O ΡΟΛΟΣ ΤΗΣ ΠΡΩΤΕΪΝΗΣ ΜΕΤΑΦΟΡΑΣ ΕΣΤΕΡΩΝ ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ (CETP) ΣΤΗΝ ΑΥΞΗΣΗ ΤΩΝ HDL ΚΑΤΑ ΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΝΙΚΟΤΙΝΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ ΣΕ ΙΑΒΗΤΙΚΟΥΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ Θ. Τζώτζας, Σ. Καρράς, Θ. Καλτσάς, Κ. Τζιόμαλος,T.Gautier* Ζ. Κελεπούρης, Φ. Παπαδοπούλου, L.Lagrost*, Η. Ευθυμίου Κλινική Ενδοκρινολογίας, ιαβήτη και Μεταβολισμού, Νοσοκομείο Παναγία, Θεσσαλονίκη *INSERM, UMR866, Dijon-France
NΙΚΟΤΙΝΙΚΟ ΟΞΥ-ΙΣΤΟΡΙΚΟ H υπολιπιδαιμική δράση της νιασίνης (1955) Ως μονοθεραπεία στη 2γενή πρόληψη ΚΑΝ (CDP,1976)-Flushing+++ Aνάλογο (Αcipimox,1990 s) Nικοτινικό ελεγχόμενης αποδέσμευσης (ΕR,2000 s) Συνδυασμός Νικοτινικού-ΕR/Λαροπιπράντης (αντι-flushing παράγοντα),2007[tredaptive R]
Νικοτινικό οξύ: Μηχανισμός ράσης
ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΡΑΣΗΣ ΤΟΥ ΝΙΚΟΤΙΝΙΚΟΥ ΟΞΕOΣ Μείωση ΕΛΟ και VLDL τριγλυκεριδίων Μείωση σύνθεσης ΤΓΛ ( DGAT-2) Mείωση ηπατ. καταβολισμού Απο-Α1 Μείωση ηπατ. καταβολισμού ΗDL Επαγωγή αναστροφής μεταφοράς χοληστερόλης στα μακροφάγα Μείωση LP(a) Digby JE,Curr Opin Lipidol 2009
Οι πρωτεΐνες μεταφοράς λιπιδίων(πμλ) -Hπρωτεΐνη μεταφοράς εστέρων χοληστερόλης (CETP) και η πρωτεΐνη μεταφοράς φωσφολιπιδίων (PLTP) - Προκαλούν ανταλλαγή λιπιδίων μεταξύ των διαφόρων λιποπρωτεινών και ευοδώνουν τον καταβολισμό τους-ιδίως των HDL-.
-Γλυκοπρωτείνη, 74kDa, χρωμ.16(1982) -Παράγεται στο ήπαρ αλλά και λιπώδη ιστό -Μεταφέρει εστέρες χοληστερόλης από τις HDL προς τις VLDL και LDL,και αντίστροφα μεταφέρονται ΤΓΛ -Μειώνει το μέγεθος και τα επίπεδα των HDL ( HDL2) H CETP Lagrost L, BiochimBiophysActa 1994
CETP και μεταβολισμός των λιποπρωτεϊνών Calabresi L, 2006
Μελέτες σε πειραματόζωα έδειξαν ότι το νικοτινικό οξύ αυξάνει τις ΗDL μέσω ελάττωσης της CETP,αλλά δεν υπάρχουν αντίστοιχες μελέτες στον άνθρωπο
Σκοπός της τυχαιοποιημένης αυτής μελέτης ήταν να διερευνηθεί - η επίδραση του συνδυασμού νικοτινικού/λαροπιπράντης (ΝΙ/ΛΑΡ) στη CETP - και η τυχόν επίδραση της μεταβολής της στα επίπεδα και σύσταση των HDL σε ασθενείς με Σ τ2 και δυσλιπιδαιμία.
ΥΛΙΚΟ-ΜΕΘΟ ΟΙ Τυχαιοποιήθηκαν 51 ασθενείς Σ τ2(37γ, 18Α) Σε δίαιτα, αντιδιαβητικά δισκία και/η ινσουλίνη υσλιπιδαιμία (ΤΓΛ>150mg/dl και/ή HDL <50mg/dl (Γ), HDL<40 (A). Όλοι ελάμβαναν ήδη στατίνη. 2 ομάδες 1 η 26 ασθενείς έλαβαν ΝΙ/ΛΑΡ(2 γρ/20mg)/h 2 η 25 ασθενείς βιταμίνη Β6 250 mg/η για 3 μήνες Αποκλείσθηκαν: Ασθενείς με μετρίου βαθμού νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια Ηλικία >80 χρ. Παρουσία εξάψεων Τριγλυκερίδια>500 mg/dl Οδηγίες: Συνέχιση ίδιας δίαιτας και αντιδιαβητικής αγωγής
Μετρήσεις Βάρος, BMI, περίμετρος μέσης (ΠΜ) Αρτηριακή πίεση Βασικός εργαστηριακός έλεγχος Λιπίδια ορού, απολιποπρωτεΐνες, LP(a) Γλυκόζη (ν και μγ), HbA1c, ινσουλίνη και δείκτης HOMA(σε μη ισουλινορυθ/νους) Ινωδογόνο
Eιδικές Μετρήσεις H λιπιδική σύσταση των HDL προσδιορίσθηκε με υπερφυγοκέντρηση από το ολικό κλάσμα HDL (πυκνότητας μεταξύ 1,063 και 1,21g/ml). H μάζα της CETP προσδιορίσθηκε με ανοσοενζυμική μέθοδο (Elisa) Η δραστικότητα της CETP μετρήθηκε ραδιοισοτοπικά ως το ποσοστό % των ραδιοσεσημασμένων εστέρων χοληστερόλης που μεταφέρονται από τις HDL προς τις VLDL+LDL Faculté de Médecine, INSERM UMR866 Lipides, Nutrition, Cancer, Dijon, France (Dr Lagrost)
ΟΙ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΣΕ ΧΡΟΝΟ 0 Ομάδα νικοτινικού (n = 26) Ομάδα ελέγχου (n = 25) Ηλικία (χρ) 62,0±9,0 64,0±11,1 NS Άνδρες (%) 42 25 NS Διάρκεια διαβήτη (μήνες) 101,4±57,1 108,9±79,9 NS Υπέρταση (%) 76 84 NS Δισκία (%) 80 80 NS Ινσουλίνη (%) 28 16 NS p
Πίνακας 1 Ομάδα ΝΙ/ΛΑΡ (n=26) Ομάδα Β6 (n = 25) Πριν Μετά P Πριν Μετά P Σ.Βάρος (Kg) 83,8±13,6 83,1±13,8 NS 82.8±15.9 81.9±16,3 NS ΒΜΙ 31,1±4,1 30,8±4,5 NS 31,7±5,0 31,6±5,2 ΝS Π.ΜΕΣΗΣ(cm) 100,8±11,1 100,4±9,7 0,015 100,4±9,7 99,4±9,7 0,012 ΣΑΠ mmhg 132,1±10,7 131,5±9,9 NS 132.6±10. 7 129.710.3 NS ΔΑΠ mmhg 83,6±7,3 81,9±6,5 NS 83,2±8,1 81,8±6,3 NS ΧΟΛ(mg/dl) 162±39 158±46 NS 160±38 167±37 NS ΤΓΛ(mg/dl) 218±119 140±59 0,004 195±78 203±91 NS LDL(mg/dl) 99±3,5 88±5,2 NS 84±36 87±33 NS HDL(mg/dl) 25±8 40±15 <0,001 37±9 40±11 NS ApoA1 (g/lt) 1,28±0,17 1,43±0,22 <0,001 1,42±0,28 1,46±0,23 NS ApoB (g/lt) 0,99±0,26 0,73±0,21 <0,001 0,99±0,34 0,89±0,30 NS LP(a) (mg/dl) 16,2±20,9 10,8±13,2 <0,019 25,6±46,5 22,6±42,9 NS ΓΛΥΚΟΖΗ(ν)mg/dl 154±40 168±66 NS 147±42 145±39 ΝS ΙΝΣΟΥΛΙΝΗ(μUI/ml) 9.7±20.3 11.7±21.3 NS 7.9±5.8 9.3±7.2 NS HOMA-index 4,06±6,71 3,18±1,60 ΝS 3,18±1,60 3,62±2,02 NS HbA1c(%) 7,8±1,4 7,9±1,5 NS 7,9±1,9 7,5±1,6 0,04 Σημαντικές διαφορές στις αλλαγές μεταξύ των 2 ομάδων κατά την παρέμβαση (2-way repeated measures ANOVA) διαπιστώθηκαν για την ΗDL (p=0,028) και τα τριγλυκερίδια (p=0,04).
Πίνακας 2 Ομάδα ΝΙ/ΛΑΡ (n=26) Ομάδα Β6 (n = 25) Πριν Μετά P Πριν Μετά P Ελ.Χ-HDL 2±1 3±1 0,004 3±1 2±1 0,01 Eστ.XΗDL 23±8 38±15 <0,001 34±8 38±11 0,036 TΓΛ-ΗDL 15±13 11±8 NS 20±9 27±34 NS Φ-HDL 67±9 75±15 0,024 68±14 69±14 NS mcetp mg/l 3,46±1,86 3,67±1,54 NS 2,88±1,59 3,94±1,15 0,008 actcetp 0,15±0,08 0,15±0,06 NS 1,56±1,23 0,97±0,46 NS Σημαντικές διαφορές στις μεταβολές μεταξύ των 2 ομάδων(2-way repeated measures ANOVA) διαπιστώθηκαν για την Ελ.Χ-HDL (p=0,018),την Εστ.Χ-HDL (p=0,05) και τα ΤΓΛ-HDL (0,004).
Στο χρόνο 0 η δραστικότητα της CETP στο σύνολο των ασθενών σχετίσθηκε σημαντικά με : Oλ.χοληστ/λη (r=0,52,p=0,000), ΤΓΛ (r=0,45,p=0,001) LDL (r=0,42,p=0,002), Oχι όμως και με την HDL (Pearson s correlation test) Αντίστοιχες ήταν οι συσχετίσεις και μετά το 3μήνο της παρέμβασης.
Ανεπιθύμητες ενέργειες Ομάδα ΝΙ/ΛΑΡ(n=25) 3 ασθενείς διέκοψαν τη θεραπεία (2 λόγω υπεργλυκαιμίας και 1 λόγω εξάψεων) Έντονος 3 Κνησμός Μέτριος-ήπιος 3 Σοβαρές 2 Εξάψεις Μέτριες-ήπιες 2 Αύξηση γλυκαιμίας 2 Ναυτία-Τάση προς έμετο 2 Εξάνθημα 1 Αύξηση SGPΤ ++ 1 Αύξηση ουρικού ++ 1 12% 12% 8% 8% Συνολικά (~50%): κλινική εκδήλωση ανεπιθύμητων ενεργειών
ΣΥΖΗΤΗΣΗ Μελέτες σε πειραματόζωα 1) Η χορήγηση ΝΙ για 2 εβδομάδες σε διαγονιδιακά ποντίκια φέροντα ανθρώπειο CETP, προκάλεσε σημαντική αύξηση των HDL κατά 38%, (κριτικός ρόλος της πρωτεΐνης στην αύξηση της HDL) Hernandez, BBRC 2007
2) Οι van der Hoorn και συν χορήγησαν ΝΙ σε διαγονιδιακά ποντίκια εκφράζοντα CETP και σε αντίστοιχα μη εκφράζοντα CETP για 3 εβδομάδες. Στην 1η ομάδαπαράλληλαμετημείωσητων ΤΓΛ και της χολ/λης, παρατήρησαν πολύ σημαντικού βαθμού δοσοεξαρτώμενη αύξηση της HDL κατά 87% ενώ στη 2η ομάδα που δεν εκφράζονταν η CETP παρατήρησαν μόνο μείωση των TΓΛ και της χολ/λης. van der Hoorn et al,atvb 2008
ΌΜΩΣ, οι χορηγούμενες δόσεις ΝΙ στα ποντίκια της μελέτης ήταν 10πλάσιες σε σχέση με αυτές που χορηγούνται στον άνθρωπο (1-2 γρ/24ωρο) και σε κάθε περίπτωση το μοντέλο διαγονιδιακών ποντικιών δεν αντανακλά τη φυσιολογία του μεταβολισμού λιποπρωτεϊνών στον άνθρωπο. (editorial) Watts GF,ATVB 2008
Αντίθετα με τις προηγούμενες μελέτες, οι Lamon- Fava και συν,μελέτησαν την κινητική των λιποπρωτεϊνών σε 5 άνδρες με συνδυασμένη δυσλιπιδαιμία μετά από χορήγηση ΝΙ βραδείας αποδέσμευσης για 12 εβδομάδες και διαπίστωσαν ότι ο κύριος μηχανισμός για την αύξηση της ΗDL ήταν η αύξηση της παραγωγής της ΑποΑ1. Lamon-Fava,ATVB 2008
Στηδικήμαςμελέτη H αύξηση της HDL (+60%) και της επιμέρους σύστασης της σε ελευθ. και εστεροπ/νη χοληστερόλη στην ομάδα ΝΙ ήταν στατιστικά σημαντική, δεν συνοδεύθηκε όμως από σημαντική μείωση της μάζας ή της δραστικότητας της CETP.
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Ο φαρμακευτικός συνδυασμός νικοτινικού/λαροπριπάντης σε ασθενείς με Σ τ2 και δυσλιπιδαιμία: Mείωσε σημαντικά τα ολικά τριγλ/δια και αύξησε τις HDL,αυξάνοντας κυρίως το κλάσμα της ελεύθερης χοληστερόλης εντός αυτών και μειώνοντας το κλάσμα των ΤΓΛ. Oι μεταβολές αυτές δεν φαίνεται να είναι το αποτέλεσμα της επίδρασης του φαρμάκου στη CETP. Άλλοιμηχανισμοίόπωςηαύξησητης παραγωγής της ΑποΑ1 μάλλον παίζουν κυρίαρχο ρόλο στην προκαλούμενη αύξηση της HDL.