ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ Βιολογικοί παράγοντες 218 (Το μοντέλο των Παιδιατρικών Ρευματικών Νοσημάτων) Μαρία Τραχανά Α Παιδιατρική Κλινική ΑΠΘ Παιδιατρικό Ανοσολογικό και Ρευματολογικό Κέντρο Αναφοράς (ΠΑΡΚΑ)
Βιολογικοί παράγοντες 218 Τις τελευταίες δεκαετίες: η γνώση της λειτουργίας του Ανοσιακού Συστήματος (ΑΣ) καλύτερη κατανόηση παθογένειας των Παιδιατρικών Ρευματικών Νοσημάτων (ΠΡΝ) Έως τα μέσα του 2ου αιώνα, κύρια θεραπεία των ΠΡΝ: στεροειδή & αντιρρευματικά φάρμακα που τροποποιούν/καταστέλλουν τη νόσο (DMARDs) - μεθοτρεξάτη, αζαθειοπρίνη, κυκλοσπορίνη, μυκοφαινολάτη μοφετίλ Τα τελευταία 2 χρόνια: «Βιολογικοί παράγοντες» πρωτεΐνες /αντισώματα που παράγονται μέσα σε βιολογικό σύστημα (όχι με χημική σύνθεση) με στόχο ειδικά μόρια ή αλληλεπιδράσεις κυττάρων εμπλεκόμενων στην ενεργοποίηση/ρύθμιση του ΑΣ
Βιολογικοί παράγοντες 218 Περίγραμμα ομιλίας Ποιοι είναι Μηχανισμός δράσης Ενδείξεις χορήγησης Ανεπιθύμητες αντιδράσεις Εμπειρία ως προς την ασφάλεια & αποτελεσματικότητα Ο ρόλος του παιδιάτρου
Σύγχρονη αντιμετώπιση των Παιδιατρικών Ρευματικών Νοσημάτων Treat to target : Κατευθυνόμενη, στοχευμένη αλλά KAI εξατομικευμένη αντιμετώπιση σύμφωνα με την (Ευφυή) Ιατρική Ακρίβειας (Precision Medicine) Ravelli A et al: Ann Rheum Dis 218
Nεανική Ιδιοπαθής Αρθρίτιδα 218: Βασικές αρχές στοχευμένης αντιμετώπισης Έγκαιρη, επιθετική, στοχευμένη & ασφαλής θεραπεία για: έλεγχο της ενεργότητας της νόσου & επίτευξη κλινικής ύφεσης εκτός αγωγής αποφυγή μακροχρόνιας χρήσης συστηματικών στεροειδών αποφυγή φαρμακοτοξικότητας / συννοσηρότητας πρόληψη των επιπλοκών/βλαβών απρόσκοπτη σωματική αύξηση, ψυχοκοινωνική ολοκλήρωση & κοινωνική συμμετοχή Στόχος: στο 3μηνο 5% βελτίωση ενεργότητας & στο 6μηνο επίτευξη κλινικής ύφεσης Τακτική αξιολόγηση ενεργότητας νόσου & προσαρμογή θεραπείας για διατήρηση στόχου Βασισμένη σε κοινές αποφάσεις γονέων/ασθενών & παιδορευματολογικής ομάδας Ravelli A et al: Ann Rheum Dis 218
Συμβατική θεραπευτική αντιμετώπιση της Nεανικής Ιδιοπαθούς Αρθρίτιδας Μη Στεροειδή Αντιφλεγμονώδη (ΜΣΑΦ) Στεροειδή Ανοσοτροποποιητικά της νόσου φάρμακα (DMARDs) α. Μεθοτρεξάτη (ΜΤΧ): φάρμακο επιλογής για ΝΙΑ & ραγοειδίτιδα β. Λεφλουνομίδη: επί δυσανοχής, αντί της ΜΤΧ γ. Κυκλοσπορίνη: ΝΙΑ (με ή χωρίς ΜΤΧ), ραγοειδίτιδα δ. Σουλφασαλαζίνη (κυρίως σε αρθρίτιδα που σχετίζεται με ενθεσίτιδα)? Επίμονη ενεργότητα νόσου: 5% ασθενών Κλινική ύφεση: 15% ασθενών Best Practice Clinical Rheumatology 22 Arch Dis Child Educ Pract Ed 29
Βιολογικοί παράγοντες από το 2 Μηχανισμοί δράσης Choy EH et al.n Engl J Med 21
Βιολογικοί παράγοντες από το 2 Μηχανισμοί δράσης Αντι-TNFa παράγοντες Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Golimumab Aντι-IL1 παράγοντας Ανταγωνιστής του υποδοχέα της IL1RA Anakinra (εκτός παιδ.ένδειξης) & IL1β Canakinumab Aντι-IL6 παράγοντας Ανταγωνιστής του υποδοχέα της IL6 MRA, Tocilizumab Aναστολέας της συνδιέγερσης του Τ κυττάρου (CTLΑ4), Abatacept Αντι-CD2, εξάλειψη Β-λεμφοκυττάρων (εκτός παιδ.ένδειξης), Rituximab Choy EH et al.n Engl J Med 21
Μηχανισμοί δέσμευσης & εξουδετέρωσης των φλεγμονωδών κυτταροκινών (pro-inflammatory cytokines) Wahren-Herlenius M,et al:lancet 213
Χιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα που δεσμεύει τον TNFa (Infliximab) ενδοφλέβιο Είναι χιμαιρικό μονοκλωνικο αντίσωμα 25% IgG1 ποντικού + 75%IgG1 ανθρώπου Περιοχή δέσμευσης από ποντίκι Scallon BJ et al. Cytokine. 1995 Ανθρώπινο IGg1
Αναστολή του TNFα Ιστορική διαδρομή με μονοκλωνικά αντισώματα 3ο Εξανθρωποποιημένο Ανθρώπινο 2ο Χιμαιρικό 1ο Ποντικού Χωρίς Πρωτεΐνη ποντικού,υποδόρια 5%-1% Πρωτεΐνη ποντικού Adalimumab Adalimumab Golimumab (Adalimumab) 25% Πρωτεΐνη ποντικού 1% Πρωτεΐνη ποντικού Infliximab
Αναστολή του TNFα με διαλυτό υποδοχέα: Εtanercept,υποδόριο Διαλυτός υποδοχέας του TNF Επιφανειακός υποδοχέας του ΤΝF Eνεργοποίηση του κυττάρου Sullivan KE et al.pediatr Rheymatol Online J 24
Ενδείξεις αντι-tnf παραγόντων (2 ης γραμμής φάρμακα) 1. Ανθεκτική ΝΙΑ (με παραμένουσα ενεργότητα νόσου) στα καθιερωμένα DMARDS για 3 μηνών - Πολυαρθρική (οροθετική ή οροαρνητική) - Αρθρίτιδα που σχετίζεται με ενθεσίτιδα, Ψωριασική 2. Ανθεκτική στη συμβατική θεραπεία ραγοειδίτιδα, Adalimumab Εκτός παιδιατρικής ένδειξης: Ανθεκτική Αγγειίτιδα Takayasu (Adalimumab) Ανθεκτική Χρόνια Υποτροπιάζουσα Πολυεστιακή Οστεομυελίτιδα Sullivan KE et al.pediatr Rheymatol Online J 24
Αναστολή της IL1α Aνασυνδυασμένος ανταγωνιστής του υποδοχέα της IL1α, Anakinra, υποδόριο Anakinra IL-1 IL-1Ra Φυσικός Αναστολέας IL-1 Απουσία σήματος Burls A et al.lancet 24
Αναστολή της IL1β: Ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα, που δεσμεύει την IL1β, Canakinumab,υποδόριο Αντι-IL1a, Αντι-IL1β:Συστηματική μορφή ΝIA Αυτοφλεγμονώδη Νοσήματα (ανθεκτικές μορφές Οικογενούς Μεσογειακού Πυρετού σ.traps, σ.mvk) Sen ES, et al. Arch Dis Child 214
Αναστολή της IL6: Ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που δεσμεύει τον υποδοχέα της IL6,Tocilizumab,ενδοφλέβιο Αντι-IL6: Συστηματική & ανθεκτική Πολυαρθρική μορφή NIA Ανθεκτική Αγγειίτιδα Takayasu Woo P et al.arthr Res Ther 25
Αναστολέας της συνδιέγερσης του Τ- κυττάρου CTLA-4Ig, Abatacept,ενδοφλέβιο CTLA-4Ig,:Ανθεκτικές μορφές ΝΙΑ Kremer JM.J Clin Rheumatol 25
Εμπλοκή Β-λεμφοκυττάρων στην παθογένεια των ΠΡΝ Xιμαιρικό μονοκλωνικό αντίσωμα που δεσμεύει το CD2, Rituximab, ενδοφλέβιο Στόχος: Εξάλειψη Β-λεμφοκυττάρων Έκκριση κυτταροκινών Παρουσίαση αντιγόνων Ενεργοποίηση Τ-κυττάρων Παραγωγή αυτοαντισωμάτων ANCA σχετιζόμενες αγγειίτιδες Αντι-CD2: Ανθεκτικές μορφές Συστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου Νεανικής Δερματομυοσίτιδας, ΝΙΑ Sen ES, et al. Arch Dis Child 214
Αναστολή του B-lymphocyte stimulator (Blys) Ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα που δεσμεύει τον Blys, Belimumab, ενδοφλέβιο Αντι-Blys: Ανθεκτική μορφή Συστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου Stohl et al:nature Biotechnology 212
Αποτελεσματικότητα των βιολογικών παραγόντων Νεανική Ιδιοπαθή Αρθρίτιδα Βελτίωση έκβασης από παρατεταμένα ενεργό νόσο & σοβαρή βλάβη των αρθρώσεων με αναπηρία. σε έγκαιρη και μακροχρόνια ύφεση με φυσιολογική λειτουργικότητα..ένα «παράθυρο ευκαιρίας» στη θεραπεία της πρώιμης NIA Συστηματικό Ερυθηματώδη Λύκο, Νεανική Δερματομυοσίτιδα & Αγγειίτιδες Μακροχρόνια κλινική ύφεση, πρόληψη βλάβης οργάνων & βελτίωση Ποιότητας Ζωής Ravelli A et al:ann Rheum Dis 218
Δεδομένα από ΠΑΡΚΑ πριν το 21 Αποτελεσματικότητα αντι-tnf: Etanercept & Adalimumab 1 9 8 % 7 6 5 4 3 2 ACR1 ACR7 ACR5 ACR3 ACR<3 Adalimumab: 39 ασθενείς 1 1 2 3 4 Έτη θεραπείας Etanercept:44 ασθενείς 5% βελτίωση νόσου στην 5ετία > 8 % των ασθενών % 1 9 8 7 6 5 4 3 2 1 ACR1 ACR7 ACR5 ACR3 ACR<3 1 2 3 4 5 Έτη θεραπείας Διδακτορική Διατριβή Κ. Διάφα
Δεδομένα από το ΠΑΡΚΑ Επίτευξη μακροχρόνιας κλινικής ύφεσης υπό Etanercept
Disease State at last FU of patients 1% Κατά την μετάβαση (Transition): Μακροχρόνια η αποτελεσματικότητα του Etanercept σε νεαρούς ενήλικες με Nεανική Ιδιοπαθή Αρθρίτιδα 8% 6% 65,7% 66,7% 85,7% Clinical Remission Low Disease Activity #REF! Moderate Disease Activity 4% High Disease Activity 2% % 5,7% All patients Ongoing ETN Clinical Remission Off ETN Transition clinic of Hippokration Hospital
Ανάκτηση ρυθμού αύξησης και σταθεροποίηση >1 ο χρόνο χορήγησης
Συσχέτιση ευεξίας & του δείκτη Σωματικής Λειτουργικότητας με τη θεραπεία των αντι-tnf (1 ασθενείς ΠΑΡΚΑ) One way Analysis of well-be ing By Time point well-being 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Missing Rows 1 Quantiles Level mo 12mo 24mo 36mo 48mo mo 12m o 24m o 36m o 48m o Minimum.5 1%.55 Time point p=.4 25% 2.125 Median 3.25.15.6 75% 5 1 2.25 1.625 1.125 One way Analysis of DI By Time point DI 2 1.5 1.5 Missing Rows 6 Quantiles Level mo 12m o 24m o 36m o 48m o Minimum p=.13 1% Time point 25% Median 9% Maximum mo 5.9 6.125.21875.5 12mo 3.25 3.5 24mo 7.5 8 36mo 48mo 2 2 1.5 1.5 Wilcoxon / Kruskal-Wallis Εμπειρία του Te sts ΠΑΡΚΑ (Rank Sums) 29 Level Count Score Sum Score Mean (Mean- Mean)/Std 75%.9625.9375.9375.1875 Θεαματική βελτίωση της ευεξίας & του Δείκτη Σωματ. Λειτουργικότητας (CHAQ) από τον 1 ο χρόνο χορήγησης των αντι-tnf 9% 1.9.1125 1.6575 1.6575.25
Εμπειρία ΠΑΡΚΑ στην εποχή των βιολογικών (2-214) 1. Διάστημα (%) Κλιν. ύφεσης/ συνολική παρακολούθηση 75% 12 ασθενείς για 8 χρόνια 2. Ανάπτυξη βλάβης Αρθρική & Εξωαρθρική 5 7,5 1 8 3. Σωματική Λειτουργική Ικανότητα 93,3 6 95% 92,5 % 4 2 Ναι Όχι Ναι Φυσιολογική/ήπια περιορισμένη 6,7 Μέτρια περιορισμένη P Nalbanti et al. Rheum Int 218
Νο κύκλων Εξωαρθρική φλεγμονή 1% 93 % Ναι Όχι 9 % 12 μήνες 24 μήνες 36 μήνες 93.7% 48 μήνες 12 1 8 6 4 2 1 2 9 3 8 7 4 1 1 1 6 Έναρξη 2 2 1 4 4 Χρόνος έκθεσης στο ADA:(3.37έτη/ασθ) Καταστολή της οφθαλμ.φλεγμονής στους 31 θεραπευτικούς κύκλους Θεαματική βελτίωση επιπλοκών Καμία AE ειδικού ενδιαφέροντος
Νεφρίτιδα Λύκου: Επίδραση του Rituximab στην πρωτεϊνουρία & μείωση των στεροειδών
Αντι-TNF: Ασφάλεια βιολογικών παραγόντων στην παιδιατρική: Ανεπιθύμητες αντιδράσεις λοιμώξεις (μυκητιασικές EBV,έρπητα ζωστήρα ) ή αναζωπύρωση (ΤΒ κυρίως σε ενήλικες) Κυτταροπενίες Τοπικές ή συστηματικές αλλεργικές αντιδράσεις Νέα αυτοαντισώματα, σπάνια συνοδεύονται από αντίστοιχη νοσολογική οντότητα συχνότητα δυσμυελινωτικών συνδρόμων & κακοηθειών (κυρίως σε ενήλικες) παροδική βάρους σώματος Anti-CD2, antiblys: λοιμώξεις, αλλεργικές αντιδράσεις κατά την έγχυση, προοδευτική πολυεστιακή λευκοεγκεφαλοπάθεια (σπάνια), κυτταροπενίες, καρδιακές αρρυθμίες Αντι-IL6: ηπατικά ένζυμα & λιπίδια, γαστρεντερικές διαταραχές CTLA4: εξάρσεις χρόνιας αποφρακτικής πνευμονοπάθειας
Ασφάλεια βιολογικών παραγόντων: Φαρμακοεπαγρύπνηση 2 ασθενείς Υπό δημοσίευση στο Ann Rheum Dis, 218
Δεδομένα από αρχεία φαρμακοεπαγρύπνισης Pharmachild & Γερμανίας Συμβάντα ειδικού ενδιαφέροντος Pharmachild N=222 Germany N=273 Λοιμώξεις 1523 (75,3%) 171 (62,6%) Σοβαρές ειδικές λοιμώξεις (EBV, CMV, Herpes zoster,ευκαιριακές) 399 (19,7%) 171 (62,6%) Φυματίωση 41 (2,1%) Αντιδράσεις εγχύσεων 218 (1,8%) 24 (8,8%) Ουδετεροπενία 17 (5,3%) 13 (4,8%) Σ. ενεργοποίησης μακροφάγων 75 (3,7%) 16 (5,9%) Φλεγμονώδης Νόσος του Εντέρου 21 (1,1%) Σ. παρόμοιο με ΣΕΛ 4 (,2%) 1 (,4%) Σ. απομυελίνωσης 1 (,5%) 2 (,7%) Κακοήθειες 16 (,8%) 16 (5,9%) Υπό δημοσίευση στο Ann Rheum Dis 218
Ελληνικό αρχείο PHARMACHILD 214 14 μη Σοβαρές AE μη ειδικού ενδιαφέροντος σε 169 ασθενείς Νο ασθενών Συγχορηγούμενη αγωγή Έκβαση Απόστημα μαλακών μορίων 1 ΜΤΧ+anti-TNF ίαση Τοπικές αντιδράσεις λόγω υποδόριας έγχυσης 6 Αντι-TNF ίαση Ουδετεροπενία 1 ΜΤΧ+anti-TNF ίαση Λοιμώξεις 2 ΜΤΧ + anti-tnf Σταφυλοκ. λοίμωξη: ίαση (1) Υποτροπ. λοιμώξεις αναπνευστικού (1): Επίμονες λοιμώξεις (5/έτος) Ακανόνιστη ΕΡ 1 Αντι-TNF βελτίωση Ραγοειδίτιδα 3 Etanercept ± μεθοτρεξάτη ίαση Καταγραφή των 12 σοβαρών AE ειδικού ενδιαφέροντος σε 169 ασθενείς Συμβάντα ειδικού ενδιαφέροντος Νο ασθενών Συγχορηγούμενη αγωγή Εκβαση Λοιμώξεις 8 6/9 ΜΤΧ+ antitnf 2/9 MTX+ anti-il6 1/9 θάνατος Macrophage Activation Syndrome 1 MTX+anti-IL1 ανάρρωση Λέμφωμα 1 ΜΤΧ+anti-TNF+PDN θάνατος Αφυλακτική αντίδραση λόγω ενδοφλέβιας έγχυσης 2 Anti-TNF ανάρρωση
218 21 μελέτες, 167 ασθενείς x 1,8 έτη 11 για anti-tnfa [n = 814], 3 για anti-il6 [n = 318], 6 για anti-il1 [n = 353 ] & 1 για τους αναστολείς επιλεκτικής συν-διέγερσης Τ-λεμφοκυττάρων [n = 122]) 17 σοβαρές λοιμώξεις σε 81 παιδιά υπό βιολογικούς παράγοντες και 15 σε 797 μάρτυρες Κυρίως βρογχοπνευμονία και ανεμευλογιά Απουσία στατιστικά σημαντικού κινδύνου σοβαρών λοιμώξεων
Παγκόσμια βάση δεδομένων: Χαμηλό ποσοστό κακοηθειών ασθενών με ΝΙΑ μετά έκθεση στο Etanercept Εκτιμώμενη έκθεση στο Etanercept (PY) έως τον Ιούλιο του 29 4-17 ετών 18-22 ετών Παγκοσμίως ΗΠΑ Παγκοσμί ως ΗΠΑ 49.716 33.49 33.887 22.349 Όλες οι κακοήθειες (τιμή/1 ΡΥ),2,15,24*,13* Λέμφωμα (τιμή/1 ΡΥ),1,9,6*,4* McCroskery P, et al. Pediatric Rheumatology 21.
Προβληματισμοί στη χρήση βιολογικών παραγόντων 1. Διάρκεια χορήγησης Arthr Rheumat 218 Το 1/3 των ασθενών με πολυαρθρική NIA & μακροχρόνια ύφεση υποτροπιάζουν στους 8 μήνες μετά τη διακοπή των αντι-tnfs Aπόσυρση των αντι-tnfs από συνδυασμένη θεραπεία: κίνδυνο υποτροπής από απομάκρυνση πρώτα Μεθοτρεξάτης Chang CY. Arthritis Care & Research 215
Προβληματισμοί στη χρήση βιολογικών παραγόντων 2.Ανοσογονικότητα Ανοσιακή απόκριση του ξενιστή με παραγωγή αντισωμάτων που συνδέονται με το φάρμακο και επιταχύνουν την απομάκρυνσή του με πιθανότητα αλλεργικών αντιδράσεων Schellekens H. Nat Rev Drug Discov 22
Προβληματισμοί στη χρήση βιολογικών παραγόντων 3.Biosimilars/βιο-ομοειδή Αντιγραμμένη έκδοση πρωτότυπου καινοτόμου (με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας) βιο-φαρμάκου μετά τη λήξη της «πατέντας» Συγκρίσιμη (comparability) ποιότητα, ασφάλεια, αποτελεσματικότητα Οικονομικά πρόσφορες θεραπείες σε παιδιατρικούς ασθενείς Περισσότεροι ασθενείς με πρόσβαση στη θεραπεία Ωστόσο πιο πολύπλοκη και ετερογενή δομή ως προς πρωτότυπο φάρμακο ( ανοσογονικότητας?) Chamberlain P. Bioanalysis 213
Ο ρόλος του παιδιάτρου στη διαχείριση ασθενών με παιδιατρικά ρευματικά νοσήματα υπό βιολογικές θεραπείες Επικαιροποιημένη, τεκμηριωμένη γνώση των ΠΡΝ (συνέδρια, ιστοσελίδα PRINTO) Περιοδική παρακολούθηση για: 1. Υποστήριξη του αρρώστου και της οικογένειας στη διαβίωση με το χρόνιο νόσημα 2. Υποστήριξη της συμμόρφωσης στην αγωγή & εργαστηριακή παρακολούθηση 3. Έγκαιρη αναγνώριση λοιμώξεων ή άλλων ΑΕ & αντιμετώπισή τους σε συνεργασία με τον παιδορευματολόγο 4. Παρακολούθηση συμμόρφωσης με το εθνικό πρόγραμμα εμβολιασμών και των συστάσεων των παιδορευματολόγων για την εμβολιαστική κάλυψη 5. Ενημέρωση του παιδορευματολόγου σε υποψία συννοσηρότητας
Νέες προοπτικές Προσθήκη νέων φαρμάκων ήδη αποτελεσματικών στους ενήλικες (αναστολείς κινάσης τυροσίνης JAK) Νέοι οδοί χορήγησης φαρμάκων (.υποδόρια αντί για ενδοφλέβια ή per os) Περαιτέρω διαλεύκανση της ανοσογονικότητας Εξατομικευμένη επιλογή βιολογικού βάσει: βιοδεικτών φαρμακογονιδίων & προσδιορισμός χρόνου χορήγησης μετά την επίτευξη κλινικής ύφεσης Ένταξη παιδιών υπό βιολογικές θεραπείες σε εθνικά και διεθνή αρχεία για μακροχρόνια αποτίμηση της ασφάλειας των βιολογικών παραγόντων
Συμπεράσματα Βιολογικοί παράγοντες: Έχουν θέση στην καθιερωμένη κλινική πρακτική σε έμπειρα χέρια, για την σωστή επιλογή, στη κατάλληλη στιγμή Άλλαξαν την πορεία και έκβαση των ΠΡΝ & συνέβαλλαν στη βελτίωση της ποιότητας ζωής Ωστόσο απαιτείται Επαγρύπνιση παιδιάτρων & παιδορευματολόγων για την παρακολούθηση της ασφάλειας αυτών των ασθενών και- αν χρειασθεί- έγκαιρη παραπομπή τους σε Εξειδικευμένα Κέντρα