ηοσεύονηαρ ηο Β-κύηηαπο: εναλλακηική θεπαπεςηική ππόηαζη ή λύζη ανάγκηρ ζηη ΡΑ πύπορ Αζλανίδηρ Ρεςμαηολόγορ Ιπποκπάηειο Ν Θεζζαλονίκηρ
Ο ΡΟΛΟ ΣΩΝ Β ΚΤΣΣΑΡΩΝ ΣΗΝ ΠΑΘΟΓΔΝΔΙΑ ΣΗ ΡΑ Co-stimulation Rituximab T H 1 IL-6 T cell help IC formation B cell BCR cross linking B cell X Antigen presentation T cell activation Autoantibody activation Pro-inflammatory cytokine secretion CD40 CD40L TCR Macrophage Autoantibodies (RF and others) Plasma cell MHC II (Auto?) antigen CD20 TNF, IL-6, IL-1 BCR=B cell receptor; IC=immune complex; RF=rheumatoid factor; TCR=T cell receptor Adapted from: Smolen JS & Steiner G. Nat Rev Drug Disc 2003; 2:473 488. Smolen JS, et al. Lancet 2007; 370:1861 1874.
ΣΡΑΣΗΓΙΚΔ ΑΝΣΙΜΔΣΩΠΙΗ ΑΘΔΝΩΝ ΜΔ ΑΠΟΣΤΥΙΑ Δ αληηtnf Adalimumab RITUXIMAB Δλαιιαγή αληη TNF H ανηι CD20 + Παποδική εξάλειτη B κςηηάπυν Infliximab Etanercept
ΜΔΛΔΣΗ REFLEX Cohen, A&R 2006 1000 mgx2
ΥΟΡΗΓΗΗ RITUXIMAB H 2 νπ -3 νπ αληηtnf ΔΠΙΓΡΑΗ Δ ΠΑΡΑΜΔΣΡΟΤ ΓΡΑΣΗΡΙΟΣΗΣΑ-ΦΛΔΓΜΟΝΗ Finckh, A&R, 2007
ΔΞΔΛΙΞΗ DAS 28 Δ 16 ΑΘΔΝΔΙ ΜΔ ΑΡΥΙΚΗ ΑΝΣΑΠΟΚΡΙΗ Δ RITUXIMAB Thurlings, Arthritis Rheum, 2008
DAS 28 META 2 ΚΤΚΛΟΤ Δ ΑΘΔΝΔΙ ΥΩΡΙ ΑΡΥΙΚΗ ΑΝΣΑΠΟΚΡΙΗ Δ RITUXIMAB Thurlings, Arthritis Rheum, 2008
ΠΟΙΟΙ ΑΘΔΝΔΙ ΟΦΔΛΟΤΝΣΑΙ ΑΠΟ RITUXIMAB ΚΑΙ ΟΥΙ ΑΠΟ αληηtnf (ΑΠΟΣΤΥΙΑ ΣΟΤΛΑΥΙΣΟΝ ΔΝΟ αληηtnf) ΘΔΡΑΠΔΤΣΙΚΗ ΑΝΣΙΣΑΗ Δ αληηtnf Finckh, Ann Rheum Dis 2009
ΠΟΙΟΙ ΑΘΔΝΔΙ ΟΦΔΛΟΤΝΣΑΙ ΑΠΟ RITUXIMAB ΚΑΙ ΟΥΙ ΑΠΟ αληηtnf (ΑΠΟΣΤΥΙΑ ΣΟΤΛΑΥΙΣΟΝ ΔΝΟ αληηtnf) ΤΓΚΡΙΗ αληηtnf AB ΚΑΙ αληη TNF SR Finckh, Ann Rheum Dis 2009
ΠΟΙΟΙ ΑΘΔΝΔΙ ΟΦΔΛΟΤΝΣΑΙ ΑΠΟ RITUXIMAB ΚΑΙ ΟΥΙ ΑΠΟ αληηtnf (ΑΠΟΣΤΥΙΑ ΣΟΤΛΑΥΙΣΟΝ ΔΝΟ αληηtnf) ΠΡΟΗΓΟΤΜΔΝΗ ΘΔΡΑΠΔΙΑ ΜΔ ΔΝΑ ή ΠΔΡΙΟΣΔΡΟΤ αληηtnf Finckh, Ann Rheum Dis 2009
ΑΚΣΙΝΟΛΟΓΙΚΗ ΔΞΔΛΙΞΗ ΣΙ 56 ΔΒΓΟΜΑΓΔ ΑΘΔΝΔΙ ΜΔ ΑΠΟΣΤΥΙΑ αληηtnf Keystone, Ann Rheum Dis 2009
Genant-Modified TSS ΑΝΑΣΤΟΛΗ ΑΚΤΙΝΟΛΟΓΙΚΗΣ ΕΞΕΛΙΞΗΣ με rituximab σε 2 yrs 3,0 2,5 2,0 1,5 1,0 0,5 2.81 p<0.0001 D59 % 1.14 1.78 Placebo plus MTX (n=187) RTX plus MTX (n=281) p=0.0003 D63 % 1.04 0.66 p=0.0019 D54 % 0.48 0,0 Progression 0 to 2 years Progression 0 to 1 year Progression 1 to 2 years Cohen et al, ACR 2008, # 368 Primary analysis: radiographs outside time window included, linear extrapolation from Week 24 or 56 for missing values. BL=baseline
Median time between courses (weeks) Σν Rituximab εμαζθαιίδεη επηηπρεκέλε ζεξαπεπηηθή αληηκεηώπηζε πνπ δηαξθεί: open-label extension of Phase II and III studies 60 50 40 30 20 10 0 42.1 37.9 Course 1 to Course 2 Course 2 to Course 3 TNF-IR (n=210) Median time between courses increased: suggests that disease flare-up was suppressed for longer with increasing courses of rituximab in TNF-IR patients Keystone EC, et al ACR 2007 [abstract]
Responders (%) 100 Σν Rituximab εμαζθαιίδεη επηηπρεκέλε ζεξαπεπηηθή αληηκεηώπηζε πνπ δηαξθεί: μακποσπόνια εμπειπία από ηη μελέηη REFLEX C1 (n=179) C2 (n=179) C3 (n=179) 80 70,9 72,6 73,2 60 40 20 38,5 43 47,5 14 20,7 25,7 0 ACR20 ACR50 ACR70 Keystone EC, et al ACR 2008 [abstract]
Σπραηνπνηεκέλεο θιηληθέο κειέηεο ζε αζζελείο κε αλεπαξθή αληαπόθξηζε ζε αληη TNF παξάγνληεο Rituximab 1 (REFLEX) Golimumab 2 (GO-AFTER) RA duration (years) 12 9 Background Tx MTX MTX (66%) TNF inefficacy 91% 58% DAS28 6.8 ND HAQ 1.9 1.5 X-ray data Genant-mSS No Long-term data 2 years No 1 Cohen SB. Arthritis Rheum 2006; 2 Smolen J. EULAR/ACR 2008
Σν Rituximab είλαη ηνπιάρηζηνλ ην ίδην απνηειεζκαηηθό κε αληηtnf παξάγνληα (απνηπρία ελόο αληηtnf παξάγνληα) Rituximab vs TNF inhibitor after failure of ONE prior TNF inhibitor Stockholm registry: N=511 MabThera: p<0.0005 change from baseline in DAS28 at 3 and 6 months MabThera vs alternative TNFi: no significant differene MabThera vs infliximab: p<0.05 at 6 months van Vollenhoven RF et al ACR 2008 [abstract]
DAS28 ζηνπο 6 κήλεο Σν Rituximab είλαη πην απνηειεζκαηηθό όηαλ ν ιόγνο αιιαγήο ζεξαπείαο είλαη αλεπαξθήο αληαπόθξηζε ζηνλ αξρηθό αληη TNF Ineffectiveness with initial TNFi Adverse event with initial TNFi 0-0,2-0,4-0,6-0,8-1 -1,2-1,4-1,6-1,8 Rituximab TNFi Finckh A et al EULAR 2008 [abstract]
Rheumatology, 2008
Rheumatology, 2008
Τπάξρεη απμαλόκελε εκπεηξία, από θιηληθέο κειέηεο αιιά θαη θαζεκεξηλή εκπεηξία, γηα ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα θαη ηελ αζθάιεηα ηνπ rituximab κεηά από αλεπαξθή αληαπόθξηζε ζε έλα αληη TNF παξάγνληα Σν rituximab είλαη ν κόλνο βηνινγηθόο παξάγνληαο πνπ δηαζέηεη αθηηλνινγηθά δεδνκέλα γηα αζζελείο κε ΡΑ ζηνπο νπνίνπο έρεη απνηύρεη ζεξαπεία κε αληη TNF παξάγνληεο
ΤΜΠΔΡΑΜΑΣΑ Τπάξρνπλ ηζρπξέο απνδείμεηο γηα ηελ απνηειεζκαηηθόηεηα ηνπ rituximab κεηά από αλεπαξθή αληαπόθξηζε ζε αληη TNF παξάγνληα ηελ θαζεκεξηλή πξαγκαηηθόηεηα ππάξρεη ζπγθξίζηκε απνηειεζκαηηθόηεηα θαη αζθάιεηα ζε ρνξήγεζε κεηά από 1 αληη TNF παξάγνληα ή κεηά από 2 ή πεξηζζόηεξνπο Αζθάιεηα θαη πηζαλή απνθαηάζηαζε ηεο απνηειεζκαηηθόηεηαο ζε επαλαρνξήγεζε αληη TNF (? immunological reset?)
To MabThera απνηειεί ζεκαληηθή εμέιημε ζηε ζεξαπεπηηθή θαξέηξα γηα αζζελείο κε ΡΑ