ΑΝΔΠΑΡΚΔΙΑ GnRH ΠΔΡΙΔΥΟΜΔΝΑ ΔΛΙΓΔ 1 ΑΝΔΠΑΡΚΔΙΑ GnRH 2-3 χλδξνκν Kallmann Γηάγλσζε 4 Κιηληθή εηθφλα 4-10 Μνξηαθή γελεηηθφο έιεγρνο 11-15 ηξαηεγηθή θαηά ηε δηεμαγσγή 16-20 γελεηηθνχ ειέγρνπ Ιδηνπαζήο Γηάγλσζε 21 Τπνγνλαδνηξνπηθφο Τπνγνλαδηζκφο Κιηληθή εηθφλα 21 Μνξηαθή γελεηηθφο έιεγρνο 22-26 ηξαηεγηθή θαηά ηε δηεμαγσγή 25-27 γελεηηθνχ ειέγρνπ Γηαθνξηθή δηάγλσζε 28-29 Θεξαπεία Γεληθά 30-31 Δπαγσγή ζεμνπαιηθήο σξίκαλζεο 31-33 Δπαγσγή γνληκφηεηαο 34-37 1
ΑΝΔΠΑΡΚΔΙΑ GnRH Ο ππνγνλαδνηξνθηθφο ππνγνλαδηζκφο (ΤΤ) πξνθαιείηαη απφ αλεπάξθεηα ησλ γνλαδνηξνθηλψλ θαη νθείιεηαη είηε ζε αδπλακία έθθξηζεο ηεο GnRH ζηνλ ππνζάιακν (ππνζαιακηθφο ππνγνλαδηζκφο), ή ζε αδπλακία αληαπφθξηζεο ησλ γνλαδνηξφθσλ θπηηάξσλ ζηελ θαηά ψζεηο δηέγεξζε ηεο GnRH (ππνθπζηαθφο ππνγνλαδηζκφο) θαη κπνξεί λα είλαη πξσηνπαζήο ή δεπηεξνπαζήο. Η δεπηεξνπαζήο ππνθπζηαθή αλεπάξθεηα κπνξεί λα είλαη ην απνηέιεζκα πηεζηηθψλ αιινηψζεσλ απφ φγθνπο ηνπ ππνζαιάκνπ (θξαληνθαξπγγίσκα γεξκίλσκα, δεξκνεηδήο θχζηεο), εθθπιηζηηθέο αιινηψζεηο ηνπ ππνζαιάκνπ ή ηξαχκαηα ηεο θεθαιήο θαζψο θαη ζηελ έθζεζε ζε εμσηεξηθή αθηηλνβνιία. ηηο πεξηπηψζεηο απηέο κπνξεί λα ζπλππάξρεη ππεξπξνιαθηηλαηκία, άπνηνο δηαβήηεο ή δηαηαξαρέο ζηα νπηηθά πεδία. Η κεκνλσκέλε αλεπάξθεηα ησλ γνλαδνηξνθηλψλ νθείιεηαη ζπλήζσο ζε ιεηηνπξγηθή αδπλακία έθθξηζεο ηεο GnRH ζηνλ ππνζάιακν. Η παξνπζία ζπλνδνχ αλνζκίαο αλαθέξεηαη σο ζχλδξνκν Kallmann, ελψ ε απνπζία άιισλ ζπλνδψλ αλσκαιηψλ σο ηδηνπαζήο ππνγνλαδνηξνθηθφο ππνγνλαδηζκφο (ΙΤΤ). Σα ελερφκελα γνλίδηα ζηελ αηηηνπαζνγέλεηα ηνπ ζπλδξφκνπ Kallmann είλαη to KAL1, FGFR1, PROK2, θαη PROKR2 θαη ζην ΙΤΤ ηα γνλίδηα GnRHR, θαη GPR54. Μία μερσξηζηή κνξθή ππνγνλαδνηξνθηθνχ ππνγνλαδηζκνχ νθείιεηαη ζε κεηαιιάμεηο ησλ γνληδίσλ DAX1 θαη SF1 θαη ζπλνδεχεηαη απφ πξσηνπαζή ππνπιαζία ησλ επηλεθξηδίσλ πνπ εθδειψλεηαη ζπλήζσο ζηε παηδηθή ειηθία κε πξσηνπαζή επηλεθξηδηαθή αλεπάξθεηα. Δλίνηε ν ΤΤ κπνξεί λα ζπλππάξρεη 2
κε παξεγθεθαιηδηθή αηαμία. Άιιεο λνζνινγηθέο νληφηεηεο πνπ ζπλνδεχνληαη απφ ΤΤ είλαη ε κεζνγεηαθή θαη ε δξεπαλνθπηηαξηθή αλαηκία, ην ζχλδξνκν Sheehan θαη ππνθπζηαθή απνπιεμία, ην αδέλσκα ππφθπζεο, ε ζπγγελήο ππνθπζηαθή αλεπάξθεηα, ε ιεκθνθπηηαξηθή ππνθπζίηηδα, ην ζχλδξνκν θελνχ ηνπξθηθνχ εθηππίνπ, ηα ζχλδξνκα Prader Willi θαη Laurence-Moon-Bield, ελψ ηέινο αλαθέξεηαη θαη ε ζπλχπαξμε ππνγνλαδνηξνθηθνχ ππνγνλαδηζκνχ θαη. Αλεμαξηήησο αηηηνινγίαο ηνπ ππνγνλαδνηξνθηθνχ ππνγνλαδηζκνχ ην ηειηθφ απνηέιεζκα είλαη ε αδπλακία ελήβσζεο θαη ν ππνγνλαδηζκφο. Η ζεξαπεία ηνπ ππνγνλαδνηξνθηθνχ ππνγνλαδηζκνχ ζηνρεχεη ζηελ απνθαηάζηαζε θαη ησλ 3 βαζηθψλ δπζιεηηνπξγηψλ ηεο λφζνπ, δειαδή ηεο αλεπάξθεηαο ελήβσζεο, ηνπ ππνγνλαδηζκνχ θαη αξγφηεξα θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ελειίθνπ δσήο, ηεο ππνγνληκφηεηαο. 3
Ιδηνπαζεο ππνγνλαδνηξνθηθνο ππνγνλαδηζκνο θαη ζύλδξνκν Kallmann ΤΝΓΡΟΜΟ KALLMANN ΓΙΑΓΝΩΗ Σν ζχλδξνκν Kallmann ραξαθηεξίδεηαη απφ κεκνλσκέλε ιεηηνπξγηθή αλεπάξθεηα ζηελ ππνζαιακηθή παξαγσγή ή/θαη έθθξηζε ηεο GnRH (ηδηνπαζήο ππνγνλαδνηξνθηθφο ππνγνλαδηζκφο) θαη παξνπζία ζπλνδνχ αλνζκίαο. Δπίπηωζε Η ππνινγηδφκελε ζπρλφηεηα ηνπ ζπλδξφκνπ Kallmann ζην γεληθφ πιεζπζκφ θπκαίλεηαη απφ 1:10.000 ζηνπο άλδξεο έσο 1:50.000 ζηηο γπλαίθεο. Κιηληθή δηάγλωζε Σν ζχλδξνκν Kallmann ραξαθηεξίδεηαη απφ κεκνλσκέλε ιεηηνπξγηθή αλεπάξθεηα ζηελ ππνζαιακηθή παξαγσγή ή/θαη έθθξηζε ηεο GnRH (ηδηνπαζήο ππνγνλαδνηξνθηθφο ππνγνλαδηζκφο) θαη παξνπζία ζπλνδνχ αλνζκίαο. Σα άξξελα βξέθε ζπρλά εκθαλίδνπλ κηθξνθαιία θαη θξπςνξρία. Οη έθεβνη θαη ελήιηθεο κε ΙΤΤ παξνπζηάδνπλ θιηληθά ζεκεία θαη ζπκπηψκαηα ππνγνλαδηζκνχ, ζπκπεξηιακβαλνκέλεο ηεο αηεινχο ή πιήξνπο απνπζίαο ζεμνπαιηθήο αλάπηπμεο. Οη άλδξεο κε KS εκθαλίδνπλ κηθξνχο φξρεηο πξνεθεβηθνχ κεγέζνπο (<4ml), απνπζία δεπηεξνγελψλ ραξαθηεξηζηηθψλ ηνπ θχινπ (φπσο αχμεζε γεληνχ, ηξηρνθπΐα καζράιεο, βάζεκα θσλήο), κεησκέλε κπτθή κάδα, κεησκέλε libido, ζηπηηθή δπζιεηηνπξγία, ζηεηξφηεηα. Οη γπλαίθεο πνπ πάζρνπλ απφ ην ζχλδξνκν Kallmann παξνπζηάδνπλ πξσηνπαζή ακελφξξνηα θαη κηθξή ή θαζφινπ αλάπηπμε καζηψλ. 4
Οη αλαινγίεο ηνπ ζψκαηνο είλαη ζπλήζσο επλνπρνεηδείο, κε δπζαλάινγα καθξά άθξα, θαη, παξά ηελ θαζπζηέξεζε ηεο ζθειεηηθήο αλάπηπμεο, ν βαζκφο γξακκηθήο αχμεζεο ηνπ ζψκαηνο είλαη ζπλήζσο θπζηνινγηθφο (εθηφο απφ ηελ απνπζία ηεο εκθαλνχο θαη ξαγδαίαο αλάπηπμεο ηνπ ζψκαηνο θαηά ηελ εθεβεία). Οη αζζελείο κε KS άιινηε έρνπλ επίγλσζε θαη άιινηε φρη ηεο αλνζκίαο απφ ηελ νπνία πάζρνπλ. Δθηφο απφ ηνλ ππνγνλαδηζκφ θαη ηελ νζθξεηηθή αλεπάξθεηα ην ζχλδξνκν ραξαθηεξίδεηαη θαη απφ άιιεο ζπλνδέο αλσκαιίεο φπσο ζπγθηλεζία άθξσλ (θηλήζεηο θαζξέπηε άλσ θαη θάησ άθξσλ), αγελεζία/ππνπιαζία λεθξνχ, ιαγψρεηιν/ιπθφζηνκα, λεπξναηζζεηηθή βαξεθνΐα, αγελεζία δνληηψλ, βξαρπδαθηπιία, ζπλδαθηπιία, αγελεζία ηνπ κεζνιφβηνπ ηνπ εγθεθάινπ. Σα δηαγλωζηηθά θξηηήξηα γηα ην KS είλαη ηα θάησζη: Ηιηθία κεγαιχηεξε ησλ 18 εηψλ γηα λα απνθιεηζηεί ε ηδηνπαζήο θαζπζηέξεζε ηεο εθεβείαο. Κιηληθά ζπκπηψκαηα ππνγνλαδηζκνχ ή αηεινχο ζεμνπαιηθήο σξίκαλζεο. Απνπζία δεπηεξνγελψλ ραξαθηεξηζηηθψλ ηνπ θχινπ, κεησκέλε libido, ζηεηξφηεηα, ακελφξξνηα ζηηο γπλαίθεο, ζηπηηθή δπζιεηηνπξγία ζηνπο άλδξεο. Αλνζκία ή ππνζκία Παξνπζία θιηληθψλ ζεκείσλ αηεινχο ζεμνπαιηθήο σξίκαλζεο θαηά ηε θπζηθή εμέηαζε, φπσο απηά θαηαγξάθνληαη κε ηελ θιίκαθα Tanner (ΠΙΝΑΚΑ 1). Οη άλδξεο κε KS ηππηθά έρνπλ έμσ γελλεηηθά φξγαλα ζηαδίνπ I-II θαηά Tanner, ελψ νη γπλαίθεο έρνπλ πξνεθεβηθφ ζηήζνο (ζηάδην I θαηά Tanner). Καη νη άλδξεο θαη νη γπλαίθεο εκθαλίδνπλ ηξίρσκα εθεβαίνπ ζηαδίνπ II-III θαηά 5
Tanner, αθνχ ε αλάπηπμή ηνπ κεξηθψο εμαξηάηαη απφ ηα αλδξνγφλα ησλ επηλεθξηδίσλ. Οη άλδξεο κε ζχλδξνκν Kallmann ζπλήζσο έρνπλ πξνεθεβηθνχ κεγέζνπο φξρεηο (φγθνο<4ml). Δπίπεδα ησλ ζηεξνεηδψλ ησλ γνλάδσλ ζηνλ νξφ πξνεθεβηθνχ ζηαδίνπ. Οιηθή ηεζηνζηεξφλε (Σ) < 100 ng/dl ζηνπο άλδξεο, θαη νηζηξαδηφιε (E 2 ) <50 pg/ml ζηηο γπλαίθεο. Δπίπεδα γνλαδνηξνθηλψλ ηνπ νξνχ (FSH, LH) ή ρακειφηεξα ή εληφο ησλ θπζηνινγηθψλ νξίσλ γηα ελήιηθεο. Φπζηνινγηθή ιεηηνπξγηθφηεηα ησλ ππνινίπσλ ππνθπζηαθψλ νξκνλψλ. Φπζηνινγηθή αθηηλνγξαθηθή απεηθφληζε ηεο πεξηνρήο ππνζαιάκνπππφθπζεο ζηελ καγλεηηθή ηνκνγξαθία (MRI). H MRI ηεο πεξηνρήο ππνζαιάκνπ-ππφθπζεο απαηηείηαη γηα λα απνθιείζεη δεπηεξνγελή ππνζαιακηθά ή ππνθπζηαθά αίηηα νξκνληθήο αλεπάξθεηαο, αιιά κπνξεί επίζεο λα αλαδείμεη ηελ ππνπιαζία/απιαζία νζθξεηηθψλ βνιβψλ θαη νζθξεηηθψλ νδψλ ζε άηνκα κε ζχλδξνκν Kallmann. Η αλνζκία κπνξεί λα πξνθχςεη απφ ην ηζηνξηθφ ηνπ αζζελνχο, αιιά επηβεβαηψλεηαη κε εηδηθέο δηαγλσζηηθέο δνθηκαζίεο ηεο νζθξεηηθήο ηθαλφηεηαο, φπσο ην University of Pensylvania smell identification test (UPSIT). Απηή ε δνθηκαζία εθηηκά ηελ ηθαλφηεηα ηνπ αηφκνπ λα αλαγλσξίδεη 40 δηαθνξεηηθέο νζκέο πνπ βξίζθνληαη ζε κηθξνθάςνπιεο θαη πξαγκαηνπνηείηαη εχθνια ζηα πεξηζζφηεξα δηαγλσζηηθά θέληξα. 6
ΠΙΝΑΚΑ 1. Σαμηλόκεζε ηωλ ζηαδίωλ ζεμνπαιηθήο ωξίκαλζεο θαηά Tanner Σξίρωκα εβηθήο ζύκθπζεο Έμω γελλεηηθά όξγαλα άξξελνο Αλάπηπμε ζηήζνπο ζήιενο ΣΑΓΙΟ I ΣΑΓΙΟ ΙΙ ΣΑΓΙΟ III ΣΑΓΙΟ IV ΣΑΓΙΟ V Αξαηφ, θνπξφηεξν, Σξαρχ, Καηαλνκή Καζφινπ καθξχ, αξρίδεη λα ζγνπξφ, ελήιηθνπ ειαθξψο ζγνπξαίλεη, πινχζην, ηχπνπ, θερξσζκέλν απμάλεη ζε αιιά δηάζπαξην πνζφηεηα ιηγφηεξν ζηε κέζε πνζνηηθά επηθάλεηα απφ ελήιηθν ησλ κεξψλ Πξνεθεβηθή Διαθξηά πλερίδεηαη Οη φξρεηο Όξρεηο, εκθάληζε κεγέζπλζε ε κεγέζπλζε είλαη φζρεν θαη φξρεσλ, φξρεσλ, ησλ φξρεσλ κεγαιχηεξνη, πένο έρνπλ φζρενπ, φζρενπ, θαη ε ην φζρεν κέγεζνο θαη πένπο πένπο, επηκήθπλζε ζθνχξν, ην εκθάληζε (φγθνο αιινησκέλε ηνπ πένπο πένο ελειίθνπ φξρη<4ml) ξνδφρξσκε καθξχηεξν, (φγθνο πθή φζρενπ ελψ ε φξρη>15ml) βάιαλνο θαη ην πιάηνο ηνπ πένπο Πξνεθεβηθφ, κηθξή ζειαία άισο, ειαθξά ππέγεξζε ηεο ζειήο Σν ζηήζνο θαη ε ζειή αλπςψλνληαη ζαλ κηθξφ έπαξκα, ε δηάκεηξνο ηεο άισ απμάλεηαη Σν ζηήζνο θαη ε ζειαία άισο κεγαιψλνπλ, δελ ππάξρεη δηάθξηζε απφ ην πεξίγξακκα απμάλνπλ Η ζειαία άισο θαη ε ζειή ζρεκαηίδνπλ δεπηεξνγελή ινθίζθν (έπαξκα) πνπ πξνβάιιεη πάλσ απφ ην πεξίγξακκα Ώξηκα, ε ζειή πξνβάιιεη, ε ζειαία άισο είλαη ηκήκα ηεο γεληθήο θακπχιεο ηνπ ζηήζνπο 7
ΚΛΙΝΙΚΗ ΠΔΡΙΓΡΑΦΗ Φπζηθή Πνξεία Νόζνπ Γνλαδηθή ιεηηνπξγία Βξεθηθή Νεπηαθή ειηθία. Μεξηθνί αζζελείο κε KS εθδειψλνπλ θάπνηα πξψηκα ζεκεία θαη ζπκπηψκαηα ήδε απφ ηε βξεθηθή ή λεπηαθή ειηθία. ηα αγφξηα, ε κηθξνθαιία (κήθνο πένπο ζε έθηαζε <1,9cm) θαη ε θξπςνξρία είλαη αξθεηά ζπλήζε ραξαθηεξηζηηθά θαη κπνξνχλ λα ζπλδεζνχλ κε επίπεδα γνλαδνηξνθηλψλ θαη ηεζηνζηεξφλεο νξνχ ρακειφηεξα ηνπ θπζηνινγηθνχ θαηά ηνπο πξψηνπο κήλεο ηεο δσήο, πεξίνδν θαηά ηελ νπνία ηα θπζηνινγηθά άξξελα βξέθε παξνπζηάδνπλ ζρεηηθά πςειφηεξεο ηηκέο απφ ηε κεηέπεηηα παηδηθή θαη πξνεθεβηθή ειηθία. Δθεβεία. Σα άηνκα κε KS εκθαλίδνπλ αδπλακία εηζφδνπ ζηελ εθεβεία θαη αηειή ζεμνπαιηθή σξίκαλζε, κε απνπζία ζπλήζσο ηεο αλάπηπμεο ησλ δεπηεξνγελψλ ραξαθηεξηζηηθψλ ηνπ θχινπ. Δλήιηθε δωή. Οη άλδξεο κε KS ηείλνπλ λα έρνπλ κηθξνχο φξρεηο πξνεθεβηθνχ κεγέζνπο (<4ml), απνπζία δεπηεξνγελψλ ραξαθηεξηζηηθψλ ηνπ θχινπ (φπσο αχμεζε γέληνπ, ηξηρνθπΐα καζράιεο, βάζεκα θσλήο), κεησκέλε κπτθή κάδα, κεησκέλε libido, ζηπηηθή δπζιεηηνπξγία, ζηεηξφηεηα. Οη γπλαίθεο κε KS παξνπζηάδνπλ κηθξή ή θαζφινπ αλάπηπμε καζηψλ θαη πξσηνπαζή ακελφξξνηα. Καζψο ε σξίκαλζε ησλ επηλεθξηδίσλ εμειίζζεηαη θπζηνινγηθά, ηα ρακειά επίπεδα ησλ επηλεθξηδηαθψλ αλδξνγφλσλ επηηξέπνπλ ηε θπζηνινγηθή έλαξμε ηεο αχμεζεο ηνπ ηξηρψκαηνο ηνπ εθεβαίνπ (αδξελαξρή) θαη ζηα δχν θχια. 8
Οη αζζελείο κε ππνγνλαδνηξνθηθφ ππνγνλαδηζκφ ηππηθά εκθαλίδνπλ επλνπρνεηδή ζσκαηηθή αλάπηπμε, κε δπζαλάινγα καθξά άθξα, θαη παξά ηελ θαζπζηέξεζε ηεο ζθειεηηθήο αλάπηπμεο, ν βαζκφο γξακκηθήο αχμεζεο ηνπ ζψκαηνο είλαη ζπλήζσο θπζηνινγηθφο (εθηφο απφ ηελ απνπζία ηεο εκθαλνχο θαη ξαγδαίαο αχμεζεο ηνπ ζψκαηνο θαηά ηελ εθεβεία). Η παξαιιαγή ηνπ «γόληκνπ επλνύρνπ». Όια ηα άηνκα κε ΙΤΤ δελ εκθαλίδνπλ ηηο ίδηεο ζνβαξέο εθδειψζεηο θαη κάιηζηα νξηζκέλνη παξνπζηάδνπλ θάπνηνπ βαζκνχ αλάπηπμε ηεο εθεβείαο θαη ζεμνπαιηθή σξίκαλζε. Απηή ε θιηληθή κεηαβιεηφηεηα εληζρχεηαη απφ αλαιχζεηο πνπ αθνξνχλ ην παικηθφ ζρήκα έθθξηζεο ηεο GnRH θαη ησλ γνλαδνηξνθηλψλ ζηνλ ΙΤΤ. Οη αλαιχζεηο απηέο έδεημαλ ηελ χπαξμε ελφο θάζκαηνο απφ δηαθνξεηηθά ζρήκαηα έθθξηζεο, ην νπνίν πεξηιακβάλεη ζην έλα άθξν ηελ πιήξε απνπζία έθθξηζεο GnRH θαη LH, ελψ ζην άιιν άθξν παξαηεξείηαη έλα ζρήκα επαγνκέλεο θαηά ηελ χπλν απειεπζέξσζεο GnRH πνπ δε δηαθξίλεηαη εχθνια απφ εθείλν ηεο έλαξμεο ηεο εθεβείαο. Απηφ ην κεηαβιεηφ επίπεδν ελδνγελνχο δξαζηηθφηεηαο GnRH επηηξέπεη λα ζπκβεί ε ζπεξκαηνγέλεζε κε ηε δπλαηφηεηα λα επηηεπρζεί ε γνληκφηεηα κε ειάρηζηε ή ρσξίο θακία ζεξαπεία. Απηή ε αθξαία πεξίπησζε αλψκαιεο αλάπηπμεο ηεο ήβεο αλαθέξεηαη σο ν θαηλφηππνο ηνπ «γφληκνπ επλνχρνπ» ηνπ ΙΤΤ. Σα άηνκα κε απηφ ην ζχλδξνκν παξφιν πνπ εκθαλίδνπλ θιηληθά ζεκεία θαη ζπκπηψκαηα ππνγνλαδηζκνχ, θαζψο θαη ρακειά επίπεδα ηεζηνζηεξφλεο νξνχ, παξνπζηάδνπλ κεξηθά ζεκεία εμέιημεο ηεο ήβεο θαη θπζηνινγηθνχ ή ζρεδφλ θπζηνινγηθνχ κεγέζνπο φξρεηο. 9
Αλνζκία. Οη αζζελείο κε αλνζκία κπνξεί λα έρνπλ ή θαη λα κελ έρνπλ επίγλσζε ηεο νζθξεηηθήο αλεπάξθεηάο ηνπο θαη γη απηφ απαηηείηαη ε δηεμαγσγή κηαο ηππηθήο δνθηκαζίαο ειέγρνπ ηεο νζθξεηηθήο ηνπο ηθαλφηεηαο (βιέπε Γηάγλσζε). Άιιεο εθδειώζεηο. Δθηφο απφ ηνλ ππνγνλαδηζκφ θαη ηελ αλνζκία νη αζζελείο κε KS πνπ θέξνπλ κεηαιιάμεηο ζην γνλίδην KAL1 εκθαλίδνπλ ζπρλά ηα αθφινπζα ζπκπηψκαηα: πγθηλεζία δαθηχισλ (παξνχζα πεξίπνπ ζην 80% ησλ αζζελψλ κε κεηαιιάμεηο ζην KAL1). Απηή πξνθχπηεη φηαλ θαηά ηε θπζηθή εμέηαζε δεηεζεί απφ ηνλ αζζελή θαη κε ηα δχν ρέξηα ζε έθηαζε λα θηλήζεη ηα δάρηπια κφλν ηνπ ελφο ρεξηνχ. Η αληθαλφηεηα ηνπ αηφκνπ λα θηλήζεη ηα δάρηπια κφλν ηνπ ελφο ρεξηνχ, ρσξίο λα εθδειψζεη θηλήζεηο θαζξέπηε ησλ δαρηχισλ ηνπ άιινπ ρεξηνχ νλνκάδεηαη ζπγθηλεζία. Απφ ην ηζηνξηθφ ζπρλά πξνθχπηεη ε αληθαλφηεηα ηνπ αζζελνχο λα παίμεη θάπνην κνπζηθφ φξγαλν ιφγσ ηεο ζπγθηλεζίαο. Δηεξφπιεπξε αγελεζία/δπζγελεζία λεθξνχ (παξνχζα ζην 89% πεξίπνπ ησλ αζζελψλ κε κεηαιιάμεηο ζην KAL1, Georgopoulos et al, 2007). Πξφθεηηαη γηα αλσκαιία ζπλήζσο αζπκπησκαηηθή, ε νπνία απνθαιχπηεηαη θαηά ηνλ ππεξερνγξαθηθφ έιεγρν. Νεπξναηζζεηήξηα βαξεθνΐα Θνισηή ππεξψα Οη ζπλνδέο αλσκαιίεο πνπ εκθαλίδνπλ νη αζζελείο κε κεηαιιάμεηο ζην γνλίδην FGFR1 είλαη νη αθφινπζεο: πγθηλεζία άθξσλ ζην 10% πεξίπνπ ησλ πεξηζηαηηθψλ 10
Λαγψρεηιν / Λπθφζηνκα Αγελεζία ελφο ή πεξηζζφηεξσλ δνληηψλ Γπζκνξθία δαρηχισλ (βξαρπδαθηπιία, ζπλδαθηπιία) Αγελεζία κεζνιφβηνπ ηνπ εγθεθάινπ πνπ θαίλεηαη ζηελ MRI Μνξηαθή αηηηνπαζνγέλεηα Φπζηνινγηθά, θαηά ηελ εκβξπνγέλεζε νη νζθξεηηθνί λεπξψλεο ηνπ νζθξεηηθνχ επηζειίνπ ζηέιλνπλ ηνπο άμνλέο ηνπο δηα ησλ ηξεκάησλ ηνπ ηεηξεκέλνπ πεηάινπ ηνπ εζκνεηδνχο νζηνχ γηα λα θαηαιήμνπλ ζηνλ νζθξεηηθφ βνιβφ. Οη εηζεξρφκελεο νζθξεηηθέο ίλεο ζπλάπηνληαη κε ηνπο δελδξίηεο ησλ κηηξνεηδψλ θπηηάξσλ ζρεκαηίδνληαο ππνζηξφγγπια ζσκαηίδηα ηα «νζθξεηηθά ζπλαπηηθά ζπεηξάκαηα». Οη θεληξηθνί άμνλεο ησλ κηηξνεηδψλ θπηηάξσλ ζρεκαηίδνπλ ηελ νζθξεηηθή ηαηλία. Οη λεπξψλεο πνπ ζπλζέηνπλ θαη εθθξίλνπλ GnRH θαηά ηε δηάξθεηα ηεο εκβξπηθήο δσήο κεηαλαζηεχνπλ απφ ην νζθξεηηθφ επηζήιην ζηνλ ππνζάιακν θαηά κήθνο ηεο νδνχ ηνπ νζθξεηηθνχ λεχξνπ. ην ζχλδξνκν Kallmann ε αλνζκία / ππνζκία ζεσξείηαη πσο ζρεηίδεηαη κε ηελ ππνπιαζία / απνπζία ησλ νζθξεηηθψλ βνιβψλ θαη ηεο νζθξεηηθήο νδνχ (LOT), ιφγσ αδπλακίαο ηεο εκβξπτθήο κεηαλάζηεπζεο θαη αμνλνγέλεζεο ησλ νζθξεηηθψλ λεπξψλσλ. Ο ππνγνλαδηζκφο νθείιεηαη ζηελ αλεπάξθεηα ηεο εθιπηηθήο ησλ γνλαδνηξνπηλψλ νξκφλεο (Gonadotropin Releasing Hormone, GnRH) θαη είλαη απνηέιεζκα ηεο απνηπρεκέλεο εκβξπτθήο κεηαλάζηεπζεο ησλ λεπξψλσλ πνπ ζπλζέηνπλ θαη εθθξίλνπλ ηελ GnRH. Η αλεπάξθεηα ηεο GnRH νδεγεί ζε αλεπαξθή έθθξηζε ησλ γνλαδνηξνπηλψλ (LH / FSH) πνπ εκπιέθνληαη ζηελ θπζηνινγηθή σξίκαλζε θαη ιεηηνπξγία ησλ γνλάδσλ. 11
Μνξηαθόο Γελεηηθόο Έιεγρνο Γνλίδηα. Σα ππεχζπλα γνλίδηα πνπ ελνρνπνηνχληαη κέρξη ζήκεξα γηα ην KS είλαη ηα KAL1, FGFR1, Prokineticin2 (PROK2) θαη Prokineticin Receptor 2 (PROKR2). Σν ζχλνιν ησλ κεηαιιάμεσλ ζηα γνλίδηα απηά θαίλεηαη λα δηεπθξηλίδνπλ ηε κνξηαθή αηηηνπαζνγέλεηα πεξίπνπ ζην 20-25% ησλ πεξηπηψζεσλ ηνπ ζπλδξφκνπ Kallmann. Πην ζπγθεθξηκέλα κεηαιιάμεηο ηνπ γνληδίνπ KAL1 θαίλεηαη λα επζχλνληαη γηα ην 14% ησλ νηθνγελψλ θαη γηα ην 5-10% ησλ ζπνξαδηθψλ πεξηζηαηηθψλ, κεηαιιάμεηο ηνπ FGFR1 αλεπξίζθνληαη ζην 10% πεξίπνπ ησλ πεξηζηαηηθψλ, ην γνλίδην PROKR2 δηεπθξηλίδεη ηε κνξηαθή αηηηνπαζνγέλεηα ζην 5% πεξίπνπ ησλ πεξηπηψζεσλ, ελψ ην γνλίδην PROK2 ζε πνζνζηφ κηθξφηεξν ηνπ 5%. Σέινο αμίδεη λα ηνληζηεί ε αιιεινεπηθάιπςε ηνπ ζπλδξφκνπ Kallmann κε ην ζχλδξνκν Charge ην νπνίν νθείιεηαη ζε κεηαιιάμεηο ηνπ γνληδίνπ CHD7. Σν γνλίδην απηφ εδξάδεηαη ζηε πεξηνρή 8q12.1-q12.2 ηνπ ρξσκνζψκαηνο 8 θαη πξνθαιεί ην ζχλδξνκν Charge ην νπνίν ραξαθηεξίδεηαη απφ παζνινγηθφ ραξαθηεξηζηηθφ πξνζσπείν, θψθσζε, δπζκνξθηθά απηηά, δηαηαξαρέο ηνπ Κεληξηθνχ Νεπξηθνχ πζηήκαηνο θαη ΤΤ κε αλνζκία (Jongmans MC,et al 2009). Σα γνλίδηα πνπ είλαη ππεχζπλα γηα ην ππφινηπν 75-80% ησλ πεξηζηαηηθψλ ηνπ KS παξακέλνπλ άγλσζηα. 12
Γελεηηθόο Έιεγρνο KAL1 (Kallmann syndrome 1) Σερληθή FISH. Η αλίρλεπζε πηζαλήο έιιεηςεο ηνπ γνληδίνπ KAL1 είλαη εθηθηή κε ηε ρξήζε ηεο ηερληθήο FISH (Fluorescence in situ hybridization). Ωζηφζν έιιεηςε νιφθιεξνπ ηνπ γνληδίνπ KAL1 αληρλεχεηαη πνιχ ζπάληα ζην KS. Αλάιπζε ηεο αιιεινπρίαο ηνπ DNA (DNA sequencing). Οη κεηαιιάμεηο πνπ έρνπλ βξεζεί ζην γνλίδην KAL1 είλαη δηάζπαξηεο ζε φιν ην γνλίδην, θαζηζηψληαο ηελ αλάιπζε ηεο αιιεινπρίαο ηνπ DNA ηδαληθή κέζνδν γηα ην γελεηηθφ έιεγρν αζζελψλ ησλ νπνίσλ ην νηθνγελεηαθφ ηζηνξηθφ αλαδεηθλχεη ηνλ θπινζχλδεην ραξαθηήξα κεηάδνζεο ηεο λφζνπ. Τπνινγίδεηαη φηη ζην 14% ησλ νηθνγελψλ θαη ζην 5-10% ησλ ζπνξαδηθψλ πεξηζηαηηθψλ, KS αλεπξίζθνληαη κεηαιιάμεηο ζην γνλίδην KAL1 (Georgopoulos et al, 1997). Καζψο ε παξνπζία ζπλνδνχ αγελεζίαο λεθξνχ απμάλεη ηε πηζαλφηεηα χπαξμεο κεηαιιαγψλ ζην γνλίδην KAL1 ζε 89% (Gorgopoulos et al, 2007) ε αλίρλεπζε κεηαιιαγψλ ζην γνλίδην KAL1 κπνξεί λα ρξεζηκνπνηεζεί θαη γηα ηε πξνεθεβηθή δηάγλσζε ηνπ ζπλδξφκνπ (Georgopoulos et al, 2009). FGFR1 (Kallmann syndrome 2) Αλάιπζε ηεο αιιεινπρίαο ηνπ DNA (sequence analysis). Μεηαιιάμεηο ζην γνλίδην FGFR1 έρνπλ αλαθεξζεί ζε αξθεηά πεξηζηαηηθά ηνπ KS θιεξνλνκνχκελα κε απηνζσκηθφ επηθξαηνχληα ραξαθηήξα απφ δηάθνξεο εξεπλεηηθέο νκάδεο (Dode et al 2003; Sato et al 2004; Pitteloud, Acierno et al 2006; Pitteloud, Meysing et al 2006; Trarbach et al 2006).Τπνινγίδεηαη φηη 13
απηέο επζχλνληαη γηα πνζνζηφ πεξίπνπ 10% ησλ πεξηπηψζεσλ κε KS. ε αληίζεζε κε ηηο κεηαιιάμεηο ζην KAL1 νη νπνίεο γεληθά νδεγνχλ ζε ζνβαξέο θαηλνηππηθέο εθδειψζεηο, νη κεηαιιαγέο ζην FGFR1 θαίλεηαη πσο ζπλδένληαη κε κηα πνηθηιία θαηά ηε θαηλνηππηθή ηνπο έθθξαζε (βιέπε πζρεηίζεηο Γνλφηππνπ-Φαηλφηππνπ). PROKR2 θαη PROK2 Αλάιπζε ηεο αιιεινπρίαο ηνπ DNA (sequence analysis). Η θαηαλφεζε ηεο κνξηαθήο αηηηνπαζνγέλεηαο ηνπ KS εκπινπηίζηεθε πξφζθαηα (Dode et al 2006) κε ηνλ εληνπηζκφ κεηαιιάμεσλ ζηα γνλίδηα ηεο πξνθηλεηηζίλεο 2 (PROK2) θαη ηνπ ππνδνρέα ηεο (PROKR2). Υξεζηκνπνηψληαο ηελ ηερληθή ηεο αλάιπζεο ηεο αιιεινπρίαο ησλ βάζεσλ ηνπ DNA ζηνπο ππφ κειέηε πιεζπζκνχο, πξφζθαηεο εξεπλεηηθέο κειέηεο αλέδεημαλ ηελ παξνπζία κεηαιιάμεσλ ζην γνλίδην PROKR2 ζην 5% πεξίπνπ ησλ πεξηζηαηηθψλ κε KS θαη κεηαιιάμεσλ ζην γνλίδην PROK2 ζε πνζνζηφ κηθξφηεξν ηνπ 5% ησλ πεξηζηαηηθψλ. CHD7 Αλάιπζε ηεο αιιεινπρίαο ηνπ DNA (sequence analysis). Η θαηαλφεζε ηεο κνξηαθήο αηηηνπαζνγέλεηαο ηνπ KS εκπινπηίζηεθε πξφζθαηα (Jongmans MC,et al 2009 )κε ηνλ εληνπηζκφ κεηαιιάμεσλ ζην γνλίδην CHD7. Υξεζηκνπνηψληαο ηελ ηερληθή ηεο αλάιπζεο ηεο αιιεινπρίαο ησλ βάζεσλ ηνπ DNA ζηνπο ππφ κειέηε πιεζπζκνχο, πξφζθαηεο εξεπλεηηθέο κειέηεο αλέδεημαλ ηελ παξνπζία κεηαιιάμεσλ ζην γνλίδην CHD7 ζε αζζελείο κε ζχλδξνκν CHARGE θαη επηθαιππηφκελα θιηληθά ζεκεία θαη ζπκπηψκαηα κε ην ζχλδξνκν Kallmann (Jongmans MC,et al 2009). 14
ΠΙΝΑΚΑ 2. Μνξηαθόο Γελεηηθόο Έιεγρνο ηνπ ζπλδξόκνπ Kallmann Δίδνο Σερληθήο Μεηαιιάμεηο πνπ αληρλεύνληαη πρλόηεηα κεηαιιάμεωλ FISH Έιιεηςε ηνπ KAL1 πάληα Αλάιπζε ηεο Αιιαγέο λνπθιενηηδίσλ ζην KAL1 ~5 10% αιιεινπρίαο ηνπ DNA (sequence analysis) Αιιαγέο λνπθιενηηδίσλ ζηνfgfr1 ~10% Αιιαγέο λνπθιενηηδίσλ ζην PROKR2 ~5% Αιιαγέο λνπθιενηηδίσλ ζην PROK2 <5% Πίλαθαο 3. Μνξηαθή Γελεηηθή ζπλδξόκνπ Kallmann Γνλίδην Γελεηηθόο ηόπνο Πξωηεΐλε FGFR1 8p11.2-p11.1 Τπνδνρέαο ηνπ απμεηηθνχ παξάγνληα ησλ ηλνβιαζηψλ 1 KAL1 Xp22.3 Αλνζκίλε-1 PROK2 3p13 Πξνθηλεηηζίλε-2 PROKR2 20p12.3 Τπνδνρέαο ηεο πξνθηλεηηζίλεο 2 15
ηξαηεγηθή θαηά ηε δηεμαγωγή γελεηηθνύ ειέγρνπ Έιεγρνο αζζελώλ κε KS. ηα νηθνγελή πεξηζηαηηθά, ν ραξαθηήξαο θιεξνλνκηθφηεηαο ηεο λφζνπ είλαη ρξήζηκνο γηα ηελ επηινγή ηνπ γνληδίνπ πνπ πξφθεηηαη λα ειεγρζεί. Φπινζύλδεηνο ραξαθηήξαο θιεξνλνκηθόηεηαο. Ο γελεηηθφο έιεγρνο μεθηλάεη κε ηελ αλάιπζε ηεο αιιεινπρίαο ησλ βάζεσλ ηνπ γνληδίνπ KAL1. ωκαηηθόο επηθξαηήο ραξαθηήξαο θιεξνλνκηθόηεηαο. Ο γελεηηθφο έιεγρνο μεθηλάεη κε ηελ αλάιπζε ηεο αιιεινπρίαο ησλ βάζεσλ ηνπ γνληδίνπ FGFR1 θαη αλ δελ αληρλεπζεί κεηάιιαμε ζπλερίδεηαη κε αλάιπζε ηεο αιιεινπρίαο ησλ γνληδίσλ PROKR2 θαη PROK2. ηα ζπνξαδηθά πεξηζηαηηθά: Άλδξεο. Γηεμάγεηαη αλάιπζε ηεο αιιεινπρίαο ησλ βάζεσλ γηα ηα εμφληα ησλ γνληδίσλ KAL1, FGFR1, PROKR2, θαη PROK2. Γπλαίθεο. Γηεμάγεηαη αλάιπζε ηεο αιιεινπρίαο ησλ γνληδίσλ FGFR1, PROKR2 θαη PROK2. Έιεγρνο πγηώλ θνξέωλ. Πξαγκαηνπνηείηαη ζηνπο ζπγγελείο αζζελψλ κε ζχλδξνκν Kallmann 1 (θπινζχλδεηε κνξθή), κε ηελ πξνυπφζεζε βέβαηα λα έρεη αληρλεπζεί ε ελνρνπνηνχκελε κεηάιιαμε ζε έλα ηνπιάρηζηνλ κέινο ηεο νηθνγέλεηαο. εκείσζε: Ο έιεγρνο πγηψλ θνξέσλ δελ αθνξά ηηο πεξηπηψζεηο ηνπ ζπλδξφκνπ πνπ θιεξνλνκνχληαη κε ζσκαηηθφ επηθξαηνχληα ραξαθηήξα. Πξνγελλεηηθόο έιεγρνο θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ελδνκήηξηνπ δσήο είλαη εθηθηφο γηα ηηο εγθπκνζχλεο πςεινχ θηλδχλνπ γηα KS, κε ηελ πξνυπφζεζε λα έρεη αληρλεπζεί πξνεγνπκέλσο ε παζνγελεηηθή κεηάιιαμε ζε έλα κέινο ηεο νηθνγέλεηαο πνπ λνζεί. 16
Γελεηηθή πκβνπιεπηηθή. Μεηαιιάμεηο ζην γνλίδην KAL1 είλαη ππεχζπλεο γηα ηνλ ηχπν 1 ηνπ ζπλδξφκνπ Kallmann (KS1) πνπ κεηαδίδεηαη κε θπινζχλδεηε ππνιεηπφκελε θιεξνλνκηθφηεηα. Οη κεηαιιάμεηο ζην γνλίδην FGFR1 είλαη ππεχζπλεο γηα ην ζχλδξνκν Kallmann 2 (KS2) θαη θιεξνλνκνχληαη κε ζσκαηηθφ επηθξαηνχληα ραξαθηήξα, νη κεηαιιάμεηο ζην γνλίδην PROKR2 πξνθαινχλ ηνλ ηχπν 3 ηνπ ζπλδξφκνπ (KS3) θαη κεηαδίδνληαη κε απηνζσκηθφ θπξίαξρν ή ππνιεηπφκελν ραξαθηήξα, ελψ κεηαιιάμεηο ζην γνλίδην ηεο PROK2 επζχλνληαη γηα ηνλ ηχπν 4 ηνπ ζπλδξφκνπ (KS4) πνπ θιεξνλνκείηαη ηφζν κε ζσκαηηθφ επηθξαηνχληα φζν θαη ππνιεηπφκελν ραξαθηήξα. ηε θπινζχλδεηε κνξθή ηνπ ζπλδξφκνπ (KS1), απφ ηελ νπνία πάζρνπλ κφλν άλδξεο, ην 70% πεξίπνπ ησλ πεξηζηαηηθψλ είλαη ζπνξαδηθά. Ο παηέξαο ηνπ άξξελνο αζζελνχο κε KS1 νχηε πάζρεη απφ ηε λφζν νχηε θέξεη ηελ παζνγελεηηθή κεηάιιαμε. Δάλ ε κεηέξα είλαη θνξέαο, ε πηζαλφηεηα λα κεηαδψζεη ζηα ηέθλα ηεο ηελ ελνρνπνηνχκελε κεηάιιαμε ζε θάζε εγθπκνζχλε είλαη 50%. Σα αγφξηα πνπ ζα θιεξνλνκήζνπλ ηε κεηάιιαμε ζα λνζήζνπλ, ελψ ηα ζήιεα ηέθλα πνπ ζα θιεξνλνκήζνπλ ηε κεηάιιαμε ζα είλαη πγηείο θνξείο. Οη άλδξεο αζζελείο κε KS1 πνπ ζα ηεθλνπνηήζνπλ ζα κεηαδψζνπλ ηελ ελνρνπνηνχκελε κεηάιιαμε ζε φια ηα ζήιεα ηέθλα ηνπο, πνπ ζα είλαη θνξείο, αιιά δελ δχλαληαη λα ηελ θιεξνλνκήζνπλ ζε θαλέλα άξξελ ηέθλν. Απφ ηα νηθνγελεηαθά δέλδξα αζζελψλ κε KS2, KS3 θαη KS4 πξνθχπηεη φηη νξηζκέλνη έρνπλ έλα πάζρνληα γνλέα, ελψ ην πνζνζηφ ησλ πεξηζηαηηθψλ πνπ νθείινληαη ζε de novo κεηαιιάμεηο παξακέλεη άγλσζην. Κάζε ηέθλν αζζελνχο κε KS2, KS3 ή KS4 έρεη 50% πηζαλφηεηα λα θιεξνλνκήζεη ηελ ελνρνπνηνχκελε κεηάιιαμε. Πξνγελλεηηθφο έιεγρνο θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ελδνκεηξίνπ δσήο είλαη 17
εθηθηφο γηα ηηο εγθπκνζχλεο κε απμεκέλν θίλδπλν γηα KS1 ή KS2, εθφζνλ ε παζνγελεηηθή ηεο λφζνπ κεηάιιαμε έρεη εληνπηζζεί ζε έλα κέινο ηεο νηθνγέλεηαο, ελψ γηα ηηο εγθπκνζχλεο κε απμεκέλν θίλδπλν γηα KS3 ή KS4, ν πξνγελλεηηθφο έιεγρνο ίζσο είλαη εθηθηφο ζε εμεηδηθεπκέλα εξγαζηήξηα. Γελεηηθά ζπλδεδεκέλεο δηαηαξαρέο KAL1. Απαιείςεηο ησλ γνληδίσλ ζην ηειηθφ άθξν ηεο πεξηνρήο Υp22.3, ζπκπεξηιακβαλνκέλνπ ηνπ KAL1, νδεγνχλ ζε έλα ζχλδξνκν ζπλερφκελσλ γνληδίσλ πνπ ραξαθηεξίδεηαη απφ θνληφ αλάζηεκα, δηάζηηθηε ρνλδξνδπζπιαζία, λνεηηθή πζηέξεζε, θπινζχλδεηε κνξθή ηρζχαζεο ιφγσ αλεπάξθεηαο ζηεξνεηδηθήο ζνπιθαηάζεο θαη ζχλδξνκν Kallmann (Ballabio et al 1989, Hou 2005). FGFR1. Δθηφο απφ ην KS κε κεγάιε πνηθηιία ζηελ θαηλνηππηθή έθθξαζε, ε κνλαδηθή άιιε δηαηαξαρή πνπ ζπζρεηίδεηαη κε κεηαιιάμεηο ζην γνλίδην FGFR1 είλαη ν ηχπνο 1 ηνπ ζπλδξφκνπ Pfeiffer. Σν ζχλδξνκν Pfeiffer ηχπνο 1 ραξαθηεξίδεηαη απφ θξαληνζπλνζηέσζε, κε κέηξηα έσο ζνβαξή κεζνπξνζσπηθή ππνπιαζία, ζπλήζσο θπζηνινγηθή λνεηηθή ιεηηνπξγία, πιαηηνχο αληίρεηξεο πνπ απνθιίλνπλ κέρξη ην κέζνλ θαη κεγάια δάθηπια ησλ πνδηψλ. ε νξηζκέλεο πεξηπηψζεηο παξαηεξνχληαη θψθσζε θαη πδξνθέθαινο. Σν 95% ησλ πεξηζηαηηθψλ κε ζχλδξνκν Pfeiffer θέξνπλ κεηαιιάμεηο ζην γνλίδην FGFR2 θαη κφλν ην 5% ζην FGFR1. CHD7. ρεηίδεηαη κε αζζελείο κε ζχλδξνκν CHARGE (παζνινγηθφ ραξαθηεξηζηηθφ πξνζσπείν, θψθσζε, δπζκνξθηθά απηηά, δηαηαξαρέο ηνπ Κεληξηθνχ Νεπξηθνχ πζηήκαηνο) θαη επηθαιππηφκελα θιηληθά ζεκεία θαη ζπκπηψκαηα κε ην ζχλδξνκν Kallmann θαη νθείιεηαη ζε κεηαιιάμεηο ηνπ γνληδίνπ CHD7. 18
πζρεηηζκνί Γνλόηππνπ Φαηλόηππνπ KAL1 (ζύλδξνκν Kallmann ηύπνπ 1). Οη άλδξεο κε κεηαιιάμεηο ζην KAL1 γνλίδην γεληθά πάζρνπλ απφ ζνβαξήο κνξθήο ππνγνλαδηζκφ. Απφ δηάθνξεο κειέηεο κέηξεζεο ησλ επηπέδσλ ηεο LH ζηνλ νξφ αζζελψλ, ηα νπνία απνηεινχλ αληηπξνζσπεπηηθφ δείθηε ηεο έθθξηζεο ηεο GnRH, πξνθχπηεη φηη ζηνπο αζζελείο κε KS1 ππάξρεη πιήξεο απνπζία ηεο θαηά ψζεηο έθθξηζεο ηεο GnRH. Δπίζεο απηνί νη αζζελείο έρνπλ πνιχ κηθξφηεξνπο φξρεηο θαηά ηελ πξψηε επίζθεςε ζηνλ ηαηξφ θαη κεγαιχηεξα πνζνζηά θξπςνξρίαο ζε ζρέζε κε άλδξεο πνπ πάζρνπλ απφ ηδηνπαζή ππνγνλαδνηξνθηθφ ππνγνλαδηζκφ (Oliveira et al 2001; Pitteloud, Hayes, Boepple et al 2002). FGFR1 (ζύλδξνκν Kallmann ηύπνπ 2). Ο αλαπαξαγσγηθφο θαηλφηππνο αζζελψλ κε κεηαιιάμεηο ζην γνλίδην FGFR1 παξνπζηάδεη κεγάιε πνηθηινκνξθία, αθφκα θαη κεηαμχ αηφκσλ πνπ αλήθνπλ ζηελ ίδηα νηθνγέλεηα θαη θέξνπλ παλνκνηφηππεο κεηαιιάμεηο. Πιήξεο απνπζία ηεο ήβεο ρσξίο θαζφινπ ζεμνπαιηθή σξίκαλζε, κεξηθνχ βαζκνχ ζεμνπαιηθή σξίκαλζε ή απιή θαζπζηέξεζε ηεο εθεβείαο κπνξεί λα εθδειψλνληαη ζε άηνκα κε ηελ ίδηα κεηάιιαμε ζην γνλίδην FGFR1. Δπηπιένλ, έρνπλ αλαθεξζεί αθφκα θαη εληειψο πγηή άηνκα κε κεηάιιαμε ζην FGFR1 γνλίδην, αλαδεηθλχνληαο ηελ αηειή δηεηζδπηηθφηεηα ηνπ θαηλφηππνπ. Έηζη ινηπφλ, κεηαμχ αηφκσλ ηεο ίδηαο νηθνγέλεηαο πνπ θέξνπλ ηελ ίδηα κεηάιιαμε ζην FGFR1, νξηζκέλα έρνπλ αλψκαιν αλαπαξαγσγηθφ θαηλφηππν θαη άιια θπζηνινγηθφ (Pitteloud, Meysing et al 2006). Ο θαηλφηππνο ηνπ ππνγνλαδνηξνθηθνχ ππνγνλαδηζκνχ είλαη πην επηθξαηήο θαη πην έθδεινο ζηνπο άλδξεο κε κεηαιιάμεηο ζην FGFR1 απ φ,ηη ζηηο γπλαίθεο. 19
Γηεηζδπηηθόηεηα Η δηεηζδπηηθφηεηα γηα ηνλ ππνγνλαδνηξνθηθφ ππνγνλαδηζκφ είλαη πιήξεο ζηα άξξελα άηνκα κε κεηαιιάμεηο ζην KAL1 γνλίδην. Αληίζεηα είλαη αηειήο ζηα άηνκα κε κεηαιιάμεηο ζην FGFR1, θαζψο έρνπλ αλαθεξζεί πεξηπηψζεηο αηφκσλ κε θπζηνινγηθή ιεηηνπξγία γνλάδσλ πνπ θέξνπλ κεηάιιαμε ζην FGFR1 γνλίδην. Η δηεηζδπηηθφηεηα γηα ηελ αλνζκία είλαη πιήξεο ζηα άξξελα άηνκα κε κεηαιιάμεηο ζην KAL1. Αληίζεηα αζζελείο κε ππνγνλαδνηξνθηθφ ππνγνλαδηζκφ πνπ θέξνπλ κεηαιιάμεηο ηνπ γνληδίνπ FGFR1 κπνξεί λα έρνπλ θπζηνινγηθή φζθξεζε, ππνζκία ή αλνζκία. 20
ΙΓΙΟΠΑΘΗ ΤΠΟΓΟΝΑΓΟΣΡΟΦΙΚΟ ΤΠΟΓΟΝΑΓΙΜΟ ΓΙΑΓΝΩΗ Ο Ιδηνπαζήο ππνγνλαδνηξνθηθφο ππνγνλαδηζκφο ραξαθηεξίδεηαη απφ κεκνλσκέλε ιεηηνπξγηθή αλεπάξθεηα ζηελ ππνζαιακηθή παξαγσγή ή/θαη έθθξηζε ηεο GnRH (ηδηνπαζήο ππνγνλαδνηξνθηθφο ππνγνλαδηζκφο) ρσξίο παξνπζία ζπλνδνχ αλνζκίαο. Δπίπηωζε Η ππνινγηδφκελε ζπρλφηεηα ηνπ Ιδηνπαζνχο ππνγνλαδνηξνθηθνχο ππνγνλαδηζκνχ ζην γεληθφ πιεζπζκφ θπκαίλεηαη απφ 1:1.000 έσο 1:10.000 θαη είλαη ίδηα ζηνπο άλδξεο θαη ζηηο γπλαίθεο. Κιηληθή δηάγλωζε Ο Ιδηνπαζήο ππνγνλαδνηξνθηθφο ππνγνλαδηζκφο ραξαθηεξίδεηαη απφ κεκνλσκέλε ιεηηνπξγηθή αλεπάξθεηα ζηελ ππνζαιακηθή παξαγσγή ή/θαη έθθξηζε ηεο GnRH (ηδηνπαζήο ππνγνλαδνηξνθηθφο ππνγνλαδηζκφο) ρσξίο παξνπζία αλνζκίαο θαη ρσξίο άιια ζπλνδά θιηληθά ζπκπηψκαηα (είδε αληίζηνηρν θεθάιαην γηα KS). Σα δηαγλσζηηθά θξηηήξηα γηα ηνλ Ιδηνπαζή ππνγνλαδνηξνθηθφ ππνγνλαδηζκφ είλαη ηα ίδηα κε απηά ηνπ KS κε απνπζία αλνζκίαο θαη ρσξίο άιια ζπλνδά θιηληθά ζπκπηψκαηα (είδε αληίζηνηρν θεθάιαην γηα KS). 21
Μνξηαθόο Γελεηηθόο Έιεγρνο Γνλίδηα. Σα ππεχζπλα γνλίδηα πνπ ελνρνπνηνχληαη κέρξη ζήκεξα γηα ηνλ Ιδηνπαζή ππνγνλαδνηξνθηθφ ππνγνλαδηζκφ είλαη ηα γνλίδηα ηνπ ππνδνρέα ηεο GnRH (GnRHR), ην γνλίδην GPR54 θαη ηα γνλίδηα TAC3 θαη TACR3. Η αηηηνπαζνγέλεηα ηνπ ηδηνπαζνχο ππνγνλαδνηξνθηθνχ ππνγνλαδηζκνχ κφλν κεξηθψο έρεη αξρίζεη λα γίλεηαη θαηαλνεηή. GnRH Receptor: Μεηαιιάμεηο ζηνλ ππνδνρέα ηεο GnRH έρνπλ εληνπηζζεί ζε κηθξφ αξηζκφ νηθνγελεηψλ κε ζσκαηηθή ππνιεηπφκελε κεηάδνζε ηεο λφζνπ (νηθνγελή 40% ζπνξαδηθά 16%) (De Roux et al, 1997). Αμίδεη λα ζεκεησζεί φηη ηα πεξηζηαηηθά απηά ραξαθηεξίδνληαη απφ κεγάιε θιηληθή πνηθηινκνξθία (Pitteloud et al, 2002). Έρνπλ επίζεο πεξηγξαθεί αζζελείο νη νπνίνη αλ θαη δελ αληαπνθξίλνληαη, κε έθθξηζε ησλ ππνθπζηαθψλ γνλαδνηξνπηλψλ, ζηε θαηά ψζεηο εμσγελή ρνξήγεζε GnRH κέζν εηδηθήο αληιίαο δελ παξνπζηάδνπλ παζνγελεηηθέο κεηαιιάμεηο ζηνλ ππνδνρέα ηεο GnRH (Vagenakis et al, 2005). Η πεξηγξαθή ησλ αζζελψλ απηψλ ππνδεηθλχεη φηη κεηαιιάμεηο ζε ζεηξά άιισλ γνληδίσλ ηα νπνία επεξεάδνπλ ηελ ελδνθπηηάξηα κεηάδνζε ηνπ ζήκαηνο κεηά ηνλ ππνδνρέα ηεο GnRH ελέρνληαη ζηελ αηηηνπαζνγέλεηα ηνπ ηδηνπαζνχο ππνγνλαδνηξνθηθνχ ππνγνλαδηζκνχ (Vagenakis et al, 2005). GPR54 (KISS1R): Έλα άιιν γνλίδην εληνπίζηεθε ζηε ζέζε 19p13.3 ηνπ ρξσκνζψκαηνο 19, ππεχζπλν επίζεο γηα κηα κνξθή θιεξνλνκνχκελεο λφζνπ κε ζσκαηηθή ππνιεηπφκελε κεηάδνζε (Acierno et al, 2003, Seminara et al, 2003). Πξφθεηηαη γηα ην γνλίδην GPR54 (G protein-coupled receptor gene) ή αιιηψο KISS1R. O ππνδνρέαο απηφο πεξηγξάθηεθε ην 1999 ρσξίο λα είλαη γλσζηφο ν πξνζδέηεο ηνπ. Δπξφθεηην γηα έλαλ νξθαλφ ππνδνρέο (orphan 22
receptor) έσο ην 2001 φηαλ ηαπηνπνηήζεθε ζαλ πξνζδέηεο ηνπ ε νξκφλε Κηζπεπηίλε (Kispeptin) ή κεηαζηαηίλε. Η νξκφλε απηή εληνπίζηεθε αξρηθά ζαλ κία νπζία πνπ αλέζηεηιε ηελ εμάπισζε κεηαζηαηηθψλ κειαλσκάησλ (εμ νπ θαη ην φλνκα κεηαζηαηίλε). χληνκα πςειά επίπεδα Κηζπεπηίλεο εληνπίζηεθαλ ζην αίκα γπλαηθψλ θαηά ηε δηάξθεηα ηεο θχεζεο, ελψ ζήκεξα ζεσξείηαη ζαλ έλαο ζεκαληηθφο δηεγέξηεο ηεο έθθξηζεο ηεο GnRH πνπ ππξνδνηεί ηελ έλαξμε ηεο εθεβείαο. Οη πξψηνη αζζελείο κε ΙΤΤ θαη κεηαιιάμεηο ζην γνλίδην GPR54 ή KISS1R πεξηγξάθηεθαλ ην 2003. Οη αζζελείο παξνπζηάδνπλ δηαηαξαρή ηεο ελδνγελνχο έθθξηζεο ηεο GnRH θαη θαζπζηεξεκέλε ή αθφκα θαη θπζηνινγηθή απάληεζε ζηελ εμσγελή ρνξήγεζε GnRH (Seminara et al, 2003). Μέρξη ζήκεξα, κεηαιιάμεηο ηνπ γνληδίνπ GPR54 έρνπλ εληνπηζηεί ζε πνιχ κηθξφ πνζνζηφ αζζελψλ κε ζπνξαδηθφ Ιδηνπαζή Τπνγνλαδνηξνθηθφ Τπνγνλαδηζκφ (ΙΤΤ) (1-2%). GnRH: Πξφζθαηα, (2009) εληνπίζηεθαλ νη πξψηνη αζζελείο κε ΙΤΤ θαη κεηαιιάμεηο ζηε γνλίδην ηεο GnRH. Μφιηο 3 αζζελείο έρνπλ πεξηγξαθεί κέρξη ζήκεξα, ν έλαο κε βαξχ ζπγγελή ΙΤΤ, κηθξνθαιία, ακθνηεξφπιεπξε θξπςνξρία θαη αδπλακία ελήβσζεο (Chan YM et al, 2009) θαη δχν αδέιθηα (αγφξη θαη θνξίηζη) κε νηθνγελή ΙΤΤ (Bouligand J, et al 2009). Οη αζζελείο απηνί απαληνχλ ζηελ εμσγελή ρνξήγεζε GnRH θαηά ψζεηο κε εμαηξεηηθά ζεξαπεπηηθά απνηειέζκαηα. TAC3, TACR3: Γχν λέα γνλίδηα πξνζεηέζεζαλ πξφζθαηα ζηελ αηηηνπαζνγέλεηα ηνπ ΙΤΤ. Πξφθεηηαη γηα ην γνλίδην ΣΑC3 ην νπνίν θσδηθνπνηεί ηελ νξκφλε Νεπξνθηλίλε Β θαη ηνλ ππνδνρέα ηεο (TACR3). H Νεπξνθηλίλε Β εθθξάδεηαη ζηνπο ίδηνπο ππνζαιακηθνχο λεπξψλεο πνπ εθθξάδεηαη θαη ε Κηζπεπηίλε θαη έρεη αλάινγε δξάζε ζηε πξφθιεζε ηεο εθεβείαο ξπζκίδνληαο 23
ηελ έθθξηζε ηεο GnRH (Topaloglu, et al 2009). Οη αζζελείο πνπ έρνπλ πεξηγξαθεί κέρξη ζήκεξα παξνπζηάδνπλ κηθξνθαιία θαη αδπλακία ελήβσζεο θαη φινη θέξνπλ νκφδπγεο κεηαιιάμεηο. πλνιηθά κέρξη ζήκεξα έρνπλ πεξηγξαθεί κφιηο 4 νηθνγέλεηεο (Topaloglu, et al 2009). ηξαηεγηθή θαηά ηε δηεμαγωγή γελεηηθνύ ειέγρνπ Έιεγρνο αζζελώλ κε Ιδηνπαζή ππνγνλαδνηξνθηθό ππνγνλαδηζκό (ΙΤΤ) ηα νηθνγελή πεξηζηαηηθά, ν ραξαθηήξαο θιεξνλνκηθφηεηαο ηεο λφζνπ είλαη ρξήζηκνο γηα ηελ επηινγή ηνπ γνληδίνπ πνπ πξφθεηηαη λα ειεγρζεί. ωκαηηθόο ππνινηπόκελνο ραξαθηήξαο θιεξνλνκηθόηεηαο. Ο γελεηηθφο έιεγρνο μεθηλάεη κε ηελ αλάιπζε ηεο αιιεινπρίαο ησλ βάζεσλ ηνπ γνληδίνπ GnRHR θαη αλ δελ αληρλεπζεί κεηάιιαμε ζπλερίδεηαη κε αλάιπζε ηεο αιιεινπρίαο ησλ γνληδίσλ GPR54 θαη ζπάληα ησλ γνληδίσλ GnRH θαη TAC3,TACR3. ηα ζπνξαδηθά πεξηζηαηηθά: Άλδξεο θαη Γπλαίθεο. Γηεμάγεηαη αλάιπζε ηεο αιιεινπρίαο ησλ βάζεσλ γηα ηα εμφληα ησλ γνληδίσλ GnRHR θαη GPR54 θαη αλ δελ αληρλεπζεί κεηάιιαμε ζπλερίδεηαη κε αλάιπζε ηεο αιιεινπρίαο ησλ γνληδίσλ θαη TAC3,TACR3. Έιεγρνο πγηώλ θνξέωλ. Πξαγκαηνπνηείηαη ζηνπο ζπγγελείο αζζελψλ κε Ιδηνπαζή ππνγνλαδνηξνθηθφ ππνγνλαδηζκφ (ΙΤΤ) (ζσκαηηθή ππνιεηπφκελε κνξθή), κε ηελ πξνυπφζεζε βέβαηα λα έρεη αληρλεπζεί ε ελνρνπνηνχκελε κεηάιιαμε ζε έλα ηνπιάρηζηνλ κέινο ηεο νηθνγέλεηαο. εκείσζε: Ο έιεγρνο 24