνθηκέο θαη επηδεκηνινγηθά ζηνηρεία αλαθέξνπλ φηη ε ρξήζε κεξηθψλ ΜΑΦ R:\SPCs\XEFO INJ\spc 0003. gr mah name change. xefo inj.doc Page 7 of 12

(ηδηαίηεξα ζε πςειέο δφζεηο θαη ζε καθξνρξφληα ζεξαπεία) κπνξεί λα ζρεηίδεηαη κε απμεκέλν θίλδπλν αξηεξηαθψλ ζξνκβσηηθψλ ζπκβάλησλ (γηα παξάδεηγκα εκθξάγκαηνο ηνπ κπνθαξδίνπ ή εγθεθαιηθνχ επεηζνδίνπ) (βι. παξάγξαθν 4.4). Καη εμαίξεζε, εκθάληζε ζνβαξψλ ινηκσδψλ επηπινθψλ ηνπ δέξκαηνο θαη ησλ καιαθψλ κνξίσλ θαηά ηε δηάξθεηα αλεκνβινγηάο. Παξαθάησ ππάξρεη θαηάινγνο αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ πνπ γεληθά παξνπζηάζηεθαλ ζε πεξηζζφηεξν απφ 0,05% ησλ 6.417 αζζελψλ πνπ ππνβιήζεθαλ ζε ζεξαπεία ζε θιηληθέο δνθηκέο θάζεσλ II, III θαη IV. Πνιχ ζπρλέο ( 1/10). πρλέο ( 1/100, <1/10). ρη ζπρλέο ( 1/1000, <1/100). πάληεο ( 1/10.000, <1/1.000). Πνιχ ζπάληεο (<1/10.000), κε γλσζηέο (δελ κπνξνχλ λα εθηηκεζνχλ κε βάζε ηα δηαζέζηκα δεδνκέλα). Λνηκψμεηο θαη παξαζηηψζεηο πάληεο: Φαξπγγίηηδα. Γηαηαξαρέο ηνπ αηκνπνηεηηθνχ θαη ηνπ ιεκθηθνχ ζπζηήκαηνο πάληεο: Αλαηκία, ζξνκβνπελία, ιεπθνπελία, παξαηεηακέλνο ρξφλνο ξνήο. Πνιχ ζπάληεο: Δθρχκσζε. Σα ΜΑΦ έρεη αλαθεξζεί φηη πξνθαινχλ δπλεηηθά ζνβαξέο αηκαηνινγηθέο δηαηαξαρέο φπσο νπδεηεξνπελία, αθνθθηνθπηηαξαηκία, απιαζηηθή αλαηκία θαη αηκνιπηηθή αλαηκία σο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο απηήο ηεο θαηεγνξίαο θαξκάθσλ. Γηαηαξαρέο ηνπ αλνζνπνηεηηθνχ ζπζηήκαηνο πάληεο: Τπεξεπαηζζεζία, αλαθπιαθηνεηδήο αληίδξαζε θαη αλαθπιαμία. Γηαηαξαρέο ηνπ κεηαβνιηζκνχ θαη ηεο ζξέςεο ρη ζπρλέο: Αλνξεμία, κεηαβνιέο βάξνπο. Φπρηαηξηθέο δηαηαξαρέο ρη ζπρλέο: Αυπλία, θαηάζιηςε. πάληεο: χγρπζε, λεπξηθφηεηα, δηέγεξζε. Γηαηαξαρέο ηνπ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο πρλέο: Ήπηα θαη παξνδηθή θεθαιαιγία, δάιε. πάληεο: Τπλειία, παξαηζζεζία, δπζγεπζία, ηξφκνο, εκηθξαλία. Πνιχ ζπάληεο: Άζεπηε κεληγγίηηδα ζε αζζελείο κε ΔΛ θαη κηθηή δηαηαξαρή ηνπ ζπλδεηηθνχ ηζηνχ (βι. 4.4). Οθζαικηθέο δηαηαξαρέο ρη ζπρλέο: Δπηπεθπθίηηδα πάληεο: Οπηηθέο δηαηαξαρέο. Γηαηαξαρέο ηνπ σηφο θαη ηνπ ιαβπξίλζνπ ρη ζπρλέο: Ίιηγγνο, εκβνέο. Καξδηαθέο δηαηαξαρέο ρη ζπρλέο: Αίζζεκα παικψλ, ηαρπθαξδία, νίδεκα, θαξδηαθή αλεπάξθεηα. Αγγεηαθέο δηαηαξαρέο ρη ζπρλέο: Έμαςε, νίδεκα. πάληεο: Τπέξηαζε, έμαςε, αηκνξξαγία, αηκάησκα. Γηαηαξαρέο ηνπ αλαπλεπζηηθνχ ζπζηήκαηνο, ηνπ ζψξαθα θαη ηνπ κεζνζσξάθηνπ ρη ζπρλέο: Ρηλίηηδα. R:\SPCs\XEFO INJ\spc 0003. gr mah name change. xefo inj.doc Page 8 of 12

πάληεο: Γχζπλνηα, βήραο, βξνγρφζπαζκνο. Γηαηαξαρέο ηνπ γαζηξεληεξηθνχ πρλέο: Ναπηία, θνηιηαθφ άιγνο, δπζπεςία, δηάξξνηα, έκεηνο. ρη ζπρλέο: Γπζθνηιηφηεηα, κεηεσξηζκφο, εξπγή, μεξνζηνκία, γαζηξίηηδα, γαζηξηθφ έιθνο, άιγνο άλσ θνηιηαθήο ρψξαο, δσδεθαδαθηπιηθφ έιθνο, εμέιθσζε ηνπ ζηφκαηνο. πάληεο: Μέιαηλα, αηκαηέκεζε, ζηνκαηίηηδα, νηζνθαγίηηδα, γαζηξννηζνθαγηθή παιηλδξφκεζε, δπζθαγία, αθζψδεο ζηνκαηίηηδα, γισζζίηηδα, δηαηξεζέλ πεπηηθφ έιθνο, αηκνξξαγία ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζσιήλα. Γηαηαξαρέο ηνπ ήπαηνο θαη ησλ ρνιεθφξσλ ρη ζπρλέο: Αχμεζε ησλ ηηκψλ ζηηο δνθηκαζίεο επαηηθήο ιεηηνπξγίαο, SGPT (ALT) ή SGOT (AST). Πνιχ ζπάληεο: Ηπαηνηνμηθφηεηα πνπ νδεγεί ζε π.ρ. επαηηθή αλεπάξθεηα, επαηίηηδα, ίθηεξν θαη ρνιφζηαζε. Γηαηαξαρέο ηνπ δέξκαηνο θαη ηνπ ππνδφξηνπ ηζηνχ ρη ζπρλέο: Δμάλζεκα, θλεζκφο, ππεξηδξσζία, εμάλζεκα εξπζεκαηψδεο, θλίδσζε θαη αγγεηννίδεκα, αισπεθία. πάληεο: Γεξκαηίηηδα θαη έθδεκα, πνξθχξα. Πνιχ ζπάληεο: Οηδεκαηψδεηο θαη πνκθνιπγψδεηο αληηδξάζεηο, ζχλδνκν Stevens-Johnson, ηνμηθή επηδεξκηθή λεθξφιπζε. Γηαηαξαρέο ηνπ κπνζθειεηηθνχ ζπζηήκαηνο θαη ηνπ ζπλδεηηθνχ ηζηνχ ρη ζπρλέο: Αξζξαιγία. πάληεο: Οζηηθφο πφλνο, κπτθνί ζπαζκνί, κπαιγία. Γηαηαξαρέο ησλ λεθξψλ θαη ησλ νπξνθφξσλ νδψλ πάληεο: Νπθηνπξία, δηαηαξαρέο νχξεζεο, αχμεζε επηπέδσλ αδψηνπ νπξίαο αίκαηνο θαη θξεαηηλίλεο. Πνιχ ζπάληεο: Η ινξλνμηθάκε κπνξεί λα επηηαρχλεη ηελ νμεία λεθξηθή αλεπάξθεηα ζε αζζελείο κε πξνυπάξρνπζα λεθξηθή δπζιεηηνπξγία πνπ εμαξηψληαη απφ ηηο λεθξηθέο πξνζηαγιαλδίλεο γηα ηε δηαηήξεζε ηεο λεθξηθήο αηκαηηθήο ξνήο (βι. 4.4). Η λεθξνηνμηθφηεηα ζε δηάθνξεο κνξθέο πεξηιακβαλνκέλεο ηεο λεθξίηηδαο θαη ηνπ λεθξσζηθνχ ζπλδξφκνπ έρεη ζπζρεηηζζεί κε ηα ΜΑΦ σο αλεπηζχκεηε ελέξγεηα απηήο ηεο θαηεγνξίαο θαξκάθσλ. Γεληθέο δηαηαξαρέο θαη θαηαζηάζεηο ηεο νδνχ ρνξήγεζεο ρη ζπρλέο: Αίζζεκα θαθνπρίαο, νίδεκα πξνζψπνπ. πάληεο: Δμαζζέληζε. 4.9 Τπεξδνζνινγία Πξνο ην παξφλ, δελ ππάξρεη εκπεηξία ππεξδνζνινγίαο γηα λα επηηξέπεη ηνλ πξνζδηνξηζκφ ησλ ζπλεπεηψλ κηαο ππεξδνζνινγίαο ή λα πξνηείλεη εηδηθά κέηξα αληηκεηψπηζήο ηεο. κσο, κπνξεί λα αλακέλεηαη φηη κεηά απφ ππεξδνζνινγία κε ινξλνμηθάκε, κπνξνχλ λα παξαηεξεζνχλ ηα αθφινπζα ζπκπηψκαηα: Ναπηία, έκεηνο, εγθεθαιηθά ζπκπηψκαηα (δάιε, δηαηαξαρέο ζηελ φξαζε). νβαξά ζπκπηψκαηα είλαη ε αηαμία εμειηζζφκελε ζε θψκα θαη θξάκπεο, επαηηθέο θαη λεθξηθέο βιάβεο θαη ελδερνκέλσο δηαηαξαρέο πεθηηθφηεηαο. ηελ πεξίπησζε πνπ έρεη ζπκβεί ππεξδνζνινγία ή πνπ ππάξρεη ππνςία ππεξδνζνινγίαο, ε ρνξήγεζε ηνπ θαξκάθνπ πξέπεη λα δηαθνπεί. Λφγσ ηνπ κηθξνχ ρξφλνπ εκηδσήο ηεο, ε ινξλνμηθάκε απεθθξίλεηαη γξήγνξα. Η ινξλνμηθάκε δελ κπνξεί λα αηκνδηπιηζζεί. Μέρξη ζήκεξα δελ ππάξρεη γλσζηφ εηδηθφ αληίδνην. Οη δηαηαξαρέο ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζπζηήκαηνο κπνξνχλ γηα παξάδεηγκα λα αληηκεησπηζζνχλ κε έλα πξνζηαγιαλδηληθφ αλάινγν ή ξαληηηδίλε. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕ ΙΔΙΟΣΗΣΕ R:\SPCs\XEFO INJ\spc 0003. gr mah name change. xefo inj.doc Page 9 of 12

5.1 Φαξκαθνδπλακηθέο ηδηόηεηεο Φαξκαθνζεξαπεπηηθή θαηεγνξία: Αληηθιεγκνλψδε θαη αληηξεπκαηηθά πξντφληα, κε ζηεξνεηδή, νμηθάκεο Κσδηθφο ATC: M01 AC05 Η ινξλνμηθάκε είλαη κε ζηεξνεηδέο αληηθιεγκνλψδεο θάξκαθν κε αλαιγεηηθέο ηδηφηεηεο θαη αλήθεη ζηελ θαηεγνξία ησλ νμηθακψλ. Ο ηξφπνο δξάζεο ηεο ινξλνμηθάκεο ζρεηίδεηαη θπξίσο κε ηελ αλαζηνιή ηεο ζχλζεζεο ησλ πξνζηαγιαλδηλψλ (αλαζηνιή ηνπ ελδχκνπ θπθιννμπγελάζε) πνπ νδεγεί ζε απεπαηζζεηνπνίεζε ησλ πεξηθεξηθψλ ππνδνρέσλ ηνπ πφλνπ θαη ζπλεπψο ζε αλαζηνιή ηεο θιεγκνλήο. Έρεη επίζεο αλαθεξζεί θεληξηθή δξάζε ζηελ ππνδνρή ηνπ πφλνπ πνπ θαίλεηαη λα είλαη αλεμάξηεηε απφ ηηο αληηθιεγκνλψδεηο δξάζεηο. Η ινξλνμηθάκε δελ επεξεάδεη ηα δσηηθά ζεκεία (π.ρ. ζεξκνθξαζία ζψκαηνο, αλαπλεπζηηθφ ξπζκφ, θαξδηαθφ ξπζκφ, αξηεξηαθή πίεζε, ΗΚΓ, ζπηξνκεηξία). Οη αλαιγεηηθέο ηδηφηεηεο ηεο ινξλνμηθάκεο έρνπλ επηηπρψο απνδεηρζεί ζε αξθεηέο θιηληθέο δνθηκέο θαηά ηε δηάξθεηα αλάπηπμεο ηνπ θαξκάθνπ. Λφγσ ηνπηθνχ εξεζηζκνχ ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζσιήλα θαη ζπζηεκαηηθήο εμειθσηηθήο δξάζεο ζρεηηδφκελεο κε ηελ αλαζηνιή ηεο ζχλζεζεο ησλ πξνζηαγιαλδηλψλ, νη επηπηψζεηο ζην γαζηξεληεξηθφ είλαη ζπρλέο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο κεηά απφ ζεξαπεία κε ινξλνμηθάκε φπσο θαίλεηαη απφ άιια ΜΑΦ. 5.2 Φαξκαθνθηλεηηθέο ηδηόηεηεο Απνξξφθεζε Η ινξλνμηθάκε 8 mg θφληο γηα ελέζηκν πξννξίδεηαη γηα ελδνθιέβηα (IV) θαζψο θαη γηα ελδνκπτθή (IM) ρνξήγεζε. Μεηά απφ ελδνκπτθή έλεζε, νη κέγηζηεο ζπγθεληξψζεηο ζην πιάζκα επηηπγράλνληαη κεηά απφ 0,4 ψξεο πεξίπνπ. Η απφιπηε βηνδηαζεζηκφηεηα (ππνινγηδφκελε σο AUC) κεηά απφ ελδνκπτθή ρνξήγεζε είλαη 97%. Καηαλνκή Η ινξλνμηθάκε βξίζθεηαη ζην πιάζκα ζε αλαιινίσηε κνξθή θαη ζηε κνξθή ηνπ πδξνμπιησκέλνπ κεηαβνιίηε ηεο. Σν πνζνζηφ ζχλδεζεο ηεο ινξλνμηθάκεο κε ηηο πξσηεΐλεο ηνπ πιάζκαηνο είλαη 99% θαη δελ εμαξηάηαη απφ ηε ζπγθέληξσζε. Βηνκεηαηξνπή Η ινξλνμηθάκε κεηαβνιίδεηαη εθηελψο ζην ήπαξ, θπξίσο ζηελ αλελεξγή 5-πδξνμπινξλνμηθάκε κε πδξνμπιίσζε. Σν CYP2C9 εκπιέθεηαη ζε απηή ηε βηνκεηαηξνπή ηεο ινξλνμηθάκεο. Λφγσ γελεηηθνχ πνιπκνξθηζκνχ, ππάξρνπλ άηνκα κε βξαδχ θαη άηνκα κε εθηεηακέλν κεηαβνιηζκφ απφ απηφ ην έλδπκν, γεγνλφο πνπ κπνξεί λα νδεγήζεη ζε ζεκαληηθά απμεκέλα επίπεδα ινξλνμηθάκεο ζην πιάζκα ζηα άηνκα πνπ ν κεηαβνιηζκφο είλαη βξαδχο. Ο πδξνμπιησκέλνο κεηαβνιίηεο δελ έρεη θαξκαθνινγηθή δξαζηηθφηεηα. Η ινξλνμηθάκε κεηαβνιίδεηαη πιήξσο θαη πεξίπνπ ηα 2/3 απνκαθξχλνληαη κέζσ ηνπ ήπαηνο θαη ην 1/3 κέζσ ησλ λεθξψλ σο αδξαλήο νπζία. ηαλ δνθηκάζηεθε ζε κνληέια πεηξακαηφδσσλ, ε ινξλνμηθάκε δελ πξνθάιεζε επαγσγή επαηηθψλ ελδχκσλ. Απφ ζηνηρεία θιηληθψλ κειεηψλ δελ απνδεηθλχεηαη ζπζζψξεπζε ηεο ινξλνμηθάκεο κεηά απφ επαλαιακβαλφκελε ρνξήγεζε, φηαλ ρνξεγείηαη ζχκθσλα κε ηε ζπληζηψκελε δνζνινγία. Απηή ε δηαπίζησζε ππνζηεξίρζεθε απφ δεδνκέλα παξαθνινχζεζεο ηνπ θαξκάθνπ απφ κειέηεο δηάξθεηαο ελφο έηνπο. Απνκάθξπλζε Ο κέζνο ρξφλνο εκηδσήο ηεο απνκάθξπλζεο ηεο κεηξηθήο νπζίαο είλαη 3 έσο 4 ψξεο. Μεηά απφ ρνξήγεζε απφ ηνπ ζηφκαηνο πεξίπνπ ην 50% απνβάιιεηαη κε ηα θφπξαλα θαη ην 42% κέζσ ησλ R:\SPCs\XEFO INJ\spc 0003. gr mah name change. xefo inj.doc Page 10 of 12

λεθξψλ, θπξίσο σο 5-πδξνμπινξλνμηθάκε. Ο ρξφλνο εκηδσήο ηεο απνκάθξπλζεο ηεο 5- πδξνμπινξλνμηθάκεο είλαη πεξίπνπ 9 ψξεο κεηά απφ κηα παξεληεξηθή εθάπαμ ή δηο εκεξήζησο ρνξήγεζε. ε ειηθησκέλνπο αζζελείο άλσ ησλ 65 εηψλ, ε θάζαξζε κεηψλεηαη θαηά 30-40%. Δθηφο απφ κεησκέλε θάζαξζε, δελ ππάξρεη ζεκαληηθή κεηαβνιή ζηε θαξκαθνθηλεηηθή ηεο ινξλνμηθάκεο ζε ειηθησκέλνπο αζζελείο. Γελ ππάξρεη ζεκαληηθή κεηαβνιή ζηε θαξκαθνθηλεηηθή ηεο ινξλνμηθάκεο ζε αζζελείο κε λεθξηθή ή επαηηθή αλεπάξθεηα, εθηφο απφ ζπζζψξεπζε ζε αζζελείο κε ρξφληα επαηνπάζεηα κεηά απφ 7 εκέξεο ζεξαπείαο κε εκεξήζηεο δφζεηο ησλ 12 θαη 16 mg. 5.3 Πξνθιηληθά δεδνκέλα γηα ηελ αζθάιεηα Σα κε θιηληθά δεδνκέλα δελ απνθαιχπηνπλ ηδηαίηεξν θίλδπλν γηα ηνλ άλζξσπν κε βάζε ηηο ζπκβαηηθέο κειέηεο θαξκαθνινγηθήο αζθάιεηαο, ηνμηθφηεηαο επαλαιακβαλφκελσλ δφζεσλ, γνλνηνμηθφηεηαο θαη ελδερφκελεο θαξθηλνγφλνπ δξάζεο. Η ινξλνμηθάκε πξνθάιεζε λεθξνηνμηθφηεηα θαη εμέιθσζε ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζσιήλα ζε κειέηεο ηνμηθφηεηαο εθάπαμ θαη επαλαιακβαλφκελεο δφζεο ζε αξθεηά είδε. ε δψα, ε ρνξήγεζε αλαζηνιέα ηεο ζχλζεζεο ησλ πξνζηαγιαλδηλψλ έρεη δεηρζεί φηη νδεγεί ζε απμεκέλε απψιεηα πξηλ θαη κεηά ηελ εκθχηεπζε θαη ζε εκβξπτθή ζλεζηκφηεηα. Δπηπιένλ, απμεκέλεο επηπηψζεηο δηαθφξσλ δπζπιαζηψλ, πεξηιακβαλνκέλσλ θαη ησλ θαξδηαγγεηαθψλ, έρνπλ αλαθεξζεί ζε δψα ζηα νπνία ρνξεγήζεθε αλαζηνιέαο ηεο ζχλζεζεο ησλ πξνζηαγιαλδηλψλ θαηά ηελ πεξίνδν ηεο νξγαλνγέλεζεο. ηνλ αξνπξαίν, ε ινξλνμηθάκε έβιαςε ηε γνληκφηεηα (επηδξάζεηο ζηελ σνξξεμία θαη ηελ εκθχηεπζε ηνπ σαξίνπ) θαη επεξέαζε ηελ εγθπκνζχλε θαη ηνλ ηνθεηφ. ην θνπλέιη θαη ζηνλ αξνπξαίν, ε ινξλνμηθάκε πξνθάιεζε πξφσξε ζχγθιηζε ηνπ αξηεξηαθνχ πφξνπ ιφγσ αλαζηνιήο ηεο θπθινμπγελάζεο. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΤΣΙΚΕ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕ 6.1 Καηάινγνο εθδόρσλ Κφληο: Μαλληηφιε Σξνκεηακφιε Αηζπιελνδηακηλνηεηξανμηθφ δηλάηξην άιαο Γηαιχηεο: Όδσξ γηα ελέζηκα 6.2 Αζπκβαηόηεηεο Απηφ ην θαξκαθεπηηθφ πξντφλ δελ πξέπεη λα αλακηγλχεηαη κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντφληα εθηφο απφ απηά πνπ αλαθέξνληαη ζηελ παξάγξαθν 6.6. 6.3 Δηάξθεηα δσήο 3 ρξφληα. Αλαζπζηαζέλ δηάιπκα: Υεκηθή θαη θπζηθή ζηαζεξφηεηα έρεη απνδεηρζεί γηα 24 ψξεο ζηνπο 21 ν C ( 2 o C). Απφ κηθξνβηνινγηθήο απφςεσο, ην πξντφλ πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη ακέζσο. Αλ δελ ρξεζηκνπνηεζεί R:\SPCs\XEFO INJ\spc 0003. gr mah name change. xefo inj.doc Page 11 of 12

ακέζσο, νη ρξφλνη θαη νη ζπλζήθεο απνζήθεπζεο πξηλ ηε ρξήζε είλαη επζχλε ηνπ ρξήζηε θαη θαλνληθά δελ ζα ήηαλ πεξηζζφηεξν απφ 24 ψξεο ζηνπο 2 έσο 8 ν C, εθηφο αλ ε αλαζχζηαζε/δηάιπζε έρεη ιάβεη ρψξα ζε ειεγκέλεο θαη επηθπξσκέλεο άζεπηεο ζπλζήθεο. 6.4 Ιδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο θαηά ηελ θύιαμε ηνπ πξντόληνο Με θπιάζζεηε ζε ζεξκνθξαζία κεγαιχηεξε ησλ 25 ν C. Φπιάζζεηε ην θηαιίδην ζην εμσηεξηθφ θνπηί. Γηα ηηο ζπλζήθεο θχιαμεο ηνπ αλαζπζηαζέληνο θαξκαθεπηηθνχ πξντφληνο, βι. παξάγξαθν 6.3. 6.5 Φύζε θαη ζπζηαηηθά ηνπ πεξηέθηε 1 ζεη πεξηέρεη: Κφλη γηα ελέζηκν, 8 mg: Όαινο Amber (ηχπνπ I) θηαιίδην (4R/8R) κε ειαζηηθφ πψκα, ζθξαγηζκέλν κε θιείζηκν snap-off απφ αινπκίλην. Όδσξ γηα ελέζηκα, 2 ml: Φχζηγγα απφ δηαπγή χαιν πζθεπαζίεο: 1, 5, 6, 10 ζεη. Μπνξεί λα κε θπθινθνξνχλ φιεο νη ζπζθεπαζίεο. πζθεπαζία πνπ θπθινθνξεί ζηελ ειιεληθή αγνξά: πζθεπαζία ηνπ 1 ζεη πνπ πεξηέρεη 1 θηαιίδην θφλεσο γηα ελέζηκν δηάιπκα θαη 1 θχζηγγα δηαιχηε γηα ελέζηκν δηάιπκα. 6.6 Ιδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο απόξξηςεο θαη άιινο ρεηξηζκόο Σν ελέζηκν δηάιπκα παξαζθεπάδεηαη δηαιχνληαο ην πεξηερφκελν ελφο θηαιηδίνπ ζε χδσξ γηα ελέζηκα απφ ηε ζπλνδφ θχζηγγα, ακέζσο πξηλ ηε ρξήζε. Η εκθάληζε ηνπ πξντφληνο κεηά ηελ αλαζχζηαζε είλαη έλα θίηξηλν, δηαπγέο πγξφ. Δάλ εκθαληζηνχλ νξαηά ζεκάδηα αιινίσζεο ζην θαξκαθεπηηθφ πξντφλ, ην πξντφλ πξέπεη λα απνξξηθζεί ζχκθσλα κε ηηο θαηά ηφπνπο ηζρχνπζεο ζρεηηθέο δηαηάμεηο. Η ινξλνμηθάκε έρεη δείμεη ζπκβαηφηεηα κε 0,9% NaCl, 5% δεμηξφδε (γιπθφδε) θαη δηάιπκα Ringer. 7. ΚΑΣΟΥΟ ΣΗ ΑΔΕΙΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΙΑ TAKEDA ΔΛΛΑ Α.Δ. Λεσθ. Κεθηζίαο 196 152 31 Υαιάλδξη, Αζήλα Σει.: 210 6729570, Fax: 210 6729571 8. ΑΡΙΘΜΟ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΙΑ 20497/20-3-2012 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΧΣΗ ΕΓΚΡΙΗ / ΑΝΑΝΕΧΗ ΣΗ ΑΔΕΙΑ 14.9.1998 /20-3-2012 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΧΡΗΗ ΣΟΤ ΚΕΙΜΕΝΟΤ Ινχληνο 2012 R:\SPCs\XEFO INJ\spc 0003. gr mah name change. xefo inj.doc Page 12 of 12