O Παηδίαηξνο αληηκέησπνο κε ην θνληό αλάζηεκα ΓΗΜΗΣΡΗ Θ. ΠΑΠΑΓΗΜΗΣΡΙΟΤ Οη κεηξήζεηο κε ηηο νπνίεο ειέγρνληαη ε αχμεζε θαη ν ξπζκφο ηεο ζε ζπλδπαζκφ κε ηελ παξαθνινχζεζε ηεο αλάπηπμεο ησλ δεπηεξνγελψλ ραξαθηεξηζηηθψλ ηνπ θχινπ είλαη κείδνλνο ζεκαζίαο ζηελ παηδνελδνθξηλνινγία θαζψο απφ ηελ αθξίβεηά ηνπο θαη κφλν πνιιέο θνξέο επηβεβαηψλεηαη ή απνξξίπηεηαη ε εθάζηνηε θιηληθή ππνςία. Η ζεκαηνινγία ηεο παξνχζαο εηζήγεζεο απνζθνπεί ζηνλ έγθαηξν εληνπηζκψλ ελδνθξηλνινγηθψλ αηηίσλ πνπ νδεγνχλ ζε αλεπάξθεηα αχμεζεο θαη θνληφ αλάζηεκα αιιά θαη ζηελ απνθπγή πεξηηηψλ εξγαζηεξηαθψλ δηεξεπλήζεσλ πνπ ζπρλά δηεμάγνληαη φρη κφλν «εηο βάξνο» ησλ ίδησλ ησλ παηδηψλ θαη ησλ νηθνγελεηψλ ηνπο, αιιά θαη ηνπ ζπζηήκαηνο ηεο πγείαο γεληθφηεξα. Βαζηθφ πιενλέθηεκα ζηελ άζθεζε ηεο παηδηαηξηθήο είλαη ε αλά ηαθηά ρξνληθά δηαζηήκαηα επαθή κε ην πγηέο παηδί, θπξίσο θαηά ηε βξεθηθή ειηθία. Η ζπρλή απηή επαθή επηηξέπεη ηε ζπγθξηηηθή αμηνιφγεζε ηεο πνξείαο ηνπ, κε ηελ πξνυπφζεζε φηη ηεξείηαη ζπζηεκαηηθή θαηαγξαθή ησλ δεδνκέλσλ αχμεζεο θαη αλάπηπμεο ζην βηβιηάξην πγείαο ηνπ παηδηνχ ή ζην αξρείν ηνπ γηαηξνχ. Αθφκε θαη ζηελ κεηέπεηηα παηδηθή ειηθία, ε θαηαγξαθή ηεο ζσκαηνκεηξηθήο εμέιημεο θαηά ηε δηάξθεηα απξφβιεπηεο επίζθεςεο, π.ρ. ζην πιαίζην νμείαο ινίκσμεο, κπνξεί λα απνδεηρηεί πνιχηηκε. Δίλαη γεγνλφο φηη ε θαζηέξσζε ησλ πηζηνπνηεηηθψλ πγείαο ζηελ αξρή ηεο ζρνιηθήο ρξνληάο, έρεη βειηηψζεη ζεκαληηθά ηε ζπκπιήξσζε ησλ βηβιηαξίσλ πγείαο, κε απνηέιεζκα λα είλαη ζπρλφηεξε ε αλαγλψξηζε ησλ δηαηαξαρψλ αχμεζεο π.ρ. ν ρακειφο ξπζκφο αχμεζεο (ππνζπξενεηδηζκφο, αλεπάξθεηα απμεηηθήο νξκφλεο, ζ. Turner), ε αλεπαξθήο πξφζιεςε βάξνπο (θνηιηνθάθε, επηλεθξηδηθή αλεπάξθεηα), ε νμεία απψιεηα βάξνπο (ζαθραξψδεο δηαβήηεο ηχπνπ 1, ππεξζπξενεηδηζκφο, θαθνήζεηα), ε απψιεηα βάξνπο κε δηαηαξαρή ηεο ςπρηθήο πγείαο θαη θαζπζηέξεζε ηεο ελήβσζεο (λεπξνγελήο αλνξεμία), ν απμεκέλνο ξπζκφο πξφζιεςεο βάξνπο (παρπζαξθία) θαη ε παζνινγηθή πξφζιεςε βάξνπο κε θαζπζηέξεζε ηεο θαηά κήθνο αχμεζεο (ππεξθνξηηδνιαηκία λφζνο ή ζχλδξνκν Cushing).
Η παρπζαξθία επεξεάδεη ζαθψο ηνλ ξπζκφ αχμεζεο. Δλψ ε βξεθηθή παρπζαξθία ζπλήζσο ζπλνδεχεηαη απφ αχμεζή ηνπ, ζηελ παηδηθή θαη πεξηεθεβηθή ειηθία κπνξεί λα πξνθαιεί ιεηηνπξγηθή αλεπάξθεηα ζηελ έθθξηζε ηεο GH κε απνηέιεζκα ρακειφ ξπζκφ αχμεζεο. Οη δηαηαξαρέο ησλ ειεθηξνιπηψλ θαη ηδηαίηεξα ε ππνλαηξηαηκίαππεξθαιηαηκία κπνξεί λα ππνθξχπηνπλ ζνβαξέο ελδνθξηληθέο δηαηαξαρέο νδεγψληαο ζην γλσζηφ καο failure to thrive κε ζχγρξνλε πηψζε ζε φιεο ηηο παξακέηξνπο αχμεζεο, δειαδή ηφζν ηνπ βάξνπο φζν θαη ηνπ κήθνπο θαη ηεο πεξηκέηξνπ θεθαιήο. Η απνθάιπςε κε θεησζηθήο ππνγιπθαηκίαο (γιπθφδε νξνχ < 60 ζε εμέηαζε ξνπηίλαο ή κεηά απφ ζπκπησκαηηθή ππνγιπθαηκία) πξέπεη λα νδεγεί ζε έιεγρν ηεο αθεξαηφηεηαο ηνπ θνξηηθνηξφπνπ θαη ηνπ ζσκαηνηξφπνπ άμνλα. Ο ζπλδπαζκφο ππνγιπθαηκίαο, κηθξνχ πένπο ( 2 cm) ή θαη άκεζεο ππεξρνιεξπζξηλαηκίαο ζε λενγλφ ή βξέθνο δειψλεη φηη ελδέρεηαη λα ππνθξχπηεηαη ππνθπζηαθή αλεπάξθεηα πνπ ζπάληα εθδειψλεηαη κε θαζπζηέξεζε ζηελ θαηά κήθνο αχμεζε πξηλ ηνπο 18 κήλεο ηεο δσήο. Η χπαξμε ζρηζηίαο ζεκαίλεη απμεκέλε πηζαλφηεηα λα ζπλππάξρνπλ βιάβεο ηεο κέζεο γξακκήο κε ζπλνδφ δπζιεηηνπξγία ηνπ άμνλα ππνζαιάκνπ - ππφθπζεο. ε κηα ηέηνηα πεξίπησζε κπνξεί γηα παξάδεηγκα λα δηαθχγεη θεληξηθφο ππνζπξενεηδηζκφο, πνπ δελ ζα αληρλεπζεί θπζηθά ζην λενγληθφ έιεγρν θαη κπνξεί λα έρεη ζεκαληηθέο θαη κε αλαζηξέςηκεο ζπλέπεηεο ζηελ ςπρνθηλεηηθή εμέιημε ηνπ παηδηνχ. Σπγγελήο αλεπάξθεηα ηεο απμεηηθήο νξκόλεο ππνθπζηαθή αλεπάξθεηα νβαξή ζπκπησκαηηθή ππνγιπθαηκία, αθφκα θαη απεηιεηηθή γηα ηε δσή, κπνξεί λα ζπκβεί ζηε λενγληθή πξψηε βξεθηθή ειηθία ζηα πιαίζηα ζπγγελνχο αλεπάξθεηαο ηεο απμεηηθήο νξκφλεο. Πξφθεηηαη γηα ζπάληα λφζν αθνχ αθνξά πεξίπνπ ζην 1 ησλ πεξηπηψζεσλ ππνθπζηαθήο αλεπάξθεηαο θαη ζπλήζσο ζπλνδεχεηαη απφ ρνινζηαηηθφ ίθηεξν, πνπ απνηειεί ίζσο θαη ην πην ζεκαληηθφ νδεγφ δηαγλσζηηθφ ζεκείν. Ο ηαπηφρξνλνο έιεγρνο ηεο αθεξαηφηεηαο ηνπ ζσκαηνηξφπνπ (απμεηηθή νξκφλε) θαη ηνπ θνξηηθνηξφπνπ άμνλα (ACTH θνξηηδφιε) είλαη εθηθηφο κέζσ ηεο δνθηκαζίαο γιπθαγφλεο, ε νπνία είλαη εθαξκφζηκε αθφκα θαη ζε βξέθε. Γηα ηε δηάγλσζε φκσο ζηε λενγληθή ειηθία αξθεί κία κέηξεζε θνξηηδφιεο, απμεηηθήο νξκφλεο θαη ηλζνπιίλεο (γηα ηνλ απνθιεηζκφ Τπεξηλζνπιηληθήο Τπνγιπθαηκίαο) ηε
ζηηγκή βέβαηα ηεο ππνγιπθαηκίαο. Ήβε θαη αύμεζε θαζ ύςνο Η εκθάληζε ησλ δεπηεξνγελψλ ραξαθηεξηζηηθψλ ηνπ θχινπ έρεη άκεζε ζρέζε κε ηελ θαζ χςνο αχμεζε. Η κε εκθάληζή ηνπο σο ηελ ειηθία ησλ 13 εηψλ ζην θνξίηζη θαη ησλ 14 εηψλ ζην αγφξη πξέπεη λα παξαπέκπεη ζε άκεζν ελδνθξηλνινγηθφ έιεγρν. Δπίζεο ε ήβε κε θαζπζηεξεκέλε ή θαη θπζηνινγηθή έλαξμε πνπ ζηε ζπλέρεηα παξνπζηάδεη ζηαζηκφηεηα ζηελ εμέιημή ηεο, ζα πξέπεη άκεζα λα νδεγεί ζε έιεγρν θνηιηνθάθεο, πξνιαθηηλψκαηνο, φγθνπ ππνζαιάκνπ-ππνθχζεσο ή θαη ηζηηνθχηησζεο ζηελ πεξίπησζε εκθάληζεο άπνηνπ δηαβήηε, λφζνπ Cushing, αιιά θαη ρξφλησλ θιεγκνλνδψλ λφζσλ (π.ρ. λφζνο Chohn) ή θαθνεζεηψλ. Ιδηνζπζηαηηθή θαζπζηέξεζε ηεο αύμεζεο θαη ηεο ελήβσζεο Η εθεβηθή αλάπηπμε ηειηθά επέξρεηαη θπζηνινγηθά, αιιά κε κεγάιε ρξνληθή θαζπζηέξεζε. Αθνξά θπξίσο ην αγφξη θαη ζπλήζσο ππάξρεη ζεηηθφ νηθνγελεηαθφ ηζηνξηθφ. Η ζπλήζεο αηηία πξνζέιεπζεο ζηνλ παηδνελδνθξηλνιφγν είλαη ην ζρεηηθά θνληφ αλάζηεκα κε νξηαθά θπζηνινγηθή αιιά ρακειή πξνεθεβηθή ηαρχηεηα αχμεζεο (4 cm/έηνο), ελψ ζε αξθεηέο πεξηπηψζεηο ηνλ ηειεπηαίν ρξφλν πξηλ ηελ ηεο ήβεο ν ξπζκφο είλαη εμαηξεηηθά αξγφο 2,5 σο 3,5 εθ./έηνο ζε αλεζπρεηηθφ ζεκείν. Η θάκςε ζην χςνο εκθαλίδεηαη ήδε απφ ηελ ειηθία ησλ 8-10 εηψλ ή θαη λσξίηεξα. Η νζηηθή ειηθία είλαη θαζπζηεξεκέλε, αληηζηνηρεί φκσο ζηελ θακπχιε ηνπ χςνπο ζηφρνπ ηνπ παηδηνχ (Target height: κέζνο φξνο ησλ γνλέσλ +6,5 cm γηα ην αγφξη, -6,5 cm γηα ην θνξίηζη). Ο παξαθιηληθφο έιεγρνο είλαη θπζηνινγηθφο γηα πξνεθεβηθφ παηδί, ελψ είλαη πηζαλφ ζηε θάζε απηή λα ππάξρεη βηνρεκηθή αιιά φρη πξαγκαηηθή αλεπάξθεηα απμεηηθήο νξκφλεο ζηηο δνθηκαζίεο πξφθιεζεο. Γελ αλεπξίζθεηαη αλνζκία, θξπςνξρία θαη κηθξφ πένο. Η δνθηκαζία LHRH είλαη κελ αξλεηηθή γηα ηα επίπεδα πνπ αληηζηνηρνχλ ζε θεληξηθή ήβε, φκσο ε LH θαη ε FSH παξνπζηάδνπλ απάληεζε ζηε δνθηκαζία, αλάινγε κε απηή πνπ παξαηεξείηαη ζε θπζηνινγηθά πξνεθεβηθά παηδηά. πλήζσο απαηηείηαη παξαθνινχζεζε ρσξίο ζεξαπεία αλ θαη ζε πεξίπησζε εθζεζεκαζκέλεο θαζπζηέξεζεο (>14 ζην θνξίηζη θαη > 15 ζην αγφξη) κπνξνχκε λα «μππλήζνπκε» ηελ ήβε ρξεζηκνπνηψληαο κηθξέο δφζεηο ηεζηνζηεξφλεο γηα 3-6 κήλεο ζην αγφξη, ή θπζηθψλ νηζηξνγφλσλ γηα 6-12 κήλεο ζην θνξίηζη. Θα πξέπεη εδψ λα ζεκεησζεί φηη ηφζν ε πξψηκε φζν θαη ε εμαηξεηηθά θαζπζηεξεκέλε ήβε νδεγνχλ ζε
κηθξή απψιεηα ζην ηειηθφ αλάζηεκα ζε ζρέζε κε ην αλακελφκελν χςνο ζηφρνο. Σύλδξνκν Turner Eίλαη απφ ηηο πην ζπρλέο ρξσκνζσκηθέο αλσκαιίεο. Η ζπρλφηεηά ηνπ είλαη 1/2000-2500 γελλήζεηο δψλησλ ζειέσλ. Σν θνληφ αλάζηεκα - 2 SD είλαη ζρεδφλ ζηαζεξφ εχξεκα θαη νθείιεηαη ζε αλσκαιία αλάπηπμεο ησλ νζηψλ (ζθειεηηθή δπζπιαζία), ελδερνκέλσο ιφγσ ειαηησκέλεο έθθξαζεο γνληδίσλ, φπσο ην γνλίδην SHOX. Η θαζπζηέξεζε ζηελ ηαρχηεηα αχμεζεο είλαη πνιιέο θνξέο εκθαλήο κφιηο ζηελ ειηθία ησλ 4-5 εηψλ (αλ ην θνξίηζη δελ είρε γελλεζεί SGA ή κε IUGR). Η ζεξαπεία κε απμεηηθή νξκφλε βειηηψλεη ζεκαληηθά ην ηειηθφ αλάζηεκα ελψ ε ππνθαηάζηαζε κε νηζηξνγφλα ζα πξέπεη λα μεθηλά ην αξγφηεξν ζηελ ειηθία ησλ 12 εηψλ. Η δηαλνεηηθή αλάπηπμε είλαη ζπλήζσο θπζηνινγηθή. Ήπηα δπζκνξθηθά ζεκεία θαη ζπγγελείο αλσκαιίεο πξέπεη λα αλαδεηεζνχλ φπσο βξαρχο θαη θαξδχο ιαηκφο, ρακειή πξφζθπζε απηηψλ θαη καιιηψλ, δπζκνξθηθφο ζψξαθαο κε ππεξηεισξηζκφ ζειψλ, θεθακκέλε θεξθίδα (αλσκαιία Madelung), βξαρέα κεηαθάξπηα, κνγγνινεηδείο θειίδεο, ζηέλσζε ηζζκνχ ανξηήο θαη δηάηαζε θνηιηαθήο ανξηήο θαη λεθξηθέο αλσκαιίεο. Τπάξρεη θπζηθά θαζπζηέξεζε ήβεο (κφλν ην 10% ησλ θνξηηζηψλ κε ζ.turner παξνπζηάδεη απηφκαηε είζνδν ζηελ ήβε) φπσο άιισζηε ζπκβαίλεη ζην 80% ησλ πεξηπηψζεσλ γνλαδηθήο δπζγελεζίαο κε απμεκέλεο γνλαδνηξνθίλεο, φκσο δελ πξέπεη πηα ζε θακία πεξίπησζε ε θαζπζηέξεζε ήβεο λα απνηειεί ην νδεγφ ζεκείν γηα ηε δηάγλσζε ηνπ ζπλδξφκνπ Turner. Αληίζεηα, ην ρακειφ αλάζηεκα ζε θνξίηζη αθφκε θαη ζε απνπζία δπζκνξθηθψλ ραξαθηεξηζηηθψλ, ζα πξέπεη λα νδεγήζεη ζηελ αλαδήηεζε ηνπ ζπλδξφκνπ ήδε απφ ηα πξψηα ρξφληα ηεο δσήο (κία βαζηθή ηηκή FSH κπνξεί λα είλαη ηδηαίηεξα ππνβνεζεηηθή ζηε δηάγλσζε). Οθείιεηαη ζπλήζσο ζε κσζατθφ κνλνζσκίαο ηνπ ρσκνζψκαηνο Υ (θαζψο ζεσξείηαη φηη ε πιήξεο κνλνζσκία Υ0 ζην 100% είλαη κε βηψζηκε) ή αλσκαιία ηεο δνκήο ηνπ. Η επηβεβαίσζε ηεο δηάγλσζεο γίλεηαη κε θαξπφηππν πεξηθεξηθνχ αίκαηνο ζηνλ νπνίν δεηείηαη λα ειεγρζνχλ ηνπιάρηζηνλ 80-100 κηηψζεηο, ελψ ζε ζπάληεο πεξηπηψζεηο κε θπζηνινγηθφ θαξπφηππν πεξηθεξηθνχ αίκαηνο θαη ηζρπξή θιηληθή ππνςία ζπλδξφκνπ Turner ζα απαηηεζεί θαξπφηππνο ζε ηλνβιάζηεο δέξκαηνο. Σν ηειηθφ αλάζηεκα ησλ θνξηηζηψλ ζηα νπνία δελ ρνξεγείηαη ζεξαπεία γηα βειηίσζε ηνπ χςνπο θπκαίλεηαη πεξί ηα 143 cm, ελψ ηo κέζν ηειηθφ χςνο κπνξεί λα είλαη θαη 7-8 εθ. πςειφηεξν κε πςειέο δφζεηο απμεηηθήο νξκφλεο (350 κg/kgβ../εβδνκάδα) κε ην θαιχηεξν
απνηέιεζκα ζηα θνξίηζηα πνπ αξρίδνπλ ηε ζεξαπεία ην λσξίηεξν δπλαηφ. Παηδηά πνπ γελλήζεθαλ κηθξά γηα ηελ ειηθία θύεζεο Μηθξά γηα ηελ ειηθία θχεζεο (SGA, Small for Gestational Age) ζεσξνχληαη ηα λενγλά ησλ νπνίσλ ην κήθνο ή/θαη ην βάξνο γέλλεζεο είλαη κηθξφηεξν απφ -2 SD απφ ην κέζν κήθνο ή βάξνο γηα ηελ ειηθία θχεζεο. Έρεη ηεξάζηηα ζεκαζία αθελφο λα γίλεη ζσζηή κέηξεζε ηνπ κήθνπο ζηε γέλλεζε, αθεηέξνπ λα επηζεκαλζεί ζην βηβιηάξην ηνπ λενγλνχ φηη πξφθεηηαη γηα κηθξφ (< -2 SD) γηα ηελ ειηθία θχεζεο λενγλφ (είηε γηα ην κήθνο < 48 cm είηε γηα ην βάξνο < 2.5 kg) θαζψο ελψ πεξί ην 90% απηψλ ζα παξνπζηάζεη αληηξξνπηζηηθή επηηάρπλζε ηεο αχμεζεο (catch-up growth) ζπλεζέζηεξα κέρξη ηελ ειηθία ησλ 2 ρξφλσλ αλ θαη ηα πξφσξα κπνξεί λα ρξεηαζζνχλ κέρξη θαη 4 ρξφληα, ην 10% ησλ SGA λενγλψλ ζα έρεη χςνο κηθξφηεξν απφ -2 SD ή θάησ απφ ηελ 3 ε Δ.Θ ζηελ ειηθία ησλ 3 ρξφλσλ. Σα παηδηά απηά αθελφο είλαη πνιχ ιεπηφζσκα κέρξη ην 4 ν έηνο ηεο δσήο θαη κεηά θηλδπλεχνπλ απφ παρπζαξθία πνπ εγθαζίζηαηαη πξννδεπηηθά κεηαμχ 4 νπ 7 νπ έηνπο, αθεηέξνπ παξνπζηάδνπλ ζπρλά πξψηκε αδξελαξρή (θαη ηα θνξίηζηα ζχλδξνκν πνιπθπζηηθψλ σνζεθψλ), λσξίο ήβε κε ηαρεία εμέιημε θαη νζηηθή σξίκαλζε, κε απνηέιεζκα λα ράλνπλ σο θαη 2 ζηαζεξέο απνθιίζεηο (9 εθ.) απφ ην χςνο ζηφρνο. Σα SGA λενγλά ζπρλά παξνπζηάδνπλ απμεκέλα επίπεδα GH θαη έρνπλ ρακειά επίπεδα IGF-I θαη IGFBP-3. Απηφ ππνδειψλεη αληίζηαζε ζηελ απμεηηθή νξκφλε. Η ζεξαπεπηηθή ρνξήγεζε rhgh ζε κεγάιεο δφζεηο240-480 κg/kgβ/εβδνκάδα απμάλεη ηφζν ηνλ εηήζην ξπζκφ αχμεζεο ησλ παηδηψλ απηψλ φζν θαη ην ηειηθφ αλάζηεκα θαηά 1 SD ή θαη πεξηζζφηεξν. Σα δηεζλή θξηηήξηα γηα ηε ρνξήγεζε rhgh ζε SGA παηδηά είλαη: ειηθία ηνπιάρηζηνλ 3 εηψλ, χςνο < - 2,5 SD θαη εηήζηνο ξπζκφο αχμεζεο < 0 SD, δειαδή λα κελ παξνπζηάδεη αληηξξνπηζηηθή επηηάρπλζε ηεο αχμεζεο. Υπνζπξενεηδηζκόο Γελ πξέπεη λα παξαβιέπνπκε ηνλ ππνζπξενεηδηζκφ θεληξηθφ ή κε σο ζνβαξή αηηία ηεο αλεπάξθεηαο αχμεζεο, θαζψο ην αξλεηηθφ απνηέιεζκα ηνπ λενγληθνχ αληρλεπηηθνχ πξνγξάκκαηνο δελ ηνλ απνθιείεη, φπσο θαη φηη ην ζεηηθφ δελ ηνλ επηβεβαηψλεη. Η ππνκνλή θαη ε πξνζεθηηθή παξαθνινχζεζε ηεο εμέιημεο ηνπ παηδηνχ, αθνχ
βέβαηα έρεη γίλεη ν έιεγρνο πνπ δηαζθαιίδεη ηελ θαιή πγεία ηνπ παηδηνχ, κπνξνχλ λα απνηξέςνπλ ηελ ππεξβνιή πνπ εθδειψλεηαη ζηελ ππεξπξνζπάζεηα λα απνδείμνπκε φηη έλα θνληφ παηδί κε νξηαθά θπζηνινγηθφ ξπζκφ αχμεζεο έρεη αλεπάξθεηα απμεηηθήο νξκφλεο, ελψ γλσξίδνπκε φηη ηα πεξηζζφηεξα απ απηά ηα παηδηά έρνπλ είηε νηθνγελέο (FSS, Familial Short Stature) φπνπ θαη νη δχν γνλείο έρνπλ ρακειφ αλάζηεκα ζπκβαηφ κε ησλ νηθνγελεηψλ ηνπο ρσξίο εκθαλή παζνινγία, είηε ηδηνπαζέο θνληφ αλάζηεκα (ISS, Idiopathic Short Stature) φπνπ ην παηδί γίλεηαη θνληφ δπζαλάινγα κε ην ζηαηηζηηθά ζεσξεηηθφ χςνο πνπ ππνινγίδεη θαλείο κε βάζε ηνπο γνλείο ηνπ, είηε ηέινο απιή θαζπζηέξεζε ηεο ήβεο. Γελ ζα πξέπεη βεβαίσο λα καο δηαθεχγνπλ θαη άιια αίηηα φπσο ε ζηηηνγελήο ξαρίηηδα (ζνβαξή έιιεηςε βηηακίλεο D κε ζπλνδφ β παζή ππεξπαξαζπξενεηδηζκφ), ν ςεπδνυπνπαξαζπξενεηδηζκφο (παρπζαξθία, αληίζηαζε ζηελ TSH θαη ηελ PTH, ήπηα λνεηηθή ζηέξεζε, βξαδχ 4 ν ή 5 ν κεηαθάξπην) αιιά θαη νζηηθά αίηηα φπσο ππνρνλδξνπιαζία (ραξαθηεξηζηηθά κεγάιν θεθάιη κε βξαρχ ην εγγχο ηκήκα ησλ άλσ θαη θάησ άθξσλ) θαη άιια ζπάληα αίηηα νζηηθήο δπζπιαζίαο φπσο ε αθξνδπζφζησζε (βξαρέα κεηαθάξπηα ζε φια ηα δάθηπια). ηηο πεξηπηψζεηο απηέο ηδηαίηεξα ππνβνεζεηηθή είλαη ε θαηαγξαθή ησλ ζσκαηνκεηξηθψλ αλαινγηψλ ηνπ παηδηνχ: άλνηγκα ρεηξψλ / χςνο, θαζηζηφ χςνο / χςνο θαη άλσ/θάησ κέξνο ηνπ ζψκαηνο. Απμεηηθή νξκόλε Η απμεηηθή νξκφλε (GH) έρεη σο θχξην ξφιν ηελ πξναγσγή ηεο ζσκαηηθήο αχμεζεο ηνπ παηδηνχ, αιιά θαη ηε ξχζκηζε ηεο ζχλζεζεο ηνπ ζψκαηνο (ζρέζε κπτθνχ-ιηπψδνπο ηζηνχ). Δπίζεο ζπκκεηέρεη ζηε ξχζκηζε ηνπ κπτθνχ θαη νζηηθνχ κεηαβνιηζκνχ. Άιιεο δξάζεηο ηεο αζθνχληαη απεπζείαο ζηνπο ηζηνχο θαη άιιεο αζθνχληαη κε ηε κεζνιάβεζε ηεο ζσκαηνκεδίλεο-c (ή IGF-1, insulin-like growth factor 1). H GH ζπληίζεηαη ζηα ζσκαηνηξφπα θχηηαξα ηνπ πξνζζίνπ ινβνχ ηεο ππφθπζεο. Απνηειείηαη απφ 191 ακηλνμέα. Σν γνλίδην GH1 πνπ ηελ θσδηθνπνηεί βξίζθεηαη ζην ρξσκφζσκα 17q22-q24 θαη ε έθθξαζή ηνπ ξπζκίδεηαη απφ ηνλ παξάγνληα κεηαγξαθήο Pit1. Η εκβξπτθή ππφθπζε παξάγεη GH απφ ην ηέινο ηνπ 1 νπ ηξηκήλνπ ηεο θχεζεο ζπκβάιινληαο ζε πνζνζηφ πεξίπνπ 20% ζηελ αχμεζε ηνπ
εκβξχνπ. Σν ζχζηεκα ησλ IGF απνηειείηαη απφ ηνπο απμεηηθνχο παξάγνληεο IGF-1 θαη IGF-2, θαη ηνπο αληίζηνηρνπο ππνδνρείο, κηα νηθνγέλεηα δεζκεπηηθψλ πξσηετλψλ θαη κηα γιπθνπξσηετλε, ηελ ALS (acid-labile subunit). Οη IGFs αζθνχλ ηε δξάζε ηνπο ζρεδφλ ζε θάζε φξγαλν θαη ηζηφ θαηά ηελ εκβξπτθή δσή αιιά θαη κεηά ηε γέλλεζε. Παξάγνληαη θπξίσο ζην ήπαξ θαη ηα νζηά, αιιά θαη ζε άιινπο ηζηνχο. Κχξηνο ξπζκηζηήο ηεο έθθξαζεο ηνπ IGF-I είλαη ε GH, αιιά ζεκαληηθφο ξπζκηζηήο ηνπ είλαη ε δηαηξνθηθή θαηάζηαζε θαη ε παξνρή ελέξγεηαο θαη πξσηεΐλεο κε ηε δηαηξνθή. Γηα ην ιφγν απηφ ηα επίπεδά ηνπ κπνξεί λα είλαη ηδηαίηεξα ρακειά ζε ιηπνβαξή παηδηά ρσξίο λα ππάξρεη αλεπάξθεηα GH. Ο θχξηνο ξφινο ηνπ IGF-2 fαίλεηαη φηη είλαη ε αχμεζε ηνπ εκβξχνπ κεηαβηβάδνληαο ηε δξάζε ηνπ κέζσ ηνπ ππνδνρέα ηεο ηλζνπιίλεο. Θεξαπεία κε GH H επάξθεηα ηεο hgh γηα ζεξαπεπηηθή ρξήζε ήηαλ πνιχ πεξηνξηζκέλε κέρξη ην 1985, νπφηε δηαηέζεθε ε αλαζπλδπαζκέλε hgh (rhgh). Έθηνηε ππάξρεη αθζνλία hgh θαη άξρηζε ε ζχγρξνλε επνρή ηεο hgh σο ζεξαπεπηηθνχ παξάγνληα. Οη θπξηφηεξεο ελδείμεηο γηα ζεξαπεπηηθή ρνξήγεζε hgh είλαη ε αλεπάξθεηα GH, ην ζχλδξνκν Turner, ε ρξφληα λεθξηθή αλεπάξθεηα, ην ζχλδξνκν Prader-Willi θαη ηα ηα παηδηά πνπ γελλήζεθαλ κηθξά γηα ηελ ειηθία θχεζεο, ζηα νπνία ήδε αλαθεξζήθακε. Αλεπάξθεηα ηεο απμεηηθήο νξκόλεο Eίλαη ε ζπρλφηεξε ελδνθξηλνινγηθή δηαηαξαρή πνπ εθδειψλεηαη κε θνληφ αλάζηεκα. H ζπρλφηεηά ηεο ζην γεληθφ πιεζπζκφ είλαη 1/3500-4000 παηδηά. Τπνινγίδεηαη φηη πεξί ην 25% ησλ παηδηψλ κε χςνο κηθξφηεξν απφ -3 SD απφ ην κέζν χςνο γηα ην θχιν έρεη αλεπάξθεηα GH. Σα αίηηα ζπλεζέζηεξα είλαη ηδηνπαζή, δπλαηφλ φκσο λα είλαη ζπγγελή, φπσο κεηαιιάμεηο ηνπ γνληδίνπ ηεο GH ή αλσκαιίεο ηεο δηάπιαζεο ηνπ εγθεθάινπ (π.ρ. δηαγξαγκαην-νπηηθή δπζπιαζία), ή επίθηεηα. Η επίθηεηε αλεπάξθεηα GH ζπλήζσο νθείιεηαη ζε φγθν, ηξαπκαηηζκφ, ρεηξνπξγηθή επέκβαζε ή αθηηλνβφιεζε ηεο ππνζαιακν-ππνθπζηαθήο πεξηνρήο. Σα λενγλά κε ζπγγελή ππνθπζηαθή αλεπάξθεηα ζπλήζσο παξνπζηάδνπλ ππνγιπθαηκία σο απνηέιεζκα αλεπάξθεηαο GH θαη ACTH-θνξηηδφιεο. Σα παηδηά κε
ηδηνπαζή κνλήξε αλεπάξθεηα GH παξνπζηάδνπλ θνληφ αλάζηεκα θαη ρακειφ ξπζκφ αχμεζεο. Ο ηειεπηαίνο γίλεηαη πιένλ έθδεινο κεηά ην 2ν ή 3ν ρξφλν δσήο δεδνκέλνπ φηη ηνλ πξψην ρξφλν δσήο ε αχμεζε εμαξηάηαη θπξίσο απφ ηε δηαηξνθή. Η GH απνθηά θπξίαξρν ξφιν ζηε ξχζκηζε ηεο αχμεζεο ηνπ παηδηνχ πξαθηθά κεηά ηνπο 18 κήλεο ηεο δσήο. Κιηληθά ραξαθηεξηζηηθά ηεο αλεπάξθεηαο GH είλαη ην θνληφ αλάζηεκα, ε ππνπιαζία ηεο κέζεο γξακκήο ηνπ πξνζψπνπ, θαη ε θεληξηθή ελαπφζεζε ιίπνπο. Σα αγφξηα, επηπξφζζεηα, δπλαηφλ λα παξνπζηάδνπλ κηθξφ πένο ή/θαη θξπςνξρία. Αλεμάξηεηα φκσο απφ ηελ χπαξμε ή φρη θιηληθψλ ελδείμεσλ έιεγρνο γηα πηζαλή αλεπάξθεηα GH πξέπεη λα γίλεηαη ζηα παηδηά πνπ έρνπλ πνιχ θνληφ αλάζηεκα (χςνο ζψκαηνο < -3 SD απφ ην κέζν χςνο γηα ηελ ειηθία, χςνο ζψκαηνο κεηαμχ 2 θαη 3 SD ζε ζπλδπαζκφ κε ρακειφ ξπζκφ αχμεζεο (< - 1 SD), ξπζκφ αχμεζεο < -2 SD 3ε ΔΘ γηα ηελ ειηθία θαη ην θχιν γηα ηνπιάρηζηνλ έλα ρξφλν ή < - 2 SD γηα πεξηζζφηεξν απφ 2 ρξφληα, αλεμάξηεηα απφ ηελ εθαηνζηηαία ζέζε ηνπ χςνπο ηνπο, ρακειφ ξπζκφ αχμεζεο ζε ζπλδπαζκφ κε ηελ παξνπζία ζπλζεθψλ πνπ πξνδηαζέηνπλ ζε αλεπάξθεηα GH, φπσο ε αθηηλνβφιεζε ηνπ θξαλίνπ, θιηληθά επξήκαηα αλεπάξθεηαο GH (ππνγιπθαηκία, κηθξφ πένο), αλεπάξθεηα άιισλ ππνθπζηαθψλ νξκνλψλ. Απφ ηα αλσηέξσ γίλεηαη αληηιεπηφ φηη ε ππνςία αλεπάξθεηαο ηεο GH είλαη θπξίσο θιηληθή θαη βαζίδεηαη ζε ζεηξά κεηξήζεσλ αθξηβείαο γηα δηάζηεκα ηνπιάρηζηνλ 6-12 κελψλ. Όκσο πξηλ γίλεη έιεγρνο ηεο έθθξηζεο GH, είλαη ζθφπηκν λα απνθιεηζζνχλ άιια αίηηα αλεπαξθνχο αχμεζεο θαζψο φια ζρεδφλ ηα ρξφληα λνζήκαηα κπνξεί λα εθδειψλνληαη κε ειάηησζε ηνπ ξπζκνχ ηεο αχμεζεο ηνπ παηδηνχ. Έηζη ζε θάζε παηδί κε αλεπαξθή αχμεζε πξέπεη λα δηελεξγείηαη αηκαηνινγηθφο θαη βηνρεκηθφο έιεγρνο, θαζψο επίζεο έιεγρνο ηεο ζπξενεηδηθήο ιεηηνπξγίαο θαη ησλ αληηζσκάησλ πξνο απνθιεηζκφ ιαλζάλνπζαο θνηιηνθάθεο. Η επηβεβαίσζε ηεο θιηληθήο ππνςίαο γίλεηαη κε ηε δηελέξγεηα δνθηκαζηψλ δηέγεξζεο ηεο GH. Οη παξάγνληεο πνπ ρξεζηκνπνηνχληαη γηα ηε δηέγεξζε ηεο GH είλαη ζπλήζσο ε γιπθαγφλε, ε L-dopa θαη ε θινληδίλε. εκεησηένλ φκσο φηη νη θαξκαθεπηηθέο απηέο δνθηκαζίεο δελ αληηθαηνπηξίδνπλ ηελ εθθξηηηθή ηθαλφηεηα ηεο ππφθπζεο ππφ θπζηνινγηθέο ζπλζήθεο ελψ ηα φξηα πνπ δηαθξίλνπλ ηε θπζηνινγηθή απφ ηε κε θπζηνινγηθή αληαπφθξηζε ηεο GH ζην δηεγεξηηθφ εξέζηζκα θαζνξίδνληαη ζρεηηθά απζαίξεηα κε ηα θπζηνινγηθά επίπεδα λα ζεσξνχληαη ηα 10 ng/ml ή
ηνπιάρηζηνλ ηα 7 ng/ml. Δπίζεο, ηα θπζηνινγηθά επίπεδα GH δηαθέξνπλ αλάινγα κε ηελ ειηθία. Παηδηά πξνεθεβηθήο ειηθίαο, ή κε ηδηνζπζηαζηαθή θαζπζηέξεζε ηεο ελήβσζεο δπλαηφλ λα παξνπζηάδνπλ παξνδηθή αλεπάξθεηα ηεο GH, ε νπνία απνθαζίζηαηαη κε ηελ είζνδν ζηελ ήβε. Η ρνξήγεζε ζε παηδηά απηήο ηεο ειηθίαο, θαηά ηηο δνθηκαζίεο δηέγεξζεο, ζηεξνεηδψλ ηνπ θχινπ (νηζηξνγφλα ή αλδξνγφλα) (priming) έρεη δεηρζεί φηη απμάλεη ηα επίπεδα ηεο GH ζηα θπζηνινγηθά πιαίζηα. Όκσο δελ ππάξρεη νκνθσλία εάλ ζηα παηδηά απηήο ηεο ειηθίαο πξέπεη λα πξνεγείηαη πξνεηνηκαζία κε ζηεξνεηδή ηνπ θχινπ. Η δηάγλσζε ηεο αλεπάξθεηαο GH πξέπεη λα αθνινπζείηαη απφ ηελ απεηθφληζε ηεο ππνζαιακν-ππνθπζηαθήο πεξηνρήο κε Μαγλεηηθή Σνκνγξαθία γηα λα απνθαιπθζεί πηζαλφο φγθνο ή αλαπηπμηαθέο αλσκαιίεο ηεο πεξηνρήο. ηελ αλεπάξθεηα GH, ε ζεξαπεία ππνθαηάζηαζεο ζπλίζηαηαη ζηελ ρνξήγεζε rhgh ζε δφζε 150-245 κg/kgβ../εβδνκάδα. Eπεηδή νη πςειφηεξεο εθθξηηηθέο αηρκέο ηεο GH εκθαλίδνληαη ηε λχρηα θαηά ηνλ χπλν, ε νξκφλε ρνξεγείηαη ππνδνξίσο θάζε βξάδπ πξηλ ηελ λπρηεξηλή θαηάθιηζε. Η ζεξαπεία απνζθνπεί ζηελ απφθηεζε ηειηθνχ αλαζηήκαηνο ζπκβαηνχ κε ην χςνο ζηφρν. Σα πξψηα 1 κε 2 ρξφληα απφ ηελ έλαξμε ηεο ζεξαπείαο γεληθά ηα παηδηά κε αλεπάξθεηα GH παξνπζηάδνπλ επηηάρπλζε ηνπ εηήζηνπ ξπζκνχ ηεο αχμεζεο, ν νπνίνο ζηε ζπλέρεηα γίλεηαη θπζηνινγηθφο γηα ηελ ειηθία θαη ην ζηάδην σξίκαλζεο ηνπ παηδηνχ. Χνξήγεζε GH ζε άιιεο θαηαζηάζεηο πνπ δελ ραξαθηεξίδνληαη από αλεπάξθεηα GH Χξόληα λεθξηθή αλεπάξθεηα Σα παηδηά κε ρξφληα λεθξηθή αλεπάξθεηα παξνπζηάδνπλ αληίζηαζε ζηελ GH πνπ κπνξεί λα ππεξθεξαζζεί ζε αμηφινγν βαζκφ κε ηε ρνξήγεζε GH ζε απμεκέλεο δφζεηο φπσο απηέο πνπ ρνξεγνχληαη ζην ζ. Turner. Σύλδξνκν Prader-Willi Eίλαη γελεηηθφ ζχλδξνκν πνπ πξνθαιείηαη απφ απαιείςεηο γνληδίνπ ή γνληδίσλ ζην καθξχ ζθέινο ηνπ ρξσκνζψκαηνο 15 παηξηθήο πξνέιεπζεο (70%) ή απφ δηζσκία
ζην ίδην ρξσκφζσκα κεηξηθήο πξνέιεπζεο (25%). Η ζπρλφηεηά ηνπ ππνινγίδεηαη φηη είλαη 1 ζηα 12.000-15.000 δψληα λενγλά. Tα θιηληθά ραξαθηεξηζηηθά ηνπ ζπλδξφκνπ πεξηιακβάλνπλ ηελ ραξαθηεξηζηηθή λενγληθή κπτθή ππνηνλία θαη δπζθνιία ζίηηζεο, ηελ νπνία δηαδέρεηαη ππεξθαγία (εκθαλίδεηαη κεηαμχ 2-3 εηψλ) θαη παρπζαξθία, ηε λνεηηθή πζηέξεζε, ην θνληφ αλάζηεκα, ηνλ ππνγνλαδνηξνθηθφ ππνγνλαδηζκφ (ζηα αγφξηα κηθξφ πένο θαη θξπςνξρία), θνληά άθξα ρέξηα θαη πφδηα θαη ακπγδαισηά κάηηα. Η ειαηησκέλε έθθξηζε GH πνπ παξαηεξείηαη ζην ζχλδξνκν ελδέρεηαη λα νθείιεηαη ζηελ παρπζαξθία. Η ρνξήγεζε rhgh ζην ζ.prader-willi έρεη ηελ ηδηαηηεξφηεηα φηη ζηνρεχεη φρη κφλν ζηελ αχμεζε ηνπ χςνπο, αιιά θαη ζηε κεηαβνιή ζηε ζχλζεζε ηνπ ζψκαηνο δηφηη πξνθαιεί ειάηησζε ηνπ ιίπνπο ηνπ ζψκαηνο θαη αχμεζε ηεο κπτθήο κάδαο. Δπηπιένλ ε rhgh απμάλεη ηελ ηζρχ ησλ αλαπλεπζηηθψλ κπψλ θαη πηζαλψο πξνάγεη ηε λνεηηθή θαη ηε ςπρνθηλεηηθή αλάπηπμε ηνπ παηδηνχ. Η ρνξεγνχκελε δφζε rhgh είλαη 245 κg/kgβ../εβδνκάδα θαη πιένλ γηα ιφγνπο αζθαιείαο πξνηηκνχκε ην παηδί λα έρεη ππνβιεζεί ζε ακπγδαιεθηνκή. Επίινγνο Η ππνκνλεηηθή θαη πξνζεθηηθή παξαθνινχζεζε ηεο εμέιημεο ηνπ παηδηνχ, αθνχ βέβαηα έρεη γίλεη ν έιεγρνο πνπ επηβεβαηψλεη ηελ θαιή ηνπ πγεία (π.ρ. MRI εγθεθάινπ-ππνθχζεσο), κπνξνχλ λα απνηξέςνπλ ηελ ππεξβνιή πνπ εθδειψλεηαη ζηελ ππεξπξνζπάζεηα λα απνδείμνπκε φηη έλα θνληφ παηδί κε νξηαθά θπζηνινγηθφ ξπζκφ αχμεζεο έρεη αλεπάξθεηα απμεηηθήο νξκφλεο, ελψ γλσξίδνπκε φηη ηα πεξηζζφηεξα απ απηά ηα παηδηά έρνπλ είηε νηθνγελέο (FSS, Familial Short Stature) φπνπ θαη νη δχν γνλείο έρνπλ ρακειφ αλάζηεκα ζπκβαηφ κε ησλ νηθνγελεηψλ ηνπο ρσξίο εκθαλή παζνινγία, είηε ηδηνπαζέο θνληφ αλάζηεκα (ISS, Idiopathic Short Stature) φπνπ ην παηδί γίλεηαη θνληφ δπζαλάινγα κε ην ζηαηηζηηθά ζεσξεηηθφ χςνο πνπ ππνινγίδεη θαλείο κε βάζε ηνπο γνλείο ηνπ, είηε ηέινο απιή θαζπζηέξεζε ηεο ήβεο. Γελ ζα πξέπεη βεβαίσο λα καο δηαθεχγνπλ θαη άιια αίηηα φπσο ε ζηηηνγελήο
ξαρίηηδα (ζνβαξή έιιεηςε βηηακίλεο D κε ζπλνδφ β παζή ππεξπαξαζπξενεηδηζκφ), ν ςεπδνυπνπαξαζπξενεηδηζκφο (παρπζαξθία, αληίζηαζε ζηελ TSH θαη ηελ PTH, ήπηα λνεηηθή ζηέξεζε, βξαρχ 4 ν ή 5 ν κεηαθάξπην) αιιά θαη νζηηθά αίηηα φπσο ππνρνλδξνπιαζία (ραξαθηεξηζηηθά κεγάιν θεθάιη κε βξαρχ ην εγγχο ηκήκα ησλ άλσ θαη θάησ άθξσλ θαη απνπζία ηεο θπζηνινγηθήο δηεχξπλζεο ησλ κεζνζπνλδπιίσλ δηαζηεκάησλ ζε α/α OM) θαη άιια ζπάληα αίηηα νζηηθήο δπζπιαζίαο φπσο ε αθξνδπζφζησζε (βξαρέα κεηαθάξπηα ζε φια ηα δάθηπια). ηηο πεξηπηψζεηο απηέο ηδηαίηεξα ππνβνεζεηηθή σο πξνο ηε δηάγλσζε είλαη ε θαηαγξαθή ησλ ζσκαηνκεηξηθψλ αλαινγηψλ ηνπ παηδηνχ: άλνηγκα ρεηξψλ / χςνο, θαζηζηφ χςνο / χςνο θαη άλσ / θάησ κέξνο ηνπ ζψκαηνο. Η ζχγρξνλε παηδνελδνθξηλνινγία δηαζέηεη πιένλ ηζρπξά φπια γηα ηελ αληηκεηψπηζε ηνπ θνληνχ αλαζηήκαηνο. Δθηφο απφ ηελ απμεηηθή νξκφλε θαη ηνλ ζπλδπαζκφ ηεο κε αλαζηνιή ηεο ήβεο, νη αλαζηνιείο ηεο αξσκαηάζεο, ε αληηκεηψπηζε ηεο εθζεζεκαζκέλεο αδξελαξρήο κε ρακειή δφζε πδξνθνξηηδφλεο αιιά θαη ηα αλάινγα ηνπ CNP (Cerebral Natriuretic Peptide) ζηελ πεξίπησζε ηεο αρνλδξνπιαζίαο έρνπλ αλνίμεη λένπο δξφκνπο ζηελ επηηπρή αληηκεηψπηζε πεξηπηψζεσλ ζνβαξνχ θνληνχ αλαζηήκαηνο. Δπζχλε φισλ καο είλαη αθελφο ν έγθαηξνο εληνπηζκφο θαη παξαπνκπή ησλ παηδηψλ κε ζνβαξφ θνληφ αλάζηεκα, ψζηε λα κελ δηαθχγνπλ ηεο δηάγλσζεο αίηηα πνπ έρνπλ λα θάλνπλ κε ηελ ίδηα ηε δσή ηνπο (π.ρ. φγθνη εγθεθάινπ), αιιά θαη γηα λα ππάξμεη ν απαξαίηεηνο ρξφλνο αληηκεηψπηζεο ηεο θαηάζηαζεο ψζηε κε ηελ εθαξκνγή φισλ ησλ ζχγρξνλσλ κεζφδσλ κε ζχλεζε θαη αζθάιεηα λα επηηχρνπκε ην θαιχηεξν δπλαηφ απνηέιεζκα.