ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΑΝΤΙΛΗΨΗ ΓΙΑ ΤΟ ΡΟΛΟ ΤΗΣ ΚΙΡΣΟΚΗΛΗΣ ΣΤΗΝ ΑΝΔΡΙΚΗ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ ΣΥΓΧΡΟΝΗ ΑΝΤΙΛΗΨΗ ΓΙΑ ΤΟ ΡΟΛΟ ΤΗΣ ΚΙΡΣΟΚΗΛΗΣ ΣΤΗΝ ΑΝΔΡΙΚΗ ΥΠΟΓΟΝΙΜΟΤΗΤΑ ΠΕΡΣΕΦΟΝΗ-ΔΗΜΗΤΡΑ ΚΑΝΤΑΡΤΖΗ ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ: ΙΩΑΝΝΗΣ ΠΑΠΑΔΗΜΑΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ, ΟΚΤΩΒΡΙΟΣ 2006

ΜΕΛΗ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΙΩΑΝΝΗΣ ΠΑΠΑΔΗΜΑΣ Καθηγητής Ενδοκρινολογίας - Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής ΒΑΣΙΛΕΙΟΣ ΚΑΤΣΙΚΑΣ Αναπληρωτής Καθηγητής Ουρολογίας ΔΗΜΗΤΡΙΟΣ Γ. ΓΟΥΛΗΣ Λέκτορας Ενδοκρινολογίας Αναπαραγωγής

i Περιεχόμενα Πρόλογος Συντομογραφίες σελίδα iii v ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1 1. Εισαγωγή 3 2. Αιτιολογία - Μηχανισμός εμφάνισης της κιρσοκήλης 7 3. Παθολογική φυσιολογία της κιρσοκήλης 9 4. Κιρσοκήλη και ανδρική υπογονιμότητα 13 5. Κιρσοκήλη και παράμετροι του σπερμοδιαγράμματος 15 6. Κιρσοκήλη και προοδευτική επιδείνωση της γονιμότητας 17 7. Επίδραση της διόρθωσης της κιρσοκήλης στη γονιμότητα 19 8. Υποκλινική κιρσοκήλη 25 9. Εγχειρητική διόρθωση της κιρσοκήλης ή ICSI; 27 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 29 1. Σκοπός της μελέτης 31 2. Ασθενείς και μέθοδοι 33 2.1. Ασθενείς 33 2.2. Μέθοδοι 33 3. Στατιστική ανάλυση 39 4. Αποτελέσματα 41 4.1. Χαρακτηριστικά του συνόλου των ανδρών με κιρσοκήλη 41 4.2. Χαρακτηριστικά των ανδρών με κιρσοκήλη ανάλογα με 47 τα συνυπάρχοντα αίτια υπογονιμότητας 4.2.1. Χαρακτηριστικά των ανδρών με μοναδική 48 διάγνωση την κιρσοκήλη 4.2.2. Χαρακτηριστικά των ανδρών με τη διάγνωση 51 κιρσοκήλη και συνυπάρχουσα λοίμωξη των επικουρικών γεννητικών αδένων

ii 4.2.3. Χαρακτηριστικά των ανδρών με τη διάγνωση 54 ΙΝΟΑ και συνυπάρχουσα κιρσοκήλη 4.3. Σύγκριση των κλινικών, των ορμονικών ευρημάτων και 57 των παραμέτρων του σπερμοδιαγράμματος των ανδρών με διάφορα αίτια υπογονιμότητας 4.3.1. Σύγκριση των κλινικών, των ορμονικών 57 ευρημάτων και των παραμέτρων του σπερμοδιαγράμματος των ανδρών με μοναδική διάγνωση την κιρσοκήλη και των ανδρών με τη διάγνωση κιρσοκήλη με συνυπάρχουσα λοίμωξη των επικουρικών γεννητικών αδένων 4.3.2. Σύγκριση των κλινικών, των ορμονικών 58 ευρημάτων και των παραμέτρων του σπερμοδιαγράμματος των ανδρών με μοναδική διάγνωση την κιρσοκήλη και των ανδρών με τη διάγνωση ΙΝΟΑ με συνυπάρχουσα κιρσοκήλη 4.3.3. Σύγκριση των κατηγοριών της εικόνας του 60 σπερμοδιαγράμματος μεταξύ των διαφόρων διαγνώσεων 4.4. Σύγκριση των παραμέτρων του σπερμοδιαγράμματος 61 πριν και μετά την επέμβαση σε άνδρες οι οποίοι υποβλήθηκαν σε διόρθωση της κιρσοκήλης 4.5. Σύγκριση των ορμονικών τιμών πριν και μετά την 71 επέμβαση σε άνδρες οι οποίοι υποβλήθηκαν σε διόρθωση της κιρσοκήλης 5. Συζήτηση 73 6. Περίληψη 89 7. Summary 93 8. Βιβλιογραφία 97

iii ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η παρούσα διπλωματική εργασία με τίτλο «Σύγχρονη αντίληψη για το ρόλο της κιρσοκήλης στην ανδρική υπογονιμότητα» εκπονήθηκε στα πλαίσια του προγράμματος μεταπτυχιακών σπουδών «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» της Ιατρικής Σχολής του ΑΠΘ. Η κιρσοκήλη αποτελεί μία από τις συχνότερες καταστάσεις που μας απασχολούν σε καθημερινή βάση στο ιατρείο ανδρικής υπογονιμότητας της Α Μαιευτικής - Γυναικολογικής Κλινικής και η ενασχόλησή μου με αυτήν προέκυψε κατόπιν προτροπής του δασκάλου μου, καθηγητή κ. Ιωάννη Παπαδήμα. Ήδη από την εποχή των φοιτητικών μου χρόνων διαπίστωσα ότι, ενώ η κιρσοκήλη αποτελεί πολύ συχνή οντότητα στον πληθυσμό των ανδρών, εντούτοις στα πανεπιστημιακά συγγράμματα αναφέρεται επιγραμματικά ως ένα από τα κυριότερα αίτια υπογονιμότητας, χωρίς να διευκρινίζεται ο βαθμός στον οποίο επηρεάζει τη γονιμότητα και ο μηχανισμός με τον οποίο συμβαίνει αυτό. Από την προοδευτική εμβάθυνσή μου στο ζήτημα της κιρσοκήλης προέκυψε ότι, παρά την πληθώρα των μελετών και των προσεγγίσεων επιστημόνων διαφορετικών ειδικοτήτων τουλάχιστον την τελευταία πεντηκονταετία, υπάρχουν ακόμη πολλά ερωτηματικά αναφορικά με την αιτιολογία, την παθογένεια, την παθοφυσιολογία και την επιλογή του βέλτιστου τρόπου αντιμετώπισής της, γεγονός που την καθιστά πολύ θελκτικό αντικείμενο προς έρευνα, ιδιαίτερα στη σημερινή εποχή που χαρακτηρίζεται από τη θεαματική ανάπτυξη των μεθόδων της υποβοηθούμενης αναπαραγωγής. Η παρούσα μελέτη φιλοδοξεί να παράσχει μία συνολική εκτίμηση της εμπειρίας του ιατρείου ανδρικής υπογονιμότητας της Α Μαιευτικής - Γυναικολογικής Κλινικής στο δυσεπίλυτο ζήτημα της κιρσοκήλης. Θα ήθελα να ευχαριστήσω θερμά τον καθηγητή κύριο Ιωάννη Παπαδήμα για την εμπιστοσύνη που έδειξε στο πρόσωπό μου, για την καθοδήγηση σύμφωνα με τις αρχές της σύγχρονης επιστημονικής έρευνας και για το γεγονός ότι με την επιστημονική του θέση αποτελεί έμπνευση και πρότυπο προς μίμηση για τους νεώτερους ερευνητές. Επίσης ευχαριστώ θερμά το λέκτορα κύριο Δημήτριο Γ. Γουλή, ο οποίος υπήρξε πολύτιμος αρωγός και

iv ακούραστος συμπαραστάτης σε κάθε βήμα αυτής της προσπάθειας. Τέλος, ευχαριστώ τον αναπληρωτή καθηγητή κύριο Βασίλειο Κατσίκα για την υποστήριξη που μου παρείχε στην εκπόνηση της παρούσας διπλωματικής εργασίας.

v ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ Ξενόγλωσσοι όροι FNA FSH ICSI INOA IQR IVF LH PRL SCOS SD TESE Fine Needle Aspiration (αναρροφητική βιοψία δια λεπτής βελόνης) Follicle Stimulating Hormone (θυλακιοτρόπος ορμόνη) Ιntracytoplasmic Sperm Injection (ενδοωαριακή έγχυση σπερματοζωαρίων) Ιdiopathic Non-Obstructive Azoospermia (ιδιοπαθής μη αποφρακτική αζωοσπερμία) Interquartile Range (ενδοτεταρτημοριακό διάστημα) In-Vitro Fertilization (εξωσωματική γονιμοποίηση) Luitenizing Hormone (ωχρινοτρόπος ορμόνη) Prolactin (προλακτίνη) Sertoli Cell-Only Syndrome (σύνδρομο πλήρους απλασίας του σπερματικού επιθηλίου) Standard Deviation (τυπική απόκλιση) Testicular Sperm Extraction (ανοιχτή βιοψία των όρχεων) Ελληνικοί όροι ΑΠΘ ΑΡ ΔΕ ΟΛΚ ΟΤΑ ΠΟΥ Αριστοτέλειο Πανεπιστήμιο Θεσσαλονίκης Αριστερός Δεξιός Ολικό Λειτουργικό Κλάσμα Ολιγο-τερατο-ασθενοσπερμία Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας

ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1

3 1. Εισαγωγή Η υπογονιμότητα αποτελεί ένα πρόβλημα με μεγάλες διαστάσεις στη σημερινή εποχή, αφού αφορά στο 15% περίπου των ζευγαριών αναπαραγωγικής ηλικίας. Στο 40% έως 50% των περιπτώσεων η υπογονιμότητα οφείλεται εν μέρει ή αποκλειστικά σε ανδρικό παράγοντα (1). Η πιο συχνή μορφή ανδρικής υπογονιμότητας είναι η ιδιοπαθής υπογονιμότητα, δηλαδή η παρουσία μίας ή περισσότερων διαταραχών των παραμέτρων του σπερμoδιαγράμματος χωρίς να ανευρίσκεται το αίτιο που τις προκαλεί (2). Δεύτερο σε συχνότητα αίτιο αποτελεί η κιρσοκήλη: σε μια ευρωπαϊκή μελέτη 7.802 υπογόνιμων ανδρών (3), το ποσοστό της κιρσοκήλης βρέθηκε στο 16,6% (Πίνακας 1), ενώ σε αντίστοιχη μελέτη στον ελληνικό χώρο, η οποία πραγματοποιήθηκε στα πλαίσια του ιατρείου ανδρικής υπογονιμότητας της Α Μαιευτικής - Γυναικολογικής Κλινικής του ΑΠΘ το ποσοστό αυτό υπολογίστηκε στο 21% (4). Πίνακας 1. Αίτια ανδρικής υπογονιμότητας. Πηγή: (3). Ιδιοπαθής 31,7% Κιρσοκήλη 16,6% Λοιμώξεις των επικουρικών γεννητικών αδένων 9,0% Υπογοναδισμός 8,9% Κρυψορχία 8,5% Διαταραχές εναπόθεσης σπέρματος 5,8% (υποσπαδίας, διαταραχές στύσης) Συστηματικές νόσοι 5,0% Ανοσολογικός παράγοντας 4,2% Απόφραξη των εκφορητικών οδών του σπέρματος 1,5% Λοιπά αίτια 8,8% Σύνολο 100,0%

4 Η συσχέτιση της κιρσοκήλης με την παρουσία παθολογικών ευρημάτων από τους όρχεις χρονολογείται ήδη από τον 1 ο αιώνα μ.χ. Πρώτος ο Έλληνας ιατρός Κέλσος περιέγραψε: «[σε μερικές περιπτώσεις] οι φλέβες είναι διογκωμένες και συστρέφονται γύρω από τον όρχι, ο οποίος γίνεται μικρότερος από τον άλλο, καθώς η θρέψη του είναι μειωμένη» (5). Στο τέλος του 19 ου και στις αρχές του 20 ου αιώνα διατυπώθηκαν οι πρώτες παρατηρήσεις για την πιθανή σχέση της κιρσοκήλης με την ανδρική γονιμότητα και υποστηρίχθηκε ότι η χειρουργική διόρθωση της πρώτης οδηγούσε σε βελτίωση της ποιότητας του σπέρματος. Το 1952 ο Tulloch περιέγραψε την περίπτωση ενός άνδρα με αμφοτερόπλευρη κιρσοκήλη και αζωοσπερμία, στον οποίο ο αριθμός των σπερματοζωαρίων αυξήθηκε στα 27 10 6 / ml μετά την επέμβαση με αποτέλεσμα την επίτευξη κύησης με απλές επαφές (6). Έκτοτε έχουν δημοσιευθεί πολυάριθμες μελέτες με θέμα τη διάγνωση, τη θεραπεία και την επίδραση της κιρσοκήλης στη γονιμότητα, χωρίς ωστόσο να έχουν δοθεί επαρκείς απαντήσεις όσον αφορά στην αιτιολογική σχέση μεταξύ των δύο οντοτήτων. Ασφαλώς, η κιρσοκήλη αποτελεί εξαιρετικά συχνό εύρημα μεταξύ των υπογόνιμων ανδρών, αμφισβητείται όμως το κατά πόσο αποτελεί την αιτία της υπογονιμότητας. Σε ποσοστό 78% έως 93% η κιρσοκήλη εντοπίζεται στην αριστερή πλευρά (7). Το ποσοστό αμφοτερόπλευρης εντόπισης αναφέρεται έως 20%, ενώ το ποσοστό μονόπλευρης δεξιάς εντόπισης δεν ξεπερνά το 2%. Η αυξημένη συχνότητα αμφοτερόπλευρης εντόπισης που καταγράφεται σε πιο πρόσφατες μελέτες (8-10) πιθανόν να οφείλεται στη διαδεδομένη κατά το τελευταίο διάστημα χρήση διαγνωστικών μέσων, όπως το απλό και το doppler υπερηχογράφημα του οσχέου. Αναφορικά με το μέγεθος της κιρσοκήλης, όταν αυτή είναι ορατή χαρακτηρίζεται ως τρίτου βαθμού, όταν η διάταση του φλεβικού πλέγματος του σπερματικού τόνου εντοπίζεται μόνο ψηλαφητικά στην όρθια θέση χαρακτηρίζεται ως δεύτερου βαθμού, ενώ όταν η διάταση εντοπίζεται μόνο ψηλαφητικά κατά τη δοκιμασία Valsalva χαρακτηρίζεται ως πρώτου βαθμού κιρσοκήλη (11). Μη ψηλαφητή παλινδρόμηση στην έσω σπερματική φλέβα

5 που διαγιγνώσκεται με το υπερηχογράφημα, την αγγειογραφία ή άλλη διαγνωστική μέθοδο χαρακτηρίζεται ως υποκλινική κιρσοκήλη (12).

7 2. Αιτιολογία Μηχανισμός εμφάνισης της κιρσοκήλης Ο μηχανισμός δημιουργίας της κιρσοκήλης δεν έχει διευκρινιστεί πλήρως με τις διάφορες θεωρίες να μιλούν για ανατομικές παραλλαγές, για παλινδρόμηση φλεβικού αίματος λόγω συγγενούς ή επίκτητης βλάβης του βαλβιδικού μηχανισμού και για φλεβική απόφραξη. Τρεις θεωρίες είναι οι επικρατέστερες (13). Σύμφωνα με την πρώτη, υπάρχουν ανατομικές διαφορές μεταξύ της αριστερής και της δεξιάς σπερματικής φλέβας. Συγκεκριμένα, η δεξιά έσω σπερματική φλέβα εκβάλλει απευθείας στην κάτω κοίλη φλέβα υπό οξεία γωνία, ενώ η αριστερή έσω σπερματική φλέβα εκβάλλει στην αριστερή νεφρική φλέβα σχηματίζοντας ορθή γωνία. Αυτή η διαφορά πιστεύεται ότι οδηγεί σε αύξηση της υδροστατικής πίεσης της αριστερής σπερματικής φλέβας, που μεταδίδεται στο πλέγμα του σπερματικού τόνου και προκαλεί τη διάτασή του. Με τον τρόπο αυτό εξηγείται η συχνότερη αριστερή εντόπιση της κιρσοκήλης. Σύμφωνα με τη δεύτερη θεωρία, παρατηρείται απουσία λειτουργικών φλεβικών βαλβίδων, που οδηγεί σε παλινδρόμηση του αίματος, ενώ τέλος σύμφωνα με την τρίτη θεωρία, υπάρχει μερική απόφραξη της αριστερής σπερματικής φλέβας, που προκαλείται από τη συμπίεση της αριστερής νεφρικής φλέβας μεταξύ της αορτής και της άνω μεσεντερίου αρτηρίας («φαινόμενο καρυοθραύστη»). Σε κάθε περίπτωση, οι θεωρίες αυτές υποδηλώνουν ότι η αιτιολογία της δημιουργίας της κιρσοκήλης είναι κατά πάσα πιθανότητα πολυπαραγοντική.

9 3. Παθολογική Φυσιολογία της κιρσοκήλης Η δυσμενής επίδραση της κιρσοκήλης στη σπερματογένεση αποδίδεται σε πολλούς παράγοντες, όπως η αυξημένη θερμοκρασία των όρχεων, η αυξημένη ενδοορχική πίεση, η υποξία λόγω της στάσης του αίματος, η παλινδρόμηση τοξικών μεταβολιτών από τους νεφρούς ή τα επινεφρίδια και η διαταραχή του ορμονικού profile (14-17) Η κιρσοκήλη προκαλεί αύξηση της θερμοκρασίας του οσχέου μέσω παλινδρόμησης θερμού αίματος που προέρχεται από την κοιλιακή κοιλότητα, εξαιτίας της ανεπάρκειας του βαλβιδικού μηχανισμού κυρίως των έσω σπερματικών φλεβών (18) και δευτερευόντως των έξω σπερματικών και των κρεμαστήριων φλεβών (19). H διόρθωση της κιρσοκήλης επαναφέρει τα επίπεδα της θερμοκρασίας τόσο σε πειραματικά μοντέλα, όσο και στον άνθρωπο. Ο μηχανισμός με τον οποίο η υψηλή θερμοκρασία επηρεάζει τη σπερματογένεση δεν είναι σαφής. Ίσως προκαλείται απευθείας θερμική βλάβη στις πυρηνικές πρωτεΐνες και στο DNA των κυττάρων των σπερματικών σωληναρίων ή / και των κυττάρων Leydig (13, 14). Η αυξημένη φλεβική πίεση μπορεί να επηρεάσει την αιματική ροή και τη μικροαγγείωση των όρχεων μέσω της αντισταθμιστικής ελάττωσης της αρτηριακής ροής που απαιτείται ώστε να διατηρείται η ομοιοστασία της ενδοορχικής πίεσης (16). Μελέτη έδειξε ότι οι άνδρες με κιρσοκήλη παρουσίαζαν ομόπλευρα μέση αύξηση της φλεβικής πίεσης στο πλέγμα του σπερματικού τόνου κατά 19,7 mm Hg σε σχέση με την ομάδα ελέγχου (20). Υποστηρίζεται επίσης ότι η παλινδρόμηση μεταβολικών προϊόντων από το νεφρό ή / και τα επινεφρίδια (π.χ. κατεχολαμινών), που είναι δυνατό να παρατηρηθεί σε περιπτώσεις κιρσοκήλης, οδηγεί σε αυξημένη συγκέντρωσή τους στους όρχεις με επακόλουθο την πρόκληση χρόνιας αγγειοσύσπασης και τελικά τη δυσλειτουργία του σπερματικού επιθηλίου (13).

10 Πολυκεντρική έρευνα του ΠΟΥ έδειξε ότι σε άνδρες άνω των 30 ετών με κιρσοκήλη η μέση συγκέντρωση της τεστοστερόνης ήταν σημαντικά χαμηλότερη σε σχέση με αυτή των νεότερων ανδρών με κιρσοκήλη, ενώ κάτι ανάλογο δεν παρατηρήθηκε στους άνδρες χωρίς κιρσοκήλη (11). Τα χαμηλότερα επίπεδα τεστοστερόνης που παρατηρήθηκαν στον ορό των υπογόνιμων ανδρών με κιρσοκήλη οδήγησαν στην υπόθεση ότι προκαλείται δυσλειτουργία των κυττάρων Leydig και επακόλουθη ελάττωση της παραγωγής τεστοστερόνης. Βέβαια, οι συγγραφείς της μελέτης δε διευκρινίζουν αν η ελάττωση της τεστοστερόνης έχει αιτιολογική σχέση με την κιρσοκήλη ή οφείλεται σε συνυπάρχουσα πρωτοπαθή ορχική βλάβη. Άλλωστε, ορμονικός έλεγχος υπογόνιμων ανδρών με κιρσοκήλη χωρίς όμως συνυπάρχουσα πρωτοπαθή ορχική βλάβη επέδειξε φυσιολογικά επίπεδα τεστοστερόνης (21). Ο τρόπος με τον οποίο οι παραπάνω παράγοντες συμβάλλουν στη δυσμενή επίδραση της κιρσοκήλης στη σπερματογένεση και στη λειτουργικότητα των σπερματοζωαρίων οδηγώντας σε υπογονιμότητα δεν είναι γνωστός. Υποστηρίζεται ότι κεντρική θέση μπορεί να κατέχει η βλάβη του DNA των σπερματοζωαρίων που προκαλείται από το οξειδωτικό stress. Μία πρόσφατη μελέτη έδειξε υψηλά επίπεδα οξειδωτικού stress στο σπέρμα, ως αποτέλεσμα αυξημένων επιπέδων ελεύθερων ριζών οξυγόνου και μειωμένης ολικής αντιοξειδωτικής ικανότητας τόσο σε γόνιμους, όσο και σε υπογόνιμους άνδρες με κιρσοκήλη (22). Φαίνεται δηλαδή ότι το οξειδωτικό stress σχετίζεται με την κιρσοκήλη, αλλά δε διαχωρίζει τους γόνιμους από τους υπογόνιμους άνδρες. Τα υψηλά επίπεδα οξειδωτικού stress έχουν συσχετισθεί με δυσλειτουργία των σπερματοζωαρίων μέσω ποικίλων μηχανισμών, όπως είναι οι μεταβολές των λιπιδίων της μεμβράνης και οι διαταραχές του μεταβολισμού, της κινητικότητας και της ικανότητας γονιμοποίησης (23). Επιπρόσθετα, το οξειδωτικό stress φαίνεται ότι επιδρά αρνητικά στην ακεραιότητα της χρωματίνης και προκαλεί θραύσεις στην αλυσίδα του DNA (24). Πρόσφατα στοιχεία δείχνουν ότι η αυξημένη συχνότητα βλάβης του DNA των σπερματοζωαρίων επιδρά δυσμενώς τόσο στη φυσική, όσο και στην υποβοηθούμενη αναπαραγωγή. Ως εκ τούτου, το DNA των σπερματοζωαρίων έχει προταθεί ως ανεξάρτητος παράγοντας

11 εκτίμησης της ποιότητας των σπερματοζωαρίων, με καλύτερη διαγνωστική και προγνωστική ικανότητα από τις κλασικές παραμέτρους του σπερμοδιαγράμματος (25). Σε μερικές μελέτες αναφέρεται ότι σε άνδρες με κιρσοκήλη παρατηρείται αυξημένη απόπτωση των γεννητικών κυττάρων (26). Μάλιστα, μία ομάδα ερευνητών προτείνει τρεις παράγοντες που μπορούν να οδηγήσουν σε αυξημένη απόπτωση και επακόλουθη ολιγοζωοσπερμία: την αυξημένη θερμοκρασία στο όσχεο, την αυξημένη ενδοορχική συγκέντρωση καδμίου και την έλλειψη ανδρογόνων (27). Λαμβάνοντας υπόψη ότι τόσο η παθολογική φυσιολογία της κιρσοκήλης, όσο και η σχέση της με τη γονιμότητα παραμένει ασαφής, μπορεί να υποστηριχθεί ότι η κιρσοκήλη ίσως αποτελεί την προσπάθεια του οργανισμού να αντιμετωπίσει μία υποκείμενη ορχική δυσλειτουργία και όχι ότι η ίδια επιδρά αρνητικά σε έναν υγιή ιστό (28). Η θεώρηση αυτή υποστηρίζεται από τα γεγονότα ότι σχεδόν τα 2/3 των ανδρών με κιρσοκήλη παραμένουν γόνιμα και ότι πολλοί υπογόνιμοι άνδρες με κιρσοκήλη δε βελτιώνονται μετά την αποκατάστασή της. Από την άλλη πλευρά, ο ισχυρισμός ότι η κιρσοκήλη αποτελεί αίτιο ανδρικής υπογονιμότητας στηρίζεται κυρίως στον αυξημένο επιπολασμό της κιρσοκήλης μεταξύ των υπογόνιμων ανδρών, στη συσχέτιση της κιρσοκήλης με παθολογικές παραμέτρους του σπερμοδιαγράμματος και μείωση του μεγέθους του συστοίχου όρχεως, στην προοδευτική επιδείνωση της γονιμότητας των ανδρών με κιρσοκήλη και στη βελτίωση σε ορισμένες περιπτώσεις των παραμέτρων του σπερμοδιαγράμματος ή / και του ποσοστού κύησης μετά τη διόρθωση της κιρσοκήλης.

13 4. Κιρσοκήλη και ανδρική υπογονιμότητα Ένα από τα επιχειρήματα υπέρ της δυσμενούς επίδρασης της κιρσοκήλης στη γονιμότητα αποτελεί η παρατήρηση ότι παρουσιάζεται 2-3 φορές συχνότερα σε άνδρες που επισκέπτονται ιατρεία υπογονιμότητας σε σχέση με άνδρες αποδεδειγμένης γονιμότητας ή άνδρες του γενικού πληθυσμού. Ωστόσο, υπάρχει μεγάλη απόκλιση μεταξύ των αποτελεσμάτων των διαφόρων μελετών. Ο επιπολασμός της κλινικής κιρσοκήλης στο γενικό πληθυσμό αναφέρεται συνήθως στο 15%, αλλά διάφορες μελέτες αναφέρουν ποσοστά από 4% έως 30% (5, 29). Ο επιπολασμός στους υπογόνιμους άνδρες επίσης ποικίλλει μεταξύ των μελετών από 17% έως 41% (3, 30), γεγονός που υποδηλώνει είτε ότι η κιρσοκήλη παρουσιάζεται με διαφορετική συχνότητα στους διάφορους πληθυσμούς, είτε ότι η διάγνωση της κιρσοκήλης είναι πολύ υποκειμενική και εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τον ερευνητή. Στην πολυκεντρική μελέτη του ΠΟΥ η οποία δημοσιεύτηκε το 1992, η συχνότητα της κιρσοκήλης σε άνδρες υπογόνιμων ζευγαριών σε διάφορες γεωγραφικές περιοχές κυμαινόταν από 6% έως 47% (11). Η σημαντική αυτή αλληλοεπικάλυψη των ποσοστών της κιρσοκήλης μεταξύ γόνιμων και υπογόνιμων ανδρών θέτει σε αμφισβήτηση την πεποίθηση ότι παρουσιάζεται συχνότερα στους υπογόνιμους άνδρες. Εξάλλου η μεγάλη διακύμανση του ποσοστού παρουσίας κιρσοκήλης στους πληθυσμούς των υπογόνιμων ανδρών εγείρει το ζήτημα της υποκειμενικότητας του εξεταστή. Είναι χαρακτηριστικό το παράδειγμα της μελέτης των Hargreave και Liakatas, όπου οι δύο ερευνητές εξέτασαν ο καθένας ανεξάρτητα τους άνδρες 138 υπογόνιμων ζευγαριών. Το ποσοστό της κιρσοκήλης σύμφωνα με τον έναν ερευνητή ήταν 31%, ενώ σύμφωνα με τον άλλο μόλις 19%. Επίσης από τους 18 άνδρες που είτε κατά τον ένα, είτε κατά τον άλλο ερευνητή είχαν μεγάλου βαθμού κιρσοκήλη μόνο για τους 10 (ποσοστό 56%) υπήρχε ομοφωνία (31). Φαίνεται ότι το υψηλότερο ποσοστό παρουσίας κιρσοκήλης στους υπογόνιμους άνδρες σε σχέση με το γενικό πληθυσμό μπορεί να οφείλεται σε σφάλμα του εξεταστή (examiner bias). Οι άνδρες που εξετάζονται σε ιατρεία υπογονιμότητας υφίστανται πολύ

14 προσεκτική εξέταση ακόμη και για παρουσία μικρής κιρσοκήλης, ενώ αντίθετα μία μικρή ή μέτρια κιρσοκήλη είναι δυνατό να διαλάθει της προσοχής κατά την εξέταση τμήματος του γενικού πληθυσμού, όπως για παράδειγμα μια στρατιωτική μονάδα ή ένα σχολείο, πληθυσμοί που έχουν χρησιμοποιηθεί στο παρελθόν για τον προσδιορισμό του ποσοστού στο γενικό πληθυσμό. Επιπρόσθετα, οι άνδρες που απευθύνονται σε ένα ιατρείο υπογονιμότητας, προσέρχονται με ένα ή περισσότερα παθολογικά σπερμοδιαγράμματα και στην πλειονότητα των περιπτώσεων δεν ανευρίσκεται από το ιστορικό και την κλινική εξέταση κάποια προφανής αιτία που να εξηγεί την υπογονιμότητα. Έτσι ο εξεταστής στην προσπάθεια του να αποδώσει σε κάποιο αίτιο την υπογονιμότητα είναι δυνατό υποσυνείδητα να υπερδιαγιγνώσκει την κιρσοκήλη (29).

15 5. Κιρσοκήλη και παράμετροι του σπερμοδιαγράμματος Δεν υπάρχει ομοφωνία μεταξύ των ερευνητών σχετικά με το εάν και σε ποιο βαθμό η κιρσοκήλη επηρεάζει τις παραμέτρους του σπερμοδιαγράμματος αλλά και με ποιες ιδιαίτερες παθολογικές μεταβολές σχετίζεται. Πολλοί άνδρες με κιρσοκήλη έχουν φυσιολογικές παραμέτρους σπερμοδιαγράμματος και είναι γόνιμοι (29). Από την άλλη πλευρά συχνά ανευρίσκεται ελαφρά έως μέτρια ασθενοσπερμία, τερατοσπερμία ή ασθενοτερατοσπερμία. Ο αριθμός των σπερματοζωαρίων επηρεάζεται λιγότερο και σε μεταγενέστερο στάδιο και σπάνια φθάνει στην αζωοσπερμία (21). Σε μια σχετικά πρόσφατη μελέτη όλες οι παράμετροι του σπερμοδιαγράμματος βρέθηκαν σημαντικά χαμηλότερες σε 40 υπογόνιμους άνδρες με κιρσοκήλη σε σχέση με 40 γόνιμους άνδρες, αλλά δε βρέθηκε συσχέτιση με το βαθμό της κιρσοκήλης (32). Σημαντικό μειονέκτημα της παραπάνω έρευνας αποτελεί ο μικρός αριθμός των συμμετεχόντων ανδρών, που περιορίζει την αξία των συμπερασμάτων. Ο χαμηλός αριθμός σπερματοζωαρίων στους άνδρες με κιρσοκήλη υποστηρίζεται ότι μπορεί να οφείλεται στην αυξημένη απόπτωση των γεννητικών κυττάρων, ενώ η χαμηλή κινητικότητα μπορεί να αποδοθεί στην αυξημένη συγκέντρωση ελεύθερων ριζών οξυγόνου, στην παρουσία αντισπερματικών αντισωμάτων ή σε δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων των σπερματοζωαρίων (33). Επιπλέον αναφέρονται υψηλότερα επίπεδα FSH ορού σε υπογόνιμους άνδρες με κιρσοκήλη σε σχέση με γόνιμους άνδρες με ή χωρίς κιρσοκήλη (21, 34). Ωστόσο, αρκετές μελέτες δείχνουν ότι οι παράμετροι του σπερμοδιαγράμματος ανδρών του γενικού πληθυσμού με και χωρίς κιρσοκήλη δεν παρουσιάζουν στατιστικά ή κλινικά σημαντική διαφορά (29). Επιπρόσθετα, από τη σύγκριση των παραμέτρων του σπερμοδιαγράμματος υπογόνιμων ανδρών με και χωρίς κιρσοκήλη δεν προέκυψαν σαφείς και σταθερές διαφορές συγκεκριμένων παραμέτρων (29). Βέβαια, η μελέτη του ΠΟΥ, η οποία περιελάμβανε το μεγαλύτερο αριθμό ατόμων (11) έδειξε στατιστικά σημαντικά ελαττωμένο αριθμό σπερματοζωαρίων στην ομάδα των υπογόνιμων ανδρών με κιρσοκήλη σε σχέση με την ομάδα της ιδιοπαθούς υπογονιμότητας, ενώ δεν υπήρχαν στοιχεία για την κινητικότητα και τη μορφολογία.

16 Στη βιβλιογραφία δε φαίνεται να υπάρχει σταθερή συσχέτιση μεταξύ του μεγέθους της κιρσοκήλης και της επίπτωσης στις παραμέτρους του σπερμοδιαγράμματος και στη γονιμότητα. Παρόλο που ορισμένες μελέτες έχουν δείξει την ύπαρξη συσχέτισης, ιδιαίτερα με τον αριθμό των σπερματοζωαρίων, η πλειοψηφία των μελετών δεν επιβεβαίωσε τα παραπάνω αποτελέσματα (29). Φαίνεται ότι γόνιμοι και υπογόνιμοι άνδρες με κιρσοκήλη έχουν παρόμοιες παραμέτρους του σπερμοδιαγράμματος με γόνιμους και υπογόνιμους άνδρες χωρίς κιρσοκήλη αντίστοιχα. Επομένως, μπορεί να εξαχθεί το συμπέρασμα ότι η κιρσοκήλη μπορεί να οδηγήσει σε κακή ποιότητα σπέρματος και υπογονιμότητα σε κάποιους, αλλά όχι σε όλους τους άνδρες. Μία άλλη πιθανή εξήγηση είναι ότι η κιρσοκήλη δεν επηρεάζει η ίδια την ποιότητα του σπέρματος, αλλά ότι απλά συνυπάρχει σε ορισμένους άνδρες με ιδιοπαθή υπογονιμότητα και παθολογικές παραμέτρους του σπερμοδιαγράμματος. Η πεποίθηση ότι η κιρσοκήλη είναι δυνατό να προκαλέσει ορχική βλάβη στηρίζεται κυρίως σε μελέτες που έγιναν σε εφήβους με κιρσοκήλη και έδειξαν μικρή ελάττωση του μεγέθους του συστοίχου όρχεως, η οποία αποκαταστάθηκε μετά τη χειρουργική διόρθωση της κιρσοκήλης (35). Όμως, πρέπει να σημειωθεί ότι η ελάττωση αυτή στο σύστοιχο όρχι διαφέρει πολύ από την αμφοτερόπλευρη σημαντική ελάττωση του μεγέθους των όρχεων (< 10 cm 3 ), ιδιαίτερα όταν η τελευταία συνδυάζεται με πολύ υψηλά επίπεδα FSH ορού. Στην πρώτη περίπτωση συνιστάται εγχειρητική αντιμετώπιση της κιρσοκήλης, ενώ στη δεύτερη περίπτωση τίθεται η διάγνωση πρωτοπαθούς ορχικής βλάβης με συνυπάρχουσα κιρσοκήλη η οποία δεν συνιστάται να αφαιρείται.

17 6. Κιρσοκήλη και προοδευτική επιδείνωση της γονιμότητας Στους ενήλικες η πεποίθηση ότι η κιρσοκήλη επιδρά δυσμενώς με την πάροδο του χρόνου στην ορχική λειτουργία στηρίζεται στην υψηλότερη συχνότητα της στους άνδρες μεγαλύτερης ηλικίας, ιδιαίτερα σε αυτούς με δευτεροπαθή υπογονιμότητα. Μία ομάδα ερευνητών έδειξε ότι η κιρσοκήλη ανευρίσκεται στο 35% των ανδρών με πρωτοπαθή και στο 81% των ανδρών με δευτεροπαθή υπογονιμότητα, θεωρώντας ότι η δευτεροπαθής υπογονιμότητα οφείλεται στην επιδείνωση των παραμέτρων του σπερμοδιαγράμματος που προκαλείται από τη μακροχρόνια επίδραση της κιρσοκήλης (36). Κατά παρόμοιο τρόπο, σε άλλη μελέτη αναφέρεται ότι η κιρσοκήλη παρατηρείται στο 50% των ζευγαριών με πρωτοπαθή και στο 69% των ζευγαριών με δευτεροπαθή υπογονιμότητα (37). Με βάση τα ευρήματα αυτά υποστηρίζεται από κάποιους συγγραφείς ότι θα έπρεπε να εφαρμόζεται χειρουργική διόρθωση σε όλους τους νέους άνδρες στους οποίους ανιχνεύεται κιρσοκήλη με σκοπό την πρόληψη της προοδευτικά επιδεινούμενης ορχικής λειτουργίας. Ωστόσο, οι έρευνες αυτές παρουσιάζουν σημαντικά μειονεκτήματα καθώς δεν καταγράφουν την τυχόν επιδείνωση των παραμέτρων του σπερμοδιαγράμματος, αλλά απλώς την αυξημένη συχνότητα παρουσίας κιρσοκήλης στα μεγαλύτερα ηλικιακά ζευγάρια. Υπάρχει μόνο μία έρευνα που δείχνει ελάττωση της συγκέντρωσης των σπερματοζωαρίων με την πάροδο του χρόνου στους άνδρες με κιρσοκήλη (38). Επίσης, δεν πρέπει να λησμονείται ότι πολύ σημαντικό ρόλο παίζει και η ηλικία της συζύγου, στην οποία με την πάροδο του χρόνου παρατηρείται σαφής ελάττωση της γονιμότητας. Από την άλλη πλευρά βέβαια, υπάρχουν και μελέτες που δεν επιβεβαιώνουν την αυξημένη συχνότητα της κιρσοκήλης στους άνδρες με δευτεροπαθή υπογονιμότητα (39).

19 7. Επίδραση της διόρθωσης της κιρσοκήλης στη γονιμότητα Η διόρθωση της κιρσοκήλης επιτυγχάνεται είτε με χειρουργικές μεθόδους, είτε με διαδερμικό εμβολισμό. Οι κλασικές χειρουργικές μέθοδοι περιλαμβάνουν την οπισθοπεριτοναϊκή, τη βουβωνική και την υποβουβωνική προσέγγιση, ενώ εναλλακτικά μπορεί να χρησιμοποιηθεί και η λαπαροσκοπική μέθοδος. Οι σημαντικότερες επιπλοκές είναι η επιμόλυνση του τραύματος, ο σχηματισμός υδροκήλης, η επιμονή ή η υποτροπή της κιρσοκήλης και σπάνια η ατροφία του συστοίχου όρχεως. Η μέθοδος του διαδερμικού εμβολισμού είναι τεχνικά δύσκολη και απαιτεί σημαντική εμπειρία. Τα τελευταία χρόνια όλο και περισσότερο επιλέγονται μέθοδοι μικροχειρουργικής διόρθωσης της κιρσοκήλης, οι οποίες συνδέονται με λιγότερες επιπλοκές. Η κεντρική θέση της κιρσοκήλης στην αιτιολογία της ανδρικής υπογονιμότητας υποστηρίχθηκε επί πολλά έτη από σειρά μελετών, οι οποίες κατέγραφαν βελτίωση των παραμέτρων του σπερμοδιαγράμματος μετά τη χειρουργική διόρθωση της κιρσοκήλης σε ποσοστά που κυμαίνονταν από 30% έως 60% (30, 40). Ωστόσο οι μελέτες αυτές παρουσιάζουν σοβαρότατα μεθοδολογικά μειονεκτήματα, όπως το γεγονός ότι έχουν ως κύριο καταληκτικό σημείο τη βελτίωση των παραμέτρων του σπερμοδιαγράμματος και όχι την επίτευξη κύησης. Το σημαντικότερο όμως μειονέκτημα των μελετών, ανεξάρτητα από το αν μελετούν τη βελτίωση των παραμέτρων του σπερμοδιαγράμματος ή την επίτευξη κύησης, αποτελεί η έλλειψη ομάδας ελέγχου, καθώς τα θετικά αποτελέσματα που καταγράφονται μετά την επέμβαση μπορούν να αποδοθούν σε παράγοντες, όπως η μη ειδική επίδραση της παρέμβασης και η σύγκλιση προς το μέσο όρο των παραμέτρων του σπερμοδιαγράμματος σε επανειλημμένες μετρήσεις. Έχει παρατηρηθεί ότι ακόμη και ζευγάρια με αριθμό σπερματοζωαρίων 5 10 6 / ml στο σύζυγο και διάρκεια υπογονιμότητας ενός έτους είναι δυνατό να παρουσιάσουν αυτόματη σύλληψη σε ποσοστό 36% χωρίς θεραπεία (41). Η παρατήρηση αυτή δείχνει πόσο σημαντική είναι η παρουσία ομάδας ελέγχου,

20 αφού, αν κάποιος είχε προβεί σε χειρουργική διόρθωση της κιρσοκήλης πριν τη σύλληψη, αυτή θα είχε αποδοθεί στην επέμβαση. Εξάλλου, ήδη από το 1951 είχε παρατηρηθεί ότι τόσο ο αριθμός, όσο και η κινητικότητα των σπερματοζωαρίων ανδρών που παρουσιάζουν ολιγο-ασθενοσπερμία τείνουν να αυξηθούν σε επανειλημμένες μετρήσεις χωρίς καμιά θεραπευτική παρέμβαση (42). Οι Baker και συν. ήσαν οι πρώτοι που εξήγησαν με μαθηματικό τρόπο το φαινόμενο αυτό, που ονομάζεται «σύγκλιση στο μέσο όρο» ( regression towards the mean ) και αφορά σε όλες τις κλινικές μελέτες (43). Όταν οι ασθενείς υπόκεινται σε μια περίοδο παρακολούθησης που ακολουθείται από κάποια παρέμβαση και μετράται μία παράμετρος υψηλής μεταβλητότητας, τότε είναι δυνατό να παρατηρηθεί σημαντική βελτίωση ακόμη και αν η παρέμβαση είναι αναποτελεσματική. Ανεξάρτητα δηλαδή από τη θεραπευτική παρέμβαση ένας αρχικά χαμηλός αριθμός σπερματοζωαρίων τείνει να αυξηθεί και αυτό χαρακτηρίζεται σύγκλιση προς το μέσο όρο. Ισχύει βέβαια και το αντίστροφο, δηλαδή ένας υψηλός αριθμός σπερματοζωαρίων τείνει σε επανειλημμένες μετρήσεις να μειωθεί, συγκλίνοντας προς το μέσο όρο, με ή χωρίς παρέμβαση. Επομένως, οι μελέτες σχετικά με την αποτελεσματικότητα της χειρουργικής διόρθωσης της κιρσοκήλης στις οποίες δεν υπάρχει ομάδα ελέγχου και οι οποίες αναφέρουν βελτίωση στον αριθμό και την κινητικότητα των σπερματοζωαρίων πρέπει να αντιμετωπίζονται με επιφύλαξη (43). Υπάρχουν μόνο λίγες μελέτες προοπτικές και με ομάδα ελέγχου με κύριο καταληκτικό σημείο την επίτευξη κύησης, τα αποτελέσματα των οποίων είναι αντικρουόμενα (28, 44-51). Η μεγαλύτερη και πιο καλά σχεδιασμένη μελέτη για την αποτελεσματικότητα της αποκατάστασης της κιρσοκήλης είναι αυτή των Nieschlag και συν (28). Πρόκειται για μια προοπτική τυχαιοποιημένη μελέτη με ομάδα ελέγχου κατά την οποία σε 62 ζευγάρια με πρόβλημα υπογονιμότητας εφαρμόσθηκε διόρθωση της κιρσοκήλης (σε 30 εφαρμόσθηκε χειρουργική απολίνωση και σε 32 αγγειογραφικός εμβολισμός), ενώ σε 63 ζευγάρια χρησιμοποιήθηκε συμβουλευτική παρακολούθηση. Δεν παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά στο ποσοστό επίτευξης κύησης μεταξύ των δύο ομάδων στους 12 μήνες που διήρκησε η παρακολούθηση. Στην προσπάθεια να βρεθούν προγνωστικοί

21 παράγοντες, η επίτευξη κύησης δε φάνηκε να σχετίζεται με τις παραμέτρους του σπερμοδιαγράμματος, τις ορμονικές τιμές, το βαθμό της κιρσοκήλης και την ηλικία του άνδρα. Αντίθετα, ο μόνος προγνωστικός παράγοντας ήταν η ηλικία της γυναίκας. Όσον αφορά στην ποιότητα του σπέρματος, ο αριθμός των σπερματοζωαρίων παρουσίασε αυξητικές τάσεις και στις δύο ομάδες, αλλά η αύξηση αυτή ήταν στατιστικώς σημαντική μόνο στην ομάδα της παρέμβασης. Οι υπόλοιπες παράμετροι του σπερμοδιαγράμματος, καθώς και οι ορμονικές τιμές (FSH, LΗ, τεστοστερόνη) δεν παρουσίασαν σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων. Σημαντική προσπάθεια στη διερεύνηση του ρόλου της κιρσοκήλης αποτελεί η συστηματική ανασκόπηση (μετα-ανάλυση) που διενήργησαν οι Evers και Collins (52). Σκοπός της ήταν να βρεθεί αν η θεραπευτική αποκατάσταση της κιρσοκήλης βελτιώνει το ποσοστό κύησης σε ζευγάρια που αντιμετωπίζουν πρόβλημα ανδρικής ή ανεξήγητης υπογονιμότητας. Για το σκοπό αυτό έγινε συστηματική ανασκόπηση όλων των δημοσιευμένων προοπτικών μελετών με ομάδα ελέγχου, εννέα από τις οποίες πληρούσαν τα κριτήρια συμμετοχής στην μετα-ανάλυση (28, 44-51). Όλες περιελάμβαναν μόνο ζευγάρια με πρόβλημα υπογονιμότητας. Ωστόσο, υπήρχαν διαφορές μεταξύ των μελετών τόσο ως προς τα κριτήρια επιλογής των ανδρών [π.χ. άνδρες με κλινική κιρσοκήλη και φυσιολογικό σπέρμα (44, 45), άνδρες με υποκλινική κιρσοκήλη (48-50)], όσο και ως προς τις θεραπευτικές παρεμβάσεις που εφαρμόσθηκαν [χειρουργική απολίνωση (44, 46, 48-50), εμβολισμός / σκληροθεραπεία (28, 45, 47, 51), συμβουλευτική του ζευγαριού (28, 47)]. Το σχετικό όφελος στην ομάδα της θεραπευτικής παρέμβασης βρέθηκε 1,10 (95% διάστημα εμπιστοσύνης 0,73-1,68), που δείχνει ότι δεν υπάρχει όφελος από την αποκατάσταση της κιρσοκήλης σε υπογόνιμα ζευγάρια, στα οποία η κιρσοκήλη στον άνδρα αποτελεί το μόνο παθολογικό εύρημα. Επιπρόσθετα, κατά την ανάλυση των υποομάδων φάνηκε ότι η διόρθωση δεν είναι αποτελεσματική ούτε στην υποομάδα των ανδρών με κλινική, ούτε στην υποομάδα των ανδρών με υποκλινική κιρσοκήλη, ούτε στην υποομάδα με φυσιολογικές παραμέτρους σπερμοδιαγράμματος. Έξι φορές υψηλότερο