Ο ρόλος των αντιβιοτικών στη Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια

Ανασκόπηση Ο ρόλος των αντιβιοτικών στη Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια Αδαμαντία Λιαπίκου¹, Δήμητρα Mπακάλη¹, Ηλίας Καΐνης¹, Κατερίνα Δημάκου² ¹3 η Πνευμονολογική Κλινική, ²6η Πνευμονολογική Κλινική, Γ.Ν.Ν.Θ.Α. "Η Σωτηρία", Aθήνα Λέξεις κλειδιά: - ΧΑΠ, - φλεγμονή, - αντιβιοτικά, - μακρολίδες Περiληψη. Η χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) αποτελεί την 4 η αιτία θανάτου παγκοσμίως. Oι επαναλαμβανόμενες οξείες παροξύνσεις είναι χαρακτηριστικό της πορείας της, σχετιζόμενες τόσο με το υψηλό κόστος όσο και με την πρόοδο της νόσου. Στις ΗΠΑ, το κόστος αυτό εκτιμήθηκε έως και $7,757 ανά παρόξυνση, κυρίως λόγω της απαιτούμενης νοσηλείας. Οι ασθενείς με συχνές παροξύνσεις ΧΑΠ έχουν ταχύτερη μείωση της πνευμονικής λειτουργίας, παρατεταμένο χρόνο ανάρρωσης, αυξημένη συχνότητα εμφάνισης κατάθλιψης και άγχους και ως συνέπεια φτωχότερη ποιότητα ζωής. Δεδομένου ότι σχεδόν οι μισές από τις OΠ-ΧΑΠ οφείλονται σε λοιμώξεις, η χορήγηση αντιμικροβιακών παραγόντων συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρές εξάρσεις ή σοβαρή υποκείμενη ΧΑΠ. Η βέλτιστη επιλογή αντιβιοτικού για τις παροξύνσεις πρέπει να συμπεριλάβει την ποσοτικοποίηση του κινδύνου για την κακή έκβαση της έξαρσης καθώς και την επιλογή κατάλληλων αντιβιοτικών αφενός για τους χαμηλού και αφετέρου για τους υψηλού κινδύνου ασθενείς. Σύμφωνα με τις διεθνείς οδηγίες δε συνιστάται προφυλακτική αντιβιοτική αγωγή σε ασθενείς με ΧΑΠ, αν και συνεχίζονται οι μελέτες που επανεξετάζουν τη χορήγηση μακρολιδών, λόγω και της αντιφλεγμονώδους δράσης τους, στην πρόληψη των παροξύνσεων. Πνεύμων 2013, 26(1):75-83. ΕΙΣΑΓΩΓΗ Αλληλογραφία: Αδαμαντία Λιαπίκου, 3η Πνευμονολογική Κλινική, Γ.Ν.Ν.Θ.Α. "Η Σωτηρία", Λ. Μεσογείων 152, 115 27 Aθήνα, Τηλ.: 2109950614, e-mail: mliapikou@yahoo.com Η Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) επηρεάζει εκατομμύρια ανθρώπους- 24 εκατομμύρια στις ΗΠΑ- αποτελεί μία από τις κύριες αιτίες νοσηρότητας και εκτιμάται να γίνει η τρίτη κύρια αιτία θανάτου παγκοσμίως μέχρι το 2020. Ο επιπολασμός της ΧΑΠ στο γενικό πληθυσμό εκτιμάται στο 1% σε όλο το φάσμα ηλικιών, αυξανόμενος απότομα σε περισσότερο από 10% μεταξύ ατόμων ηλικίας άνω των 40 ετών 1. Η χρόνια και προοδευτική πορεία της νόσου συνήθως διακόπτεται από παροξύνσεις (ΟΠ-ΧΑΠ), που αποτελούν την πιο συχνή αιτία νοσηλείας και θανάτου των ασθενών με ΧΑΠ. Οι ΟΠ-ΧΑΠ επιδεινώνουν την ποιότητα ζωής των ασθενών, επιταχύνουν την πρόοδο της νόσου και αυξάνουν τον κίνδυνο θανάτου. Η ενδονοσοκομεια-

76 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 κή θνησιμότητα των ασθενών με ΟΠ-ΧΑΠ είναι περίπου 10% ενώ ανέρχεται σε 25% για εκείνους που εισάγονται σε ΜΕΘ 2, μάλιστα πρόσφατη Σουηδική μελέτη αποδίδει θνητότητα 69% στο διάστημα των 3 πρώτων ετών μετά από παρόξυνση που έχρησε νοσηλείας 3. Παρά το πλήθος των μελετών και των οδηγιών για τη ΧΑΠ, δεν υπάρχει ομοφωνία στην αντιμετώπιση των παροξύνσεών της. Οι λοιμώξεις του αναπνευστικού μπορεί να είναι υπεύθυνες για ποσοστό 50-60% των ΟΠ-ΧΑΠ καθιστώντας τις παροξύνσεις αυτές πιο σοβαρές σε σχέση με τις μη λοιμώδεις, καθώς επηρεάζουν δυσμενώς την πνευμονική λειτουργία και παρατείνουν το χρόνο νοσηλείας 4. Επομένως, η έγκαιρη προσθήκη κατάλληλων αντιμικροβιακών παραγόντων στην καθιερωμένη θεραπεία των παροξύνσεων με κορτικοειδή, είναι σημαντική 5. Λόγω της επίδρασης των παροξύνσεων στη φυσική πορεία της νόσου, η μείωση του αριθμού τους αποτελεί πρωταρχικό στόχο. ΧΑΠ και ΟΠ-ΧΑΠ χαρακτηρίζονται από μια αυξανόμενη φλεγμονώδη αντίδραση και η μακροχρόνια χορήγηση αντιβιοτικών, όπως οι μακρολίδες, είναι υπό διερεύνηση για την πιθανή αποτελεσματικότητά τους στην καταστολή του αποικισμού των βρόγχων. Οι σχετικές μελέτες είναι λίγες και τα αποτελέσματά τους αντιφατικά, ωστόσο οι περισσότερες υποδεικνύουν πιθανή θετική κλινική και βιολογική επίδραση της ανωτέρω πρακτικής. Σε αυτήν την ανασκόπηση αξιολογούμε συστηματικά τη σχέση της αντιμικροβιακής θεραπείας με την πορεία της ΧΑΠ. 1. αποικισμοσ και φλεγμονη στη σταθερη χαπ Στον κύκλο της φλεγμονής στη ΧΑΠ, ο μικροβιακός αποικισμός οδηγεί σε χρόνια φλεγμονή και καταστροφή του πνεύμονος, ένα φαινόμενο γνωστό ως η υπόθεση του φαύλου κύκλου. Έχει αποδειχθεί ότι το 25% των ασθενών με ΧΑΠ σε σταθερή φάση παρουσιάζουν αποικισμό του βρογχικού δέντρου από δυνητικά παθογόνους οργανισμούς, κατά κύριο λόγο από Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae και Moraxella catarrhalis. Η παραγωγή πυωδών πτυέλων είναι δείκτης αποικισμού από παθογόνους μικροοργανισμούς 6. Ο βαθμός του αποικισμού εξαρτάται από τη σοβαρότητα της νόσου όπως αυτή εκφράζεται από την τιμή της FEV1% και από την συνέχιση της καπνιστικής συνήθειας 7,8. Η αύξηση του βακτηριακού φορτίου των αεραγωγών και οι αλλαγές των μικροβιακών στελεχών συνδέονται με επέκταση της φλεγμονής των αεραγωγών και επιτάχυνση της μείωσης του FEV1 9. Η φλεγμονή των αεραγωγών που σχετίζεται με βακτηριακό αποικισμό είναι ουδετεροφιλική, με κύριο μεσολαβητή την ιντερλευκίνη-8. Η χρόνια μικροβιακή λοίμωξη μπορεί να συμβάλει στην φλεγμονή στη ΧΑΠ, είτε άμεσα ως φλεγμονώδες ερέθισμα ή έμμεσα αλλάζοντας την απόκριση του ξενιστή στον καπνό 10. Αποτυχία εκρίζωσης των βακτηρίων μετά την αντιμικροβιακή θεραπεία συνδέεται με εμμένουσα φλεγμονή, καθορίζοντας το ρόλο τους στη φλεγμονή που παρατηρείται κατά τη διάρκεια των εξάρσεων. Οι συγκεντρώσεις των μικροβίων αυξάνονται κατά τη διάρκεια παροξυσμών και οι βρογχοσκοπικές μελέτες των τελευταίων δεκαετιών έχουν επιβεβαιώσει την παρουσία τους στο 50% των ασθενών 11. In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι ο Haemophilus influenzae είναι προφλεγμονώδες μικρόβιο και τα στελέχη του διαφέρουν ως προς την ικανότητά τους να προκαλούν φλεγμονή. Μια μελέτη δειγμάτων βιοψίας βρογχικού βλεννογόνου αποκάλυψε την παρουσία ενδοκυττάριων στελεχών του σε ποσοστό 87% των ασθενών που είχαν διασωληνωθεί εξαιτίας των παροξύνσεων σε σύγκριση με το 33% των ασθενών με σταθερή ΧΑΠ και 0% των υγιών μαρτύρων 12. Έχει αποδειχθεί συσχέτιση μεταξύ αποικισμού και αύξησης φλεγμονωδών βιοδεικτών (π.χ., TNF α, ΙL-6, and IL-8) 13,14 καθώς και μεταξύ υπολειπόμενης βακτηριακής λοίμωξης μικρών αεραγωγών και ΟΠ-ΧΑΠ 11,15. Οι Patel et al, σε μελέτη τους συσχέτισαν το βακτηριακό αποικισμό στην σταθερή φάση της νόσου με την αυξημένη συχνότητα των παροξύνσεων και την αυξημένη τιμή της IL-8 με το μικροβιακό φορτίο. Συνεπώς, ο αποικισμός επιταχύνει την εξέλιξη της ΧΑΠ δια της αύξησης της συχνότητας των παροξύνσεων αλλά και δια της άμεσης φθοράς που επιφέρει στον πνευμονικό ιστό 16. Οι πιθανοί μηχανισμοί που οδηγούν σε αλλαγή της φλεγμονής και πρόκληση παρόξυνσης περιλαμβάνουν: 1) την εμφάνιση νέoυ βακτηριακού στελέχους στις αποικίες του μικροοργανισμού, 2) την αντιγονική εκτροπή, 3) την αύξηση του μικροβιακού φορτίου και 4) τη σχετική αύξηση του ποσοστού των στελεχών με ενισχυμένη φλεγμονώδη δυνατότητα. Η δυσκολία στην αιτιολογία της ΧΑΠ έγκειται στο να διαπιστώσουμε αν οι ίδιοι οργανισμοί είναι απλά παρόντες κατά τη στιγμή της παρόξυνσης ή αν πράγματι αποτελούν αίτια αυτής λόγω της φλεγμονώδους αντίδρασης που προκαλεί ο αποικισμός. Βακτηριακές παροξύνσεις που σχετίζονται με απόκτηση νέου στέλεχους επάγουν την απελευθέρωση σημαντικά αυξημένης ποσότητας ελαστάσης στους αεραγωγούς και μπορεί να προκαλέσουν

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 77 μεγαλύτερη βλάβη στους πνεύμονες και να συμβάλλουν στην προοδευτική απόφραξη των αεραγωγών στη ΧΑΠ 10. Σε μελέτες κατά τη διάρκεια ΟΠ-ΧΑΠ βρέθηκαν νέα βακτηριακά στελέχη στο 33% των ασθενών 14. Ο ρόλος της συνεχιζόμενης μόλυνσης στους κατώτερους αεραγωγούς προτείνεται επίσης από τα πρόσφατα ευρήματα της συνύπαρξης βρογχεκτασιών, μέχρι και στο 50% των ατόμων με μετρίως σοβαρή ΧΑΠ. 2. αιτιολογια των παροξυνσεων ΤΗΣ ΧΑΠ Ποικίλα λοιμώδη και μολυσματικά ερεθίσματα προκαλούν οξεία αύξηση της φλεγμονής των αεραγωγών στη ΧΑΠ, πυροδοτώντας με αυτόν τον τρόπο την παρόξυνση. Η συχνότητα των παροξύνσεων της ΧΑΠ εξαρτάται από τη σοβαρότητα και τη διάρκεια της νόσου. Οι λοιμώξεις του αναπνευστικού σχετίζονται με την πλειοψηφία των ΟΠ- ΧΑΠ (50%) αλλά και τη σοβαρότητά τους, συμπεριλαμβανομένων των ιών (Rhinovirus spp., Γρίπης) και/ή βακτηριδίων (Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis, Enterobacteriaceae spp., Pseudomonas spp.) 4,17,18. Μη μικροβιολογικά αίτια ΟΠ-ΧΑΠ αποτελούν οι περιβαλλοντικοί ερεθισμοί (χαμηλή θερμοκρασία του αέρα και η ρύπανση του περιβάλλοντος), η απορρύθμιση συνυπάρχοντων νοσημάτων και η έλλειψη τήρησης των καθορισμένων θεραπειών, συμπεριλαμβανομένων των φαρμάκων, της οξυγονοθεραπείας και της συμμετοχής σε προγράμματα πνευμονικής αποκατάστασης. Το οξειδωτικό στρες επίσης, μπορεί να είναι ένας σημαντικός μηχανισμός που συμβάλλει στη ενισχυμένη φλεγμονώδη απόκριση, χαρακτηριστικό των παροξύνσεων της ΧΑΠ 19. Η μικροβιολογία της έξαρσης έχει αποδειχθεί ότι σχετίζεται με τη σοβαρότητα της ΧΑΠ και τον αριθμό των παροξύνσεων ανά έτος. Σε ασθενείς με ήπια μορφή της νόσου κυριαρχεί ο S pneumoniae, ενώ αυτοί με μεγαλύτερη έκπτωση της πνευμονικής λειτουργίας εμφανίζουν σε υψηλότερη συχνότητα H influenzae και Μ Catarrhalis 20,21. Ο H. influenzae είναι το πιο συχνό παθογόνο που απομονώθηκε σε προκλητά πτύελα και θεωρήθηκε υπεύθυνο για 35 50% των ΟΠ, ενώ άλλοι θεωρούν τον S. pneumoniae υπεύθυνο για 20% των ΟΠ-ΧΑΠ. Οι Sethi et al 22 έδειξαν ότι κατά τη διάρκεια των εξάρσεων της ΧΑΠ που προκαλούνται από H. influenzae υπάρχει μια συγκεκριμένη ανοσολογική απόκριση του ξενιστή στο μολυσματικό στέλεχος του Η. Influenzae. Η ελλιπής ανοσολογική απόκριση σε συνδυασμό με τη μείωση της τελούμενης από τα κυψελιδικά μακροφάγα φαγοκυττάρωσης, θα μπορούσαν να αποτελέσουν μια εξήγηση της παραμονής του άτυπου H. Influenzae (NTHi) στους αεραγωγούς των ενηλίκων με ΧΑΠ 23. Άλλοι πιθανοί μηχανισμοί αποικισμού των αεραγωγών περιλαμβάνουν την καταστροφή των επιθηλιακών κυττάρων, την αντιγονική μεταβολή 24 και τη δημιουργία βιοφιλμ 25. Ως γνωστό, η συνεχιζόμενη έκθεση στον καπνό του τσιγάρου επάγει τη δυσλειτουργία της βλέννης μέσω της αύξησης της παραγωγής της και της μείωσης της ενυδάτωσης και της κάθαρσής της- συμβάλλοντας και αυτή με τη σειρά της στον αποικισμό των αεραγωγών στη ΧΑΠ 28. Στο περιβάλλον αυτό, ο NTHi θα μπορούσε να συμβάλει στην πρόοδο της νόσου ενισχύοντας αρχικά την είσοδο των ουδετεροφίλων εντός των αεραγωγών και στη συνέχεια την απελευθέρωση ελαστάσης και μεταλλοπρωτεινασών από αυτά καθώς και την παραγωγή ελεύθερων ριζών οξυγόνου 26. Η φλεγμονώδης δράση του εξάλλου σηματοδοτείται και από την αύξηση φλεγμονωδών κυτοκινών (TNF και IL-6), Th-1 κυτοκινών (IFN-γ και IL-12) καθώς και του χημειοτακτικού παράγοντα των ουδετεροφίλων KC 27. Σε ασθενείς με σοβαρή απόφραξη των αεραγωγών FEV1<35%- και συχνές παροξύνσεις επικρατούν τα Enterobacteriaceae spp και η P aeruginosa καθώς και μικροοργανισμοί ανθεκτικοί σε συνήθη χορηγούμενα αντιβιοτικά (ΜDR). Σε ασθενείς που χρήζουν μηχανικής υποστήριξης της αναπνοής κυριαρχούν άλλοι μικροοργανισμοί, όπως Haemophilus parainfluenzae και Pseudomonas aeruginosa 15. Ο ρόλος των άτυπων μικροοργανισμών στις παροξύνσεις της ΧΑΠ αποτελεί αντικείμενο σύγχρονων μελετών. Μελέτη των Diederen et al 29, χρησιμοποιώντας PCR στα πτύελα για τον προσδιορισμό άτυπων παθογόνων σε ΟΠ και σε σταθερή ΧΑΠ, δεν ανίχνευσε κανένα άτυπο μικρόβιο. Οι τελευταίες όμως, μελέτες έχουν δείξει συσχέτιση μεταξύ της παρουσίας οργανισμών, όπως Chlamydia pneumoniae, Legionella spp και Mycoplasma pneumoniae και ΟΠ- ΧΑΠ 17,30. Η C pneumoniae έχει αναφερθεί ως αιτιολογικός παράγοντας στο 4% έως 34% των ΟΠ-ΧΑΠ 30. (Οι διαφορές στα ποσοστά που αναφέρθηκαν είναι πιθανόν να οφείλονται σε διαφορές στις ορολογικές μεθόδους για τον εντοπισμό μόλυνσης με C pneumoniae, στην ετερογένεια των ασθενών με ΧΑΠ που συμπεριλήφθηκαν στις μελέτες αυτές και στον επιπολασμό της λοίμωξης σε ασθενείς με σταθερή ΧΑΠ.) Το Μ pneumoniae έχει εντοπιστεί μόνο σε μια μειοψηφία (1% -14%) των ΟΠ- ΧΑΠ 17,31. Οι ιοί, πιο συχνά, rhinovirus και αναπνευστικός συγκυτιακός ιός (RSV), αδενοιοί και ιός της γρίπης εμπλέκονται στο 30% των περιπτώσεων ΟΠ- ΧΑΠ. Ιογενής λοίμωξη μπορεί να είναι υπεύθυνη για την τυπική φλεγμονώδη αντίδραση που περιγράφεται

78 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 ως χαρακτηριστικό της ΟΠ- ΧΑΠ 32. Έχει αποδειχθεί ότι η μόλυνση του βρογχικού επιθηλίου από rhinovirus προκαλεί την έκφραση πολλών γονιδίων που πυροδοτούν φλεγμονώδεις διεργασίες και ότι η διαδικασία της φλεγμονής στη ΧΑΠ αυξάνει σε ασθενείς με λοίμωξη από HRSV 10,14. Σε μελέτη του Quint και συν. βρέθηκε ότι υπάρχει συσχέτιση των αυξημένων συγκεντρώσεων της ιντερφερόνης γ και της επηρεάσιμης(inducible) πρωτείνης 10 στον ορό (IP-10) ασθενών με ΟΠ-ΧΑΠ με το μικροβιακό φορτίο του rhinovirus (HRV) στα πτύελα αυτών 33. Πρόσφατες μελέτες έχουν επίσης δείξει ότι ταυτόχρονη μόλυνση με ιούς και βακτήρια παρατηρείται περίπου στο 25% των παροξύνσεων, που εισάγονται στο νοσοκομείο και αυτές οι περιπτώσεις έχουν μεγαλύτερη κλινική βαρύτητα 8. Μελέτη έδειξε ότι, το 45,7% ασθενών με ΧΑΠ οι οποίοι είχαν λοιμώδη παρόξυνση από H. influenzae, είχαν προηγουμένως μια οξεία ιογενή λοίμωξη 10. Η λοίμωξη με HRSV, parainfluenza virus, ιό της γρίπης ή rhinovirus αυξάνει την βακτηριακή προσκόλληση στα επιθηλιακά κύτταρα. Έχει παρατηρηθεί επίσης σημαντική συσχέτιση μεταξύ ιικού φορτίου και συγκεντρώσεων των φλεγμονωδών δεικτών. Έτσι, ασθενείς με μικτή λοίμωξη από rhinovirus και H influenzae βρέθηκαν να έχουν υψηλότερο μικροβιακό φορτίο και αυξημένα επίπεδα της IL-6 34. 3. ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΚΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΣΤΗΝ ΠΑΡΟΞΥΝΣΗ ΤΗΣ ΧΑΠ Ο βαθμός της φλεγμονής των αεραγωγών στη ΧΑΠ εκτιμάται με καλλιέργειες πτυέλων, βρογχοκυψελιδικού εκπλύματος (BAL) ή με βρογχική βιοψία. Στο BAL γίνεται ποιοτική και ποσοτική μέτρηση του κυτταρικού πληθυσμού των αεραγωγών και από τις καλλιέργειές του ανίχνευση του πιθανού παθογόνου βακτηρίου που ενοχοποιείται για την ΟΠ. Επίσης μπορούν να μετρηθούν δείκτες φλεγμονής στα κύτταρα και τον ιστό των ασθενών (IL-6, IL-8, MPO, TNF). Η Ευρωπαϊκή Πνευμονολογική Εταιρεία (ERS) 35 αναφορικά με τη διάγνωση της ΟΠ-ΧΑΠ συνιστά ότι: Καλλιέργειες πτυέλων ή βρογχικών εκκρίσεων(για ασθενείς σε επεμβατικό μηχανικό αερισμό) θα πρέπει να λαμβάνονται και είναι μια καλή εναλλακτική λύση έναντι της βρογχοσκόπησης για αξιολόγηση του εύρους της βακτηριακής λοίμωξης από πιθανούς παθογόνους μικροοργανισμούς. Ανεξάρτητα από τη βακτηριακή ή την ιογενή φύση της λοίμωξης, τα ουδετερόφιλα των πτυέλων αυξάνονται σε ΟΠ-ΧΑΠ σε σύγκριση με τη σταθερή νόσο, ενώ η ηωσινοφιλική φλεγμονή παρατηρείται σε ασθενείς με ιογενείς, βακτηριακές αλλά και μικτές μολύνσεις. Η αιτιολογία των ΟΠ-ΧΑΠ επηρεάζει πιθανώς το είδος και το μέγεθος της φλεγμονώδους αντίδρασης. Το πρόβλημα με τον ορισμό της βακτηριακής αιτιολογίας έξαρσης της νόσου σε έναν ασθενή με ΧΑΠ, είναι ότι η ανάπτυξη των βακτηρίων σε καλλιέργειες πτυέλων ασθενών με ΧΑΠ δεν μπορεί να αποκλείσει τον αποικισμό των αεραγωγών, ο οποίος όμως δεν αποτελεί σαφή ένδειξη για θεραπεία με αντιβιοτικά 17. Δυστυχώς, οι καλλιέργειες πτυέλων έχουν σημαντικούς περιορισμούς: για παράδειγμα, υποτιμούν τον αποικισμό με nontypeable H influenzae σε σχέση με την ανίχνευση αυτού μέσω της αλυσιδωτής αντίδρασης πολυμεράσης (PCR) 35. Στο ερώτημα αυτό θα μας βοηθήσει η εξέλιξη των διαγνωστικών μεθόδων. Αυτές οι μέθοδοι έχουν συμπεριλάβει την καλλιέργεια πνευμονικών εκκρίσεων σε δείγματα που λαμβάνονται από τη βρογχοσκόπηση, μοριακές επιδημιολογικές μελέτες των παθογόνων βακτηρίων, τον προσδιορισμό της ανοσολογικής απάντησης και την καταγραφή της απόκρισης της αντιμικροβιακής θεραπείας 36,37. Άλλες μελέτες που αναλύουν την ποικιλομορφία του αντιγόνου επιφανείας, έχουν δείξει ότι η απόκτηση ενός νέου βακτηριακού στελέχους, με το οποίο ο ασθενής δεν είχε προηγουμένως μολυνθεί, συνδέεται με μεγαλύτερη του διπλασίου αύξηση του κινδύνου παρόξυνσης 19. Ένας από τους τομείς της πρόσφατης έρευνας είναι η μέτρηση δεικτών φλεγμονής της βακτηριακής λοίμωξης κατά τη διάρκεια μιας ΟΠ-ΧΑΠ. Αυξήσεις του ινωδογόνου του πλάσματος, της ιντερλευκίνης 6 (IL-6) και της C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP), σύμφωνες με μία κατάσταση αυξημένης συστηματικής φλεγμονής έχουν περιγραφεί κατά τη διάρκεια των εξάρσεων 38,39. Μελέτες των τελευταίων ετών, εστιάζουν στη χρήση βιοδεικτών όπως η προκαλσιτονίνη (PCT) και η ταχέως δρώσα πρωτείνη (CRP) για τη διάγνωση και τη θεραπεία των παροξύνσεων της ΧΑΠ. Σε μια πρόσφατη μελέτη η CRP ήταν ανώτερη της PCT ως δείκτης για την παρουσία βακτηριδίων και μπορεί να αποτελέσει ένα πολύτιμο εργαλείο στην επιλογή ασθενών για θεραπεία με αντιβιοτικά 40. Σε συμφωνία με αυτό, οι Soler et al 41, ανακοινώνουν ότι αφενός μεν ότι η καθοδηγούμενη βάσει των πυωδών πτυέλων θεραπευτική στρατηγική επιτρέπει την μείωση των αντιβιοτικών σε ασθενείς με ΧΑΠ χωρίς πυώδη πτύελα, αφετέρου δε ότι η CRP και όχι η PCT μπορεί να αποτελέσει μία χρήσιμη παράμετρο για τη διάγνωση των βακτηριακής αιτιολογίας ΟΠ-ΧΑΠ.

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 79 4. ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Η θεραπεία με αντιβιοτικά των παροξύνσεων της χρόνιας βρογχίτιδας ή ΧΑΠ υπήρξε θέμα συζήτησης για πολλά χρόνια. Ο κύριος λόγος για αυτό είναι οι δυσκολίες στον προσδιορισμό της βακτηριακής αιτιολογίας τους ή στο διαχωρισμό μεταξύ αποικισμού και νέας λοίμωξης. Είναι γνωστό ότι η χρήση αντιμικροβιακών παραγόντων χωρίς σαφή ένδειξη λοίμωξης έχει ως συνέπεια αύξηση της αντοχής των μικροβίων στα αντιβιοτικά. Πρέπει, λοιπόν, να χορηγήσουμε θεραπεία μόνο στους ασθενείς για τους οποίους είμαστε σίγουροι ότι έχουν λοιμώδη ΟΠ-ΧΑΠ. (Παρόλα αυτά, σε πολυκεντρική μελέτη 360 νοσοκομείων στις HΠΑ, αντιβιοτική θεραπεία χορηγήθηκε στο 85% από τους 69,820 ασθενείς που εισήχθησαν με ΟΠ-ΧΑΠ 42 ). Η αποδεκτή gold standard εξέταση για τη διάγνωση και απομόνωση του παθογόνου μικροοργανισμού είναι η καλλιέργεια πτυέλων. Η μελέτη των Anthonisen et al 43 δείχνει την ευεργετική επίδραση της θεραπείας με αντιβιοτικά σε μη νοσηλευόμενους ασθενείς με ΟΠ-ΧΑΠ. Οι συγγραφείς κατένειμαν τους ασθενείς σε 3 κατηγορίες με βάση τα συμπτώματα: αυξημένη δύσπνοια, αύξηση του όγκου των πτυέλων και αυξημένη ποσότητα πύου στα πτύελα, για να αναγνωρίσουν τις πιθανές λοιμώδεις παροξύνσεις. Η Κατηγορία Ι περιελάμβανε ασθενείς που πληρούσαν και τα τρία κλινικά κριτήρια, η Κατηγορία II περιελάμβανε ασθενείς με μόνο δύο από αυτά και η Κατηγορία ΙΙΙ περιελάμβανε ασθενείς με μόνο ένα κριτήριο. Η κλινική αυτή κατηγοριοποίηση είναι και σήμερα ο οδηγός μας, αφού μελέτες της τελευταίας δεκαετίας έχουν δείξει μια σαφή σχέση μεταξύ των πυωδών πτυέλων και της παρουσίας των βακτηρίων 44,45. Σε μελέτη των Stockley et al, η παρουσία πράσινων πτυέλων έχει 94.4% ευαισθησία και 77% ειδικότητα για παρουσία υψηλού βακτηριακού φορτίου σε ΟΠ-ΧΑΠ. Επιπλέον, όταν η αντιβιοτική θεραπεία μειώνει το βακτηριακό φορτίο, το χρώμα των πτυέλων επανέρχεται στο λευκό 46. Ως εκ τούτου, τώρα συνιστάται θεραπεία με αντιβιοτικά σε ασθενείς με παρόξυνση ΧΑΠ της κατηγορίας Ι κατά κλίμακα Anthonisen και σε όσους ασθενείς της κατηγορίας ΙΙ παρουσιάζουν αύξηση των πυωδών πτέλων. Μάλιστα, το όφελος από τα αντιβιοτικά είναι περισσότερο αισθητό όταν αυτά εισαχθούν νωρίς κατά την έξαρση της νόσου, γεγονός που υποδηλώνει ότι τα αντιβιοτικά επιταχύνουν την υποχώρηση των συμπτωμάτων.. Επίσης, αντιβιοτική θεραπεία συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή παρόξυνση που απαιτούν επεμβατικό ή μη επεμβατικό μηχανικό αερισμό. Σε μελέτη που περιελάμβανε ασθενείς με ΧΑΠ σε μηχανικό αερισμό ανακοινώθηκε ότι η μη χορήγηση αντιβιοτικών σχετίζεται με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης νοσοκομειακών λοιμώξεων και αυξημένη θνησιμότητα 11. 5. ΚΑΤΗΓΟΡΙΟΠΟΙΗΣΗ ΑΣΘΕΝΩΝ ΓΙΑ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΚΑΙ ΕΙΔΟΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ (Σημαντικοί κλινικοί στόχοι στη θεραπεία της ΟΠ- ΧΑΠ είναι η ταχύτερη υποχώρηση των συμπτωμάτων, η καθυστέρηση της επόμενης παρόξυνσης και η πρόληψη της πρόωρης υποτροπής). Η θεραπεία με αντιβιοτικά στις παροξύνσεις όχι μόνο μειώνει το μικροβιακό φορτίο στους αεραγωγούς και συνεπώς το φλεγμονώδες φορτίο της παρόξυνσης, αλλά έχει σημαντική επίδραση και στο βαθμό του αποικισμού στη σταθερή φάση. Μάλιστα η μείωση του αποικισμού από το πρώτο αντιβιοτικό σχήμα μπορεί να ενισχύσει την ωφέλιμη δράση των αντιβιοτικών που θα χορηγηθούν στις μετέπειτα παροξύνσεις, χωρίς να είναι ακόμα πλήρως διασαφηνισμένος ο μηχανισμός. Για αρχική εμπειρική θεραπεία, συνιστάται μια προσέγγιση κατηγοριοποίησης, προκειμένου να επιλεγεί ένα αντιβιοτικό σχήμα που θα λαμβάνει υπόψη τους παράγοντες κινδύνου για την κακή έκβαση της παρόξυνσης και την πιθανότητα της λοίμωξης από πολυανθεκτικό παθογόνο 10,37. Ως εκ τούτου, οι ασθενείς «σε κίνδυνο» για κακή έκβαση είναι λογικά υποψήφιοι για «επιθετική» αρχική θεραπεία με αντιβιοτικά, με την προσδοκία ότι μια τέτοια προσέγγιση θα βελτιώσει τη συνολική έκβαση της έξαρσης. Η πιο κατάλληλη επιλογή της εμπειρικής αντιβιοτικής αγωγής για την αντιμετώπιση ενός επεισοδίου παρόξυνσης ΧΑΠ θα πρέπει να βασίζεται στις ακόλουθες παραμέτρους κακής έκβασης νόσου: 1) Τη σοβαρότητα της ΧΑΠ, εκφραζόμενη με τον FEV1 και την παρουσία >3 εξάρσεων κατά τους προηγούμενους 12 μήνες. 2) Την ηλικία του ασθενούς (άνω ή κάτω των 65 ετών). 3) Τη σημαντική συννοσηρότητα (σακχαρώδης διαβήτης, κίρρωση του ήπατος, χρόνια νεφρική ανεπάρκεια ή καρδιακή νόσο). 4) Την πιθανή μόλυνση από P aeruginosa (η οποία όταν απομονώνεται κατά την παρόξυνση αυξάνει τη θνητότητα 47 ), για την οποία πρέπει να εξεταστούν 2 από τους κάτωθι παράγοντες κινδύνου: Σε μια πρόσφατη μελέτη που περιελάμβανε νοσηλευόμενους ασθενείς με ΟΠ-ΧΑΠ, ο Garcia-Vidal και οι συνερ-

80 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 γάτες του 48 αναφέρουν τον δείκτη BODE (δείκτης μάζας σώματος, απόφραξη του αέρα, δύσπνοια και ικανότητα για άσκηση), τις νοσηλείες κατά το προηγούμενο έτος, τη συστηματική θεραπεία με στεροειδή και την προηγούμενη απομόνωση της P. aeruginosa ως παράγοντες κινδύνου για λοίμωξη από P. Aeruginosa. Οι κατευθυντήριες γραμμές της Παγκόσμιας Πρωτοβουλίας για την Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (GOLD) 18 συνιστούν τα αντιβιοτικά σε οποιαδήποτε παρόξυνση (ανεξαρτήτως σοβαρότητας) προκαλεί αυξημένη δύσπνοια, αύξηση της ποσότητας πτυέλων και πυώδη πτύελα. Μια πρόσφατη μετα-ανάλυση από τη Βιβλιοθήκη Cochrane επιβεβαιώνει ότι, σε ΟΠ- ΧΑΠ με αύξηση του βήχα και πυώδη πτύελα, η χρήση αντιβιοτικών μειώνει τον κίνδυνο της βραχυπρόθεσμης θνησιμότητας κατά 77% και τον κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας κατά 53% 49. Ο πίνακας 1 παρουσιάζει την κατάταξη των OΠ- ΧΑΠ, με κριτήριο τα συχνότερα παθογόνα και την προτεινόμενη θεραπεία και αποτελεί παραλλαγή των Ευρωπαϊκών Οδηγιών 35 : Στην Ομάδα Α ο συνδυασμός αμοξυκιλλίνης και κλαβουλανικού οξέως είναι κατάλληλος και μάλιστα σε Πίνακας Α. Παράγοντες λοίμωξης από P aeruginosa 35. πρόσφατη νοσηλεία[α3] συχνές (> 4 φορές / έτος) ή πρόσφατη (εντός των τελευταίων 3 μηνών) χορήγηση αντιβιοτικών[α3] σοβαρή νόσος (FEV1 <30%)[Α3] χρήση από του στόματος κορτικοστεροειδών (> 10 mg πρεδνιζόνης ημερησίως κατά τις προηγούμενες 2 εβδομάδες)[α3] υψηλές δόσεις (875/125 mg ανά δείγμα) ώστε να είναι αποτελεσματικός έναντι στελεχών του πνευμονιοκόκκου ανθεκτικών στην πενικιλίνη 50,51. Οι νέες φθοριοκινολόνες (λεβοφλοξασίνη και μοξιφλοξασίνη) δρουν κατά στελεχών του H. influenzae και S.pneumoniae. Αναφορικά με τις μακρολίδες, λόγω του υψηλού επιπέδου της αντοχής του S. pneumoniae σε αυτές (30%-50%) στην Ευρώπη, δεν συνιστάται γενικά η χρήση τους 52,53 (βλ. πίνακα 2) Οι ασθενείς στην Ομάδα Β μπορούν να αντιμετωπιστούν με από του στόματος χορηγούμενο συνδυασμό αμοξυκιλλίνης-κλαβουλανικού οξέως (υψηλές δόσεις αμοξικιλλίνη) ως πρώτη επιλογή, ή με κινολόνες (λεβοφλοξασίνη και μοξιφλοξασίνη), δεδομένου ότι είναι δραστικές έναντι Gram (-) βάκιλων, εκτός της P aeruginosa. Μη αντιψευδομοναδικές κεφαλοσπορίνες τρίτης γενιάς, όπως η κεφτριαξόνη ή κεφοταξίμη συνιστώνται ως μονοθεραπεία για αυτή την ομάδα. Στην Ομάδα Γ συνιστάται αντιψευδομοναδική από του στόματος θεραπεία με λεβοφλοξασίνη ή σιπροφλοξασίνη σε υψηλές δόσεις (750 mg/12h) λόγω της αντοχής (>30%) των στελεχών της P aeruginosa στο φάρμακο 54. Τα αποτελέσματα των μελετών GLOBE και MOSAIC δείχνουν ότι η in vitro μικροβιολογική ανωτερότητα των φθοριοκινολονών, ειδικά της μοξιφλοξασίνης, έχει μεταφραστεί σε μεγαλύτερη in vivo αποτελεσματικότητα στη θεραπεία ασθενών ΟΠ-ΧΑΠ 55. Η χορήγηση των αντιψευδομοναδικών β-λακταμών (κεφεπίμη, πιπερακιλλίνη-ταζομπακτάμη, ιμιπενέμη ή μεροπενέμη) γίνεται παρεντερικά. Επίσης προσθήκη αμινογλυκοσίδης (τομπραμυκίνη ή αμικασίνη) μπορεί να γίνει τις πρώτες 3-5 ημέρες. Το 10% με 20% των ασθενών με μέτρια έως σοβαρή Πίνακας 2. Μικροοργανισμοί και Εμπειρική Αντιβιοτική αγωγή Ομάδα Ορισμός Mικροοργανισμός Από του στόματος αγωγή Παρεντερική θεραπεία A Ήπια ΧΑΠ χωρίς Amoxicillin συνοσηρότητα clavulanic acid B Γ Mέτρια-σοβαρή ΧΑΠ χωρίς παράγοντες κινδύνου για P. aeruginosa Mέτρια-σοβαρή ΧΑΠ με παράγοντες κινδύνου για P. aeruginosa Hinfluenzae, Spneumoniae, Mcatharralis, Mpneumoniae, Cpneumoniae Ομάδα A και Enterobacteriacacae, Κ pneumoniae, E coli, Proteus, Enterobacter etc Macrolide* levofloxacin Moxifloxacin levofloxacin Moxifloxacin Cefditoren Amoxicillin clavulanic acid, 2 ης ή 3 ης γενιάς cephalosporin, levofloxacin, moxifloxacin Ομάδα B και P aeruginosa Ciprofloxacin Ciprofloxacin or β-lactam με δράση κατά P aeruginosa +/- aminoglycosides

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 81 παρόξυνση δεν ανταποκρίνονται στην αρχική εμπειρική θεραπεία και απαιτούν αλλαγή των αντιβιοτικών. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η λοίμωξη μπορεί να προκαλείται από ανθεκτικούς μικροοργανισμούς όπως MRSA, P aeruginosa, Acinetobacter baumanii ή κάποιους μύκητες (π.χ. Aspergilus fumigatus) που δεν καλύπτονται από το αρχικό σχήμα. Nέα καλλιέργεια πτυέλων θα βοηθήσει να ρυθμίσουμε την αντιβιοτική αγωγή δεύτερης επιλογής. 6. ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ Κλινικές μελέτες απέδειξαν συγκρίσιμη και σε μερικές περιπτώσεις καλύτερη δραστικότητα του μικρής διάρκειας (5 ημερών) και υψηλής δόσης σχήματος με κινολόνη σε σχέση με τη συνηθισμένη θεραπεία της ΟΠ-ΧΑΠ, όπως δείχνουν τα κλινικά και βακτηριολογικά αποτελέσματα 8,55,56. Σε συγκριτική μελέτη που περιελάμβανε 369 ασθενείς με σοβαρή ΟΠ-ΧΑΠ, έλαβαν είτε 750 mg qd λεβοφλοξασίνη για 5 ημέρες ή αμοξικιλλίνη/κλαβουλανικό (875/125 mg bid) για 10 μέρες. Περισσότεροι ασθενείς στην ομάδα της λεβοφλοξασίνης είχαν μείωση της παραγωγής πυωδών πτυέλων (57.5% vs 35.6%; P <0.006) και του βήχα (60.0% vs 44.0%; P <0.045), σε σχέση με την ομάδα της αμοξικιλλίνης /κλαβουλανικού 57. Επίσης μελετήθηκε η μικρής διάρκειας αγωγή με μοξιφλοξασίνη σε 936 ασθενείς με ΟΠ-ΧΑΠ και βρέθηκε ότι η κλινική ανταπόκριση ήταν παρόμοια με μακράς διάρκειας αγωγή με κλαριθρομυκίνη: 89% για 5 ημέρες σχήμα με μοξιφλοξασίνη έναντι 91% για 10- ημέρες με μοξιφλοξασίνη και 91% για 10-ημέρες με κλαριθρομυκίνη 58. Επιπλέον, τα μικρής διάρκειας σχήματα σχετίζονται με καλύτερη ανεκτικότητα και ασφάλεια σε σχέση με τις μεγαλύτερης διάρκειας θεραπείες. Ωστόσο, σε σοβαρή ΧΑΠ με κίνδυνο λοίμωξης από Pseudomonas aeruginosα δεν είναι κατάλληλα τα μικρής διάρκειας αντιβιοτικά σχήματα. 7. ΑΝΤΑΠΟΚΡΙΣΗ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΜΕ ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΑ Στην κλινική πράξη, οι περισσότεροι ασθενείς με ΟΠ- ΧΑΠ εκτός της κλασσικής θεραπείας με βρογχοδιασταλτικά και κορτικοστεροειδή λαμβάνουν και αντιμικροβιακή θεραπεία, αλλά το όφελος αυτής είναι αμφισβητούμενο καθώς τουλάχιστον το ένα τρίτο των παροξύνσεων δεν είναι λοιμώδεις. Οι Daniels et al 60 μελέτησαν την προσθήκη αντιβιοτικής θεραπείας με δοξυκυκλίνη σε θεραπευόμενη με κορτικοστεροειδή ΟΠ- ΧΑΠ. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι μετά από 10 ημέρες συγχορήγησης το ποσοστό επιτυχίας τόσο σε κλινικό επίπεδο όσο και σε ποσοστό εκρίζωσης των βακτηριακών στελεχών- είναι υψηλότερο. Σε άλλες μελέτες, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η χρήση των αντιβιοτικών για ΟΠ- ΧΑΠ μείωσε την αποτυχία της θεραπείας κατά 46% (RR: 0,54) 2,56,61,62. Ωστόσο, υπήρχε σημαντική ετερογένεια των αποτελεσμάτων σε όλες τις μελέτες, η οποία μειώθηκε μετά την ταξινόμηση τους σύμφωνα με τον τύπο των ασθενών (νοσηλευόμενοι έναντι εξωτερικών ασθενών). Είναι πάντως σίγουρο ότι οι αντιμικροβιακοί παράγοντες μειώνουν σημαντικά τα ποσοστά αποτυχίας της θεραπείας, όταν χορηγούνται σε ασθενείς που νοσηλεύονται, όχι όμως σε εξωτερικούς ασθενείς. Ενδέχεται επίσης να προλαμ- Πίνακας 3. Οδηγίες Ομοφωνίας της Καναδικής Θωρακικής Εταιρίας (CTS) 59 Ομάδα Ορισμός Παράγοντες Κινδύνου Από του στόματος αγωγή A Απλή Χρόνια βρογχίτιδα Παροξύνσεις <4/έτος Όχι καρδιακή νόσος FEV 1 >50% Macrolide (azithromycin, clarithromycin) or new cephalosporin, doxycycline amoxicillin, TMP-SMX B Επιπλεγμένη βρογχίτιδα Ηλικία >64 ετών Παροξύνσεις <4/έτος Καρδιακή νόσος Χρόνια θεραπεία με στεροειδή AB τους προηγ. 3 μήνες FEV 1 <50% Γ Πυώδης Επιπλεγμένη βρογχίτιδα (με παράγοντες κινδύνου για P. Aeruginosa) Χρόνια πυώδη πτύελα Χρόνια θεραπεία με στεροειδή Αντιβιοτικά σχήματα >4/year FEV 1 <35% Fluoroquinolones or amoxicillin/clavulanate Στοχευμένη στις καλ/γειες Για P. Aeruginosa σιπροφλοξασίνη

82 ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 βάνουν νοσοκομειακές λοιμώξεις ιδίως σε ασθενείς που χρήζουν ενδοτραχειακής διασωλήνωσης και επεμβατικού μηχανικού αερισμού. Τρεις κλινικές μελέτες έδειξαν ότι η νοσοκομειακή θνησιμότητα μειώθηκε κατά 78% όταν τα αντιβιοτικά χορηγούνται κατά την οξεία φάση της νοσηλείας ΧΑΠ 2. Η πιο πρόσφατη δημοσίευση που αφορά το όφελος των αντιβιοτικών στις ΟΠ-ΧΑΠ, είναι μια αναδρομική μελέτη που συμπεριέλαβε 84621 νοσηλευόμενους ασθενείς με ΟΠ- ΧΑΠ σε 413 μονάδες οξείας φροντίδας στις ΗΠΑ 63. Διαπιστώθηκε ότι σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αντιβιοτικά για τουλάχιστον 2 ημέρες ο κίνδυνος για διασωλήνωση ήταν μικρότερος, η θνητότητα ήταν χαμηλότερη όπως και η πιθανότητα επανεισαγωγής σε σχέση με αυτούς που δεν έλαβαν. Σε μια ανασκόπηση των μελετών διαπιστώθηκε ότι η συστηματική χορήγηση κορτικοστεροειδών μείωσε τα ποσοστά αποτυχίας της θεραπείας των ΟΠ-ΧΑΠ όχι μόνο κατά τη διάρκεια της νοσηλείας -όπου η μείωση αυτή υπολογίστηκε σε 46%- αλλά και κατά τη θεραπεία ΟΠ-ΧΑΠ σε μη νοσηλευόμενους ασθενείς. Αντίθετα, τα αντιβιοτικά μείωσαν την αποτυχία της θεραπείας κατά 46% και βελτίωσαν την επιβίωση μόνο σε νοσηλευόμενους ασθενείς 2. Περισσότερες κλινικές δοκιμές απαιτούνται για να προσδιοριστεί ο ρόλος των αντιβιοτικών στη θεραπεία της ΟΠ-ΧΑΠ 43. 7. ΠΝΕΥΜΟΝΙΑ ΤΗΣ ΚΟΙΝΟΤΗΤΑΣ ΚΑΙ ΧΑΠ Σε ασθενείς νοσηλευόμενους με πνευμονία της κοινότητας (ΠΚ), η ΧΑΠ είναι μία συχνά παρατηρούμενη συννοσηρότητα, γεγονός που μπορεί να αποδοθεί κυρίως στην αλλαγή της τοπικής και συστηματικής ανοσίας που αυτή επιφέρει στο χρονίως πάσχοντα. Ένα από τα αποτελέσματα της μελέτης TORCH 64, που παρατήρησε 6112 ασθενείς με ΧΑΠ για 3 έτη, είναι ο αυξημένος κίνδυνος που διατρέχουν ασθενείς με χρήση των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (ICS) να νοσήσουν από πνευμονία της κοινότητος. Στο ίδιο αποτέλεσμα καταλήγει μία μετα-ανάλυση που περιλαμβάνει 11 μελέτες, η οποία επιβεβαιώνει το συνολικό κίνδυνο της χρήσης του σταθερού συνδυασμού μακράς δράσης διεγέρτη με εισπνεόμενα στεροειδή για εκδήλωση ΠΚ, με ένα OR: 1,83 65. Ο κίνδυνος αυτός δεν φαίνεται να είναι παρών με τη βουδεσονίδη, αν και ο λόγος για αυτή τη διαφορά είναι μάλλον ασαφής. Παρόλα αυτά, ο αντίκτυπος της υποκείμενης ΧΑΠ στην έκβαση της ΠΚ προς το παρόν είναι υπό διερεύνηση. Μερικές αναδρομικές μελέτες ασθενών με ΧΑΠ αναφέρουν αυξημένο κίνδυνο θνητότητας 66, άλλες όχι 67. Πρόσφατη μελέτη μου, η οποία δημοσιεύτηκε τον Απρίλιο στο ERJ, δηλώνει ότι η ΧΑΠ δεν αποτελεί παράγοντα κινδύνου θνητότητας από την ΠΚ 68. Παράγοντες που θα μπορούσαν να μειώσουν τη θνητότητα της ΠΚ στη ΧΑΠ περιλαμβάνουν την προηγηθείσα ανοσοτροποποιητική απάντηση σε παθογόνα βακτήρια που μπορεί να έχει προστατευτικά αποτελέσματα, τον περιορισμό της φλεγμονής των αεραγωγών και τη συστηματική χορήγηση κορτικοστεροειδών για τη θεραπεία της ταυτόχρονης παρόξυνσης της ΧΑΠ. 8. ΑΝΤΙΒΙΟΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ ΩΣ ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ Οι πρόσφατες οδηγίες της Ευρωπαϊκής Πνευμονολογικής Εταιρίας δε συνιστούν τη προφυλακτική χρήση αντιβιοτικών στη ΧΑΠ 35. Οι μελέτες για το θέμα αυτό ξεκίνησαν τη δεκαετία του 50-60, με αμφίβολα αποτελέσματα 69. Μια μετα-ανάλυση των μελετών για την προφυλακτική χρήση αντιβιοτικών στη ΧΑΠ, στην οποία περιλαμβάνονται εννέα μελέτες που πραγματοποιήθηκαν πριν από το 1970, διαπίστωσε ότι η πιθανότητα ενός πάσχοντος να υποστεί μια έξαρση κατά τη διάρκεια της μελέτης μειώθηκε, αλλά όχι σημαντικά, με την προφυλακτική χρήση αντιβιοτικών 59-61. Θα πρέπει όμως να τονιστεί ότι πολλοί από τους ασθενείς αυτούς είχαν σχετικά ήπια μορφή της νόσου συγκριτικά με ασθενείς οι οποίοι στις μέρες μας πρέπει να θεωρούνται υποψήφιοι για την προφυλακτική θεραπεία. Κλινικές δοκιμές με αντιβιοτικά σε ασθενείς με ΟΠ- ΧΑΠ ανέδειξαν μεγάλα χρονικά διαστήματα ελεύθερα παροξύνσεων σε εκείνους που ήταν σε θέση να εξαλείψουν το βρογχικό παθογόνο. Αυτό σημαίνει ότι σε όσους ασθενείς επιτυγχάνεται εξάλειψη των βακτηρίων απαιτείται μεγαλύτερο χρονικό διάστημα προκειμένου να συγκεντρωθεί το απαραίτητο βακτηριακό φορτίο για την υποτροπή της παρόξυνσης, συγκριτικά με τους ασθενείς που θεραπεύουν μεν την έξαρση, αλλά στους οποίους τα βακτήρια εξακολουθούν να υφίστανται μετά την αντιβιοτική αγωγή 59. Η υπόθεση αυτή θα μπορούσε επίσης να εξηγήσει γιατί οι ασθενείς με οξείες παροξύνσεις μπορούν να θεραπευτούν κλινικά, ακόμη και χωρίς την πλήρη εκρίζωση των παθογόνων βακτηρίων.. Για το λόγο αυτό, τα τελευταία χρόνια υπάρχει ανανεωμένο ενδιαφέρον να μελετηθεί το δυνητικό όφελος της προφυλακτικής χρήσης αντιβιοτικών σε ασθενείς με ΧΑΠ σε σταθερή φάση.

ΠΝΕΥΜΩΝ Τεύχος 1ο, Τόμος 26ος, Ιανουάριος - Μάρτιος 2013 83 Οι μακρολίδες είναι τα αντιβιοτικά που χορηγούνται προφυλακτικά για τη μείωση της φλεγμονής στην κυστική ίνωση. In vitro μελέτες έχουν δείξει ότι η ερυθρομυκίνη μειώνει τη φλεγμονώδη απόκριση στον HRV 62. Ενώ οι Jang et al έδειξαν ότι η κλαριθρομυκίνη μειώνει το φορτίο του HRV σε μολυσμένα Α549 πνευμονικά επιθηλιακά κύτταρα 63. Έχει επίσης αποδειχθεί ότι οι μακρολίδες μειώνουν τη δραστηριότητα των ουδετεροφίλων περιορίζοντας την παραγωγή οξειδασών 64, ελαττώνουν το βαθμό της βακτηριακής προσκόλλησης μέσω της βακτηριοκτόνου τους δράσης 65,66 ενώ έχουν και αντιχλαμυδιακές ιδιότητες 24. Ωστόσο οι μελέτες, που αφορούν στη δυνατότητά τους να προφυλάσσουν από οξείες παροξύνσεις της ΧΑΠ λόγω του συνδυασμού της ανοσοτροποποιητικής και αντιφλεγμονώδους δράσης τους με τις αντιμικροβιακές τους ιδιότητες 61, έχουν αντιφατικά αποτελέσματα. Δύο από αυτές, αναδρομικές, με διάρκεια τριών μηνών η μία 67 και ενός έτους η άλλη 48, δεν έδειξαν αλλαγή στη βακτηριακή χλωρίδα των βρόγχων. Όμως, η τελευταία μελέτη του Wedzicha και συν 78, στην οποία 250 mg ερυθρομυκίνης χορηγήθηκαν δις ημερησίως για ένα έτος, ανέδειξε σημαντική μείωση στη συχνότητα(κατά 35%) αλλά και στη διάρκεια των παροξύνσεων (13 έναντι 9 ημερών) σε σχέση με το εικονικό φάρμακο. Ο Albert και συν. 81 πρόσφατα δημοσίευσαν τα αποτελέσματα μιας σημαντικής προοπτικής, τυχαιοποιημένης μελέτης, σχετικά με την προφυλακτική χρήση της αζιθρομυκίνης (250 mg ημερησίως για ένα έτος) για την αποτροπή παροξύνσεων ΧΑΠ. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η αζιθρομυκίνη μειώνει τον ετήσιο αριθμό παροξύνσεων της ΧΑΠ κατά 27%, βελτιώνοντας την ποιότητα ζωής ωστόσο πρέπει να αναφερθεί ότι ένα 5% των ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη απώλεσαν την ακοή τους. Επίσης, βρέθηκε μεγαλύτερη επικράτηση βακτηρίων ανθεκτικών στις μακρολίδες στα ρινοφαρυγγικά εκπλύματα των ασθενών. Σε κάθε περίπτωση όμως, ο κίνδυνος ανάπτυξης ανθεκτικών μικροβίων που σχετίζεται με μακροχρόνια χρήση αζιθρομυκίνης σε ασθενείς με ΧΑΠ, θα πρέπει να συνεκτιμάται σε σχέση με το όφελος που η συγκεκριμένη θεραπεία αποφέρει. Ένα ακόμα αντιβιοτικό που μελετήθηκε στη θεραπεία της σταθερής ΧΑΠ, λόγω της αντιμικροβιακής του δράσης, είναι η μοξιφλοξασίνη. Στη μελέτη του Sethi και συν 80, που εφάρμοσε διακοπτόμενη και ανά ώσεις θεραπεία με μοξιφλοξασίνη για 5 μέρες κάθε 8 εβδομάδες, σε ασθενείς με μέτριου προς σοβαρού βαθμού ΧΑΠ, έδειξε μείωση της πιθανότητας εμφάνισης παροξύνσεων κατά 20% σε σχέση με τους ασθενείς που δεν έλαβαν μοξιφλοξασίνη. Η αγωγή με μοξιφλοξασίνη ήταν αποτελεσματική στην εκρίζωση των βακτηρίων από τους αεραγωγούς αλλά νέα στελέχη που σχημάτιζαν αποικίες επανεμφανίζονταν σε διάστημα οκτώ εβδομάδων αντιβιοτικής θεραπείας. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η κατάλληλη θεραπεία θα πρέπει να επαναλαμβάνεται τουλάχιστον σε κύκλους 8 εβδομάδων. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Οι συχνές ΟΠ- ΧΑΠ συμβάλλουν ουσιαστικά στη νοσηρότητα και θνησιμότητα της νόσου. Τα σημερινά δεδομένα δείχνουν ότι τα αντιβιοτικά μπορεί να είναι μια λογική επιλογή για σοβαρές παροξύνσεις -με αύξηση της ποσότητας των πυωδών πτυέλων- που απαιτούν νοσηλεία ή για εξάρσεις που δεν βελτιώνονται παρά τη θεραπεία με συστηματικά κορτικοστεροειδή. Η βραχεία αντιβιοτική θεραπεία σε ΟΠ- ΧΑΠ, είναι τουλάχιστον εξίσου αποτελεσματική με τη παραδοσιακά καθιερωμένη θεραπεία όσον αφορά τα ποσοστά κλινικής επιτυχίας και μικροβιολογικής εκρίζωσης. Επί του παρόντος, η προφυλακτική χρήση αντιβιοτικών, κυρίως μακρολιδών, για τη ΧΑΠ δε συνιστάται λόγω της αντιπαράθεσης αναφορικά με την αποτελεσματικότητά τους, του κινδύνου εμφάνισης παρενεργειών και της πιθανότητας ανάπτυξης αντοχής των βακτηρίων. Εν εξελίξει όμως μελέτες δείχνουν ότι, η μακροχρόνια χρήση της αζιθρομυκίνης συνδέεται με σημαντική μείωση της συχνότητας των ΟΠ- ΧΑΠ και με βελτίωση της ποιότητας ζωής. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ (Βλέπε αγγλικό Κείμενο)