ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΤΑ ΤΗΣ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΕΩΣ

ΕΞΕΛΙΞΕΙΣ ΣΤΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΚΑΤΑ ΤΗΣ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΕΩΣ Π.Ν. ΣΥΓΚΕΛΛΑΚΗΣ Ενδοκρινολόγος, ΜD, PhD Ιατρική Σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών

ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ Μέθοδοι εκτίμησης δραστικότητας φαρμάκων 1. Μέτρηση οστικής πυκνότητας : α) ΟΜΣΣ: συχνή η εσφαλμένη εκτίμηση (οστεόφυτα, αποτιτανώσεις, σκολίωση, κήλες...) β) Ισχίο ή αυχένας μηριαίου : εξέταση απηλαγμένη των προβλημάτων της ΟΜΣΣ. Ομως διαφορές στη σύσταση: ΣΣ = σπογγώδες οστούν, ισχίο-αυχένας = μικτή (σπογγώδες + φλοιώδες). Για τους λόγους αυτούς σκόπιμη η μέτρηση και στις δύο θέσεις και ανάλογη αξιολόγηση. 2. Εκτίμηση κινδύνου καταγμάτων : Aντικειμενική εκτίμηση της οστικής αντοχής (οστική μάζα + μικροαρχιτεκτονική οστών). Ομως ανεφάρμοστη στην καθημερινή πράξη (Μόνο πολυκεντρικές μελέτες με πολλές εκατοντάδες χιλιάδες ατόμων και αρκετά έτη παρακολουθήσεως). 3. Δείκτες οστικού μεταβολισμού : Χρήσιμοι στην παρακολούθηση δράσεως των νέων φαρμάκων, στον καθορισμό του αρίστου χρόνου επαναχορηγήσεως (ενδοφλεβίως χορηγούμενα, μεγάλα μεσοδιαστήματα, προηγούμενη χορήγηση δισφωσφονικών) και επί ανεπαρκούς ανταποκρίσεως στη θεραπεία.

ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ ΑΝΑΒΟΛΙΣΜΟΥ Δείκτες οστικού μεταβολισμού ΑΙΜΑ Αλκ. Φωσφατάση (Οστικό ισοένζυμο), Οστεοκαλσίνη, Ρ 1 ΝΡ (αμινοτελικά προπεπτίδια τύπου 1 προκολλαγόνου) ΟΥΡΑ ΚΑΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ CTX και NTΧ (καρβοξυτελικά ή αμινοτελικά τελοπεπτίδια τύπου 1 κολλαγόνου) CTX, NTX, Υδροξυπρολίνη, ΡΥΒ (ελεύθερη πυριδολίνη) DPYD (δεοξυπυριδολίνη)

ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΗ Απαραίτητες προϋποθέσεις για επιτυχία της αντιοστεοπορωτικής αγωγής 1) Επάρκεια σε : ασβέστιο (πρόσληψη 1200 mg ημερησίως, κυρίως με τις τροφές) και επίπεδα βιταμίνης D (25(OH)D) στο αίμα μεταξύ 30-50 ng/ml. 2) Επαρκής φυσική δραστηριότητα και μυϊκή άσκηση: ανάλογα με την ηλικία.

Α) Μειώνοντα τον καταβολισμό (Αντικαταβολικά) 1. Καλσιτονίνη 2. Οιστρογόνα Εκλ. Τροποπ. Οιστρογ. Υποδοχέων (SERMs) 3. Ρανελικό Στρόντιο 4. Δισφωστφονικά 5. Αντισώματα έναντι του RANKL (denosumab) 6. Εκλεκτικοί ανατολείς της καθεψίνης Κ (odanacatib)* B) Mε αναβολική δράση (Αναβολικά) Ι. Τεριπαρατίδη ( 1-34 PTH), Παραθορμόνη ( 1-84 ΡΤΗ), Πρωτεϊνη σχετιζόμενη με την ΡΤΗ ( 1-36 ΡΤΗrP) Π. Αντισώματα έναντι της σκληροστίνης (romosozumab) III. Ανταγωνιστές του CaSR* ---------------------------------------------- *Yπό κλινική δοκιμή

1. Καλσιτονίνη Α. ΑΝΤΙΚΑΤΑΒΟΛΙΚΑ Τρόπος δράσης : Aναστολή ωρίμανσης οστεοκλαστών και μείωση της δραστικότητάς τους. Αποτελεσματικότητα : Mικρή. Αμφίβολη-μικρή αύξηση της BMD στην ΟΣΣ, μείωση κινδύνου καταγμάτων στην ΣΣ κατά 36% (γυναίκες με προϋπάρχοντα κατάγματα ΣΣ). Μη τεκμηριωμένη δράση στην ΒMD του ισχίου, καθώς και στον κίνδυνο μη σπονδυλικών καταγμάτων. Αναλγητική δράση (σε παρεντερική χορήγηση, σπονδυλικά κατάγματα). Παρενέργειες (σοβαρές) : Αυξημένος κίνδυνος εμφανίσεως καρκίνου μακροχρονίως. Σημερινή θέση : Σπάνια χορήγηση, επί δυσανεξίας ή ανενδείξεων στην χορήγηση άλλων αντιοστεοπορωτικών και για την αναμενόμενη αναλγητική δράση (κατάγματα ΣΣ). ----------------------------------- Συγκελλάκης Π.Ν. Καλσιτονίνη. Στο «Ενδοκρινολογία Αναπαραγωγής στην γυναίκα και τον άνδρα». Πανίδης Δ και Παπαδήμας Ι. (Εκδ.) Θεσ/νίκη 2004, 223-235 (Λεπτομερειακός σχολιασμός κυρίως των σχετικών μετααναλύσεων).

2. Οιστρογόνα SERMs Α. ΑΝΤΙΚΑΤΑΒΟΛΙΚΑ Τρόπος δράσης : Aύξηση εκκρίσεως οστεοπροτεζερίνης (OPG) από τους oστεοβλάστες (αναστολή της σύνδεσης του RANKL με το RAΝK και συνεπώς μείωση της δραστικότητας των οστεοκλαστών (ενίσχυση και μέσω δράσεως σε κυτταροκίνες και Τ-λεμφοκύτταρα). α) Οιστρογόνα : Περιορισμένη χρήση και για μικρό χρονικό διάστημα λόγω των γνωστών σοβαρών παρενεργειών. β) SERMs : Κύριος εκπρόσωπος η ραλoξιφαίνη. Προστατεύουν σε αντίθεση προς τα οιστρογόνα από καρκίνο μαστού (ενδεχομένως και ενδομητρίου). Αποτελεσματικότητα (μετά 3 έτη θεραπείας μελέτη MOORE): μικρή αύξηση της ΒMD στην ΟΣΣ (1,2-3,0%) και τον αυχένα μηριαίου (περίπου 2%), μείωση κινδύνου καταγμάτων μόνο στη ΣΣ κατά 30%. Παρενέργειες : σοβαρές : θρομβωτικά (RR 3,1) και θρομβοεμβολικά (RR 4,5) επεισόδια (όπως τα οιστρογόνα), αυξημένος κίνδυνος θανάτου από αποπληξία (ιδιαίτερα επί στεφανιαίας νόσου, ΣΔ, υπερτάσεως, αρρυθμιών, καπνίσματος). Σημερινή θέση : Περιορισμένη χρήση στα πρώτα χρόνια μετά την εμμηνόπαυση και εφ όσον δεν υπάρχουν οι παράγοντες κινδύνου για σοβαρές παρενέργειες.

3. Ρανελικό Στρόντιο Α. ΑΝΤΙΚΑΤΑΒΟΛΙΚΑ Τρόπος δράσης : Αντικαθιστά στον σκελετό το ασβέστιο στους κρυστάλλους του υδροξυαπατίτη σε αναλογία 1: 1 με συνέπεια να μην είναι αξιόπιστη η εκτίμηση των μεταβολών της BMD. Φαίνεται ότι αυξάνει ην δραστικότητα της OPG στο σύστημα OPG/RANKL-RANK (μείωση οστικού καταβολισμού). Ομως η υποστηριζόμενη αναβολική του δράση εξακολουθεί ν αμφισβητείται in vivo. Aποτελεσματικότητα : Ελάττωση του κινδύνου καταγμάτων στο ισχίο κατά 45% και στη ΣΣ κατά 24% μετά 5 έτη συνεχούς αγωγής. Παρενέργειες : α) Ηπιες ενωρίς : Γαστρεντερικα ενοχλήματα, δερματικές αλλεργικές Άντιδράσεις. β) Σοβαρές απώτερες : θρομβοεμβολικά επεισόδια (2-3 κατά 1000 ασθενείς/έτη), πιθανές επιπλοκές από το καρδιαγγειακό. Παράγοντες κινδύνου : προηγηθέν θρομβοεμβολικό επεισόδιο, ισχαιμική καρδιακή νόσος, εγκεφαλική αγγειακή νόσος, αποφρακτική αρτηριοπάθεια, περιορισμένη κινητικότητα, άλλοι παράγοντες (υπέρταση, ΣΔ, υπερλιπιδαιμία, κάπνισμα). Σημερινή θέση (δεν έχει εγκριθεί στις ΗΠΑ) : Περιορισμένη χρήση κυρίως επί σοβαρής οστεοπόρωσης με αυξημένο κίνδυνο καταγμάτων σε ηλικιωμένα άτομα και των δύο φύλων. Κακή συμμόρφωση λόγω καθημερινής per os λήψεως και μακράν της χορηγήσεως σκευασμάτων ασβεστίου. Αδυναμία εκτιμήσεως μεταβολών της BMD.

Α. ΑΝΤΙΚΑΤΑΒΟΛΙΚΑ 4. Δισφωσφονικά (Ι) - (Τα περισσότερο χρησιμοποιούμενα αντιοστεοπορωτικά) Τρόπος δράσης : Ελάττωση οστικού καταβολισμού και λιγώτερο αναβολισμού. Επί per os χορηγήσεως απορρόφηση <1%. Προσκόλληση του απορροφούμενου 50% στους κρυστάλλους του υδροξυαπατίτη στον σκελετό (παραμονή και >8 έτη απότην διακοπή της αγωγής) και αποβολή του υπολοίπου από τους νεφρούς. Δράση των συνήθως χρησιμοποιούμενων σήμερα αμινοδισφωσφονικών (αλενδρονάτη, ρισενδρονάτη, ιμπαδρονάτη, ζολενδρονικό οξύ) σε ένζυμα που αναστέλλουν την προσκόλληση των οστεοκλαστών στην οστική επιφάνεια (αναστολή της απορροφήσεως) και επιταχύνουν την απόπτωσή τους. Αποτελεσματικότητα : Μετά 3 έτη θεραπείας αύξηση της BMD κατά 4-9% στην ΟΣΣ και κατά 3-6% στο ισχίο (ετήσια αύξηση μετά το πρώτο έτος θεραπείας κατά περίπου 1%). Μείωση κινδύνου καταγμάτων : στις γυναίκες κατά 30-70% (σπονδυλικά) και κατά 25-40% (ισχίου εκτός ιμπανδρονάτης). Αμφισβήτηση, αν η ιμπανδρονάτη επηρεάζει τα μη σπονδυλικά κατάγματα. Στους άνδρες μείωση κινδύνου σπονδυλικών καταγμάτων κατά 67% μετά 2 έτη θεραπείας (1 μελέτη προς το παρόν).

Α. ΑΝΤΙΚΑΤΑΒΟΛΙΚΑ 4. Δισφωσφονικά (ΙΙ) Παρενέργειες : Α) Συνήθεις ήπιες : α) Επί per os χορηγήσεως : γαστρεντερικά ενοχλήματα (λιγότερα επί χορηγήσεως ανά 15νθήμερο ή μήνα), βλεννογονίτιδες (αναγκαία η τήρηση των οδηγιών λήψεως), ηπατίτιδα (υποχώρηση μετά διακοπή της αλενδρονάτης ή ρινσενδρονάτης). Απουσία συσχετίσεως με αδενοκαρκίνωμα οισοφάγου. β) Επί ενδοφλεβίου χορηγήσεως : υπασβεστιαιμία (συμπτωματική επί ένδειας D ή άλλων προδιαθεσικών παραγόντων), απάντηση οξείας φάσεως (σύνδρομο ομοιάζον με γρίππη) στο 30% περίπου των ασθενών μετά την πρώτη ένεση συνήθως (και επί per os χορηγήσεως ιμπανδρονάτης σε μεγάλες δόσεις). γ) Αλλες ανεξαρτήτως οδού χορηγήσεως : μυελοσκελετικοί πόνοι (υποχώρηση συνήθως μετά διακοπή της αγωγής), οφθαλμικές φλεγμονές (σπάνια ανάγκη διακοπής της αγωγής), δερματικές εκδηλώσεις (αλλαγή δισφοσφονικού). Ιδιαιτερες επισημάνσεις : Προσοχή επί χρονίας νεφροπάθειας (ενυδάτωση, χορήγηση μικρότερων δόσεων και σε αραιότερα διαστήματα αποφυγή συνχορηγήσεως άλλων δυνητικώς νεφροτοξικών φαρμάκων). Επί καθάρσεως κρεατινίνης <30ml/min σκόπιμη η αποφυγή χορήγησης δισφωσφονικών. Απουσία συσχετίσεως δισφωσφονικών με κίνδυνο κολπικής μαρμαρυγής. Αντιθέτως, μείωση θνησιμότητας σε ασθενείς με κατάγματα αυχένα μηριαίου μετά θεραπεία με ζολενδρονικό οξύ και μείωση κινδύνου εμφράγματος μυοκαρδίου σε ασθενείς με ρευματοειδή αρθρίτιδα υπό θεραπεία με δισφωσφονικά.

4. Δισφωσφονικά (ΙΙΙ) Α. ΑΝΤΙΚΑΤΑΒΟΛΙΚΑ Παρενέργειες: Β) Σοβαρές Σπάνιες : α) Οστεονέκρωση γνάθου: Μορφή χρ. οστεομυελίτιδος από κόκκους (ακτινομύκητες). Συχνότητα : γενικός πληθυσμός 0,01 0,04% (0,02-1,00% σε οστεοπόρωση). Επί χρ. per os λήψεως δισφωσφονικών 1/1000-1/263000 ασθενείς/έτη, μεγαλύτερη επί συχνής ενδοφλεβίου χορηγήσεως δισφωσφονικών (ιδίως σε υπερασβεστιαιμία καρκίνου). Προδιαθεσικοί παράγοντες : ΣΔ, χορήγηση γλυκοκορτικοειδών και ανοσοκατασταλτικών, κατάχρηση οινοπνεύματος καπνού, κακή υγιεινή στόματος. Οδοντικές επεμβάσεις (περιλαμβανομένων και των εμφυτευμάτων) επί λήψεως δισφωσφονικών: δεν δικαιολογείται για προφύλαξη από την σπάνια επιπλοκή της οστεονεκρώσεως γνάθου η προσωρινή διακοπή των δισφωσφονικών (συνέχιση της δράσεώς τους από τις αποθηκευμένες ποσότητες δισφωσφονικών στο σκελετό για αρκετά έτη). Επιπλέον η αποφυγή των αναγκαίων οδοντικών παρεμβάσεων δημιουργεί ή συντηρεί τοπικούς προδιαθεσικούς παράγοντες (κακή υγιεινή στόματος, βακτηριακή επιμόλυνση) με συνέπεια αύξηση του κινδύνου εμφανίσεως οστεονεκρώσεως γνάθου. Θεραπεία : τοπική χειρουργική, αντιβίωση, αντιμετώπιση των παραγόντων κινδύνου.

4. Δισφωσφονικά (ΙV) Α. ΑΝΤΙΚΑΤΑΒΟΛΙΚΑ Παρενέργειες: B) Σοβαρές Σπάνιες : α) Ατυπα υποτροχαντήρια/διαφυσικά κατάγματα : (γραμμή κατάγματος βραχεία εγκαρσια ή λοξή). Επίπτωση : γενικός πληθυσμός 0,3-2 σε 100.000 άτομα/έτη (16 για άτομα > 65 ετών). Υπό θεραπεία με δισφωσφονικά 2-113 σε 100.000/έτη (συσχέτιση με χρόνο αγωγής). Αλλα αίτια παράγοντες κινδύνου : υποφωσφοραιμίες, γλυκοκορτικοειδή, denosumab (;), ανεπάρκεια D, προηγηθέν οστεοπορωτικό κάταγμα, ενεργός ρευματοειδής αρθρίτις. Αντιμετώπιση : σε περιπτώσεις κατάγματος υπό θεραπείαν με δισφωσφονικά υποστηρίζεται η προσωρινή διακοπή για μικρό χρονικό διάστημα. Τα οφέλη από την συνεχή χορήγηση δισφωσφονικών πέραν της 5ετίας είναι πάρα πολύ μεγαλύτερα από το ενδεχόμενο ενός ατύπου κατάγματος. «Για κάθε υποτροχαντήριο κάταγμα σχετιζόμενο με την χρήση δισφωσφονικών έχουν προληφθεί 100 κατάγματα ισχίου επιπλέον της προλήψεως άλλων καταγμάτων». (Ανάλυση ιστορικών 90.000.000 ασθενών των νοσοκομείων των ΗΠΑ την περίοδο 1996-2007. J.Bone Miner Res 2011, 26 : 553-560.)

Α. ΑΝΤΙΚΑΤΑΒΟΛΙΚΑ 5. Aνθρώπειο μονοκλονικό αντίσωμα έναντι του RANKL (denosumab) Τρόπος δράσης : Aναστολή της σύνδεσης του RANKL με τον RANK (μείωση παραγωγής λειτουργικότητας και επιβίωσης των οστεοκλαστών με συνέπεια μείωση της οστικής απορροφήσεως και τελικά της ανακατασκευής). Δραστικότητα : Μετά 5 έτη συνεχούς χορηγήσεως (1 υποδόροια ένεση ανά 6μηνο) σε εμμηνοπαυσιακές οστεοπορωτικές γυναίκες αύξηση της BMD κατά 13,7% στην ΟΣΣ, 7% στο ισχίο,6,1% στον αυχένα και 2,3% στο αντιβράχιο. (Μελέτη FREEDOM extension). Στα πρώτα 3 έτη ελάττωση του κινδύνου καταγμάτων κατά 68% στην ΣΣ και κατά 40% στο ισχίο. Σκόπιμη η παρακολούθηση των δεικτών οστικού μεταβολισμού για τον ακριβέστερο καθορισμό του χρόνου επαναχορήγησης (συνήθως αργότερα του 6μήνου επί προηγηθείσης αγωγής με δισφωσφονικά). Παρενέργειες : Dερματικές αλλεργικές ή φλεγμονώδεις αντιδράσεις (τοπικά), λοιμώξεις (αναπνευστικού, ουροποιητικού), καταρράκτης, οστεονέκρωση γνάθου (;), άτυπα κατάγματα μηριαίου (;). Ενδεχόμενο (θεωρητικά) αναπτύξεως νεοπλασιών ή φλεγμονωδών νοσημάτων.

Α. ΑΝΤΙΚΑΤΑΒΟΛΙΚΑ 6. Aναστολέας της καθεψίνης Κ(odanacatib)* Τρόπος δράσης : Ελάττωση της αποικοδόμησης του οργανικού σκελετού χωρίς επηρεασμό του αριθμού των οστεοκλαστών. Μείωση των δεικτών του οστικού καταβολισμού σταθερά και προσωρινά (τα δύο πρώτα χρόνια) και του αναβολισμού. Δραστικότητα : Μετά 5 έτη συνεχούς per os αγωγής αύξηση της BMD κατά 11,9% στην ΟΣΣ και κατά 9,8% στο ισχίο. Ελάττωση κινδύνου καταγμάτων αποσδιόριστη ακόμα (μικρός αριθμός ατόμων). Παρενέργειες : Ηπιες, χωρίς ανάγκη διακοπής της αγωγής. Σημερινή θέση : Αναμένονται περαιτέρω δεδομένα προς έγκριση. ----------------------------------------- *Υπό κλινική μελέτη

Β. ΑΝΑΒΟΛΙΚΑ Ι. Τεριπαρατίδη (1-34ΡΤΗ) Παραθορμόνη (1-84ΡΤΗ) Πρωτεϊνη σχετιζόμενη με την ΡΤΗ (1-36ΡΤΗrP) Τρόπος δράσης : Αύξηση των δεικτών οστικού αναβολισμού (καθημερινές υποδόροιες ενέσεις) από την15 η ημέρα μέχρι τον 6 ο μήνα, (αναβολικό παράθυρο) και προοδευτικά του καταβολισμού (σταθερός μετά τον 2 ο μήνα). Δράση οφειλόμενη εν μέρει σε ελάττωση της έκκρισης σκληροστίνης. Δραστικότητα : Μετά 18 μήνες συνεχούς αγωγής με 1-34 ΡΤΗ ή 1-84 ΡΤΗ αύξηση της BMD στην ΟΣΣ κατά 9,7% και 6,5% και στο ισχίο κατά 2,6% και 1,0% αντίστοιχα. Ποικίλοι συνδυασμοί με αντικαταβολικά (αλενδρονάτη, ιμπαδρονάτη, ζολενδρονικό οξύ, denosumab) για μείωση του καταβολισμού με ενθαρυντικά αποτελέσματα (μικρός ακόμα αριθμός ασθενών). Παρενέργειες : Ηπιες. Απόλυτες αντενδείξεις : 1 θής ΥΠΘ, ν.paget, προηγηθείσα ακτινοθεραπεία σκελετού, καρκίνος οστών. Μειονεκτήματα : Καθημερινές ενέσεις, υψηλό κόστος, σχετικά μικρή αποτελεσματικότητα λόγω αυξήσεως και του οστικού καταβολισμού, περιορισμένος χρόνος για ασφαλή συνεχή χρήση (18-24 μήνες) εμφάνιση οστεοσαρκώματος σε πειραματόζωα. Σημερινή θέση : Χρήση για περιορισμένο χρονικό διάστημα (αναβολική δράση το πρώτο 6μηνο, αναβολικό παράθυρο) σε βαρειά οστεοπόρωση (ιδίως ΣΣ) ή επί μη ικανοποιητικής ανταπόκρισης σε άλλα φάρμακα.

Β. ΑΝΑΒΟΛΙΚΑ ΙΙ. Μονοκλωνικά αντισώματα έναντι της σκληροστίνης (romosozumab)* Τρόπος δράσης : Εκλεκτική διέγερση του πολλαπλασιασμού και της δραστικότητος των οστεοβλαστών (αναστολή της δράσεως της σκληροστίνης). Δραστικότητα : Μετά 1 έτος θεραπείας (210mg -1 υποδόροια ένεση- του φαρμάκου ανά 3μηνο) αύξηση της BMD κατά 11,3% στην ΟΣΣ, 4,1% στο ισχίο και 3,7% στον αυχένα. Αύξηση δεικτών οστικού αναβολισμού (Μx μετά 1 μήνα, επάνοδος στα βασικά επίπεδα μετά τον 6 ο μήνα), αλλά απρόσμενα και ελάττωση δεικτών καταβολισμού (σταθεροποίηση σε χαμηλά επίπεδα μετά την 1 η εβδομάδα). Παρενέργειες : Ηπιες αντιδράσεις στο σημείο της ενέσεως (12%), σπάνια επανεμφάνισή τους μετά την 1 η εφαρμογή. Σημερινή θέση : Αναμένονται περαιτέρω αποτελέσματα ως προς την μακροχρόνια χορήγηση (ρυθμός αυξήσεως BMD, αντικαταγματική δράση, πιθανές ανεπιθύμητες δράσεις στον σκελετό). --------------------------------- *Υπό κλινική μελέτη ακόμα

Β. ΑΝΑΒΟΛΙΚΑ ΙΙΙ. Ανταγωνιστές του υποδοχέα του ασβεστίου (CaSR)* Τρόπος δράσης : Ανάλογη της τεριπαρατίδης και των συναφών (παροδική απότομη αύξηση της ΡΤΗ). Δραστικότητα : Σχετικά ικανοποιητικά αποτελέσματα μόνο με το ronacaleret (μετά 1 έτος αγωγής από του στόματος αύξηση της BMD στην ΟΣΣ μικρότερη της τεριπαρατίδης σε οστεοπορωτικές μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες). Σημερινή θέση : Αναμένονται περισσότερα δεδομένα. --------------------------------- *Υπό κλινική μελέτη

ΔΡΑΣΤΙΚΟΤΗΤΑ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΚΑΤΑ ΤΗΣ ΟΣΤΕΟΠΟΡΩΣΕΩΣ Φάρμακο Ετη χορήγησης Αύξηση ΒΜD (%) ΟΣΣ Ισχίο Μείωση κινδύνου καταγμάτων (%) ΣΣ Ισχίο Α) Αντικαταβολικά Καλσιτονίνη SEPM s (Ραλοξιφαίνη) Ρανελικό στρόντιο 3-5 3-4 5 0,7 ; 1,2 3,0 2,0 -- -- 20** ; 30 49 όχι 24 45 Δισφωσφονικά Αλενδρονάτη Ρισενδρονάτη Ιμπανδρονάτη Ζολενδρονικό οξύ 3 3 3 3 5,0 7,0 3,0 6,0 5,0 7,0 3,0 6,0 4,0 6,0 3,0 6,0 6,0 9,0 3,0 6,0 30 45 40 60 30 45 40 60 32 43 ; Μέχρι 70 40 60 Denosumab Odanacatib* 5 5 13,7 7,0 11,9 8,5 50 40 -- -- Β) Αναβολικά Τεριπαρατίδη ΡΤΗ (1-84) Romosozumab* 1,5 1,5 1,0 9,7 2,6 6,5 1,0 11,3 4,1 -- -- -- -- -- -- * : Υπό κλινική μελέτη ** : 36% σε γυναίκες με προϋπάρχοντα κατάγματα ; : Αμφίβολα ασαφή αποτελέσματα -- : Απουσία δεδομένων, (αναξιόπιστες μετρήσεις ρανελικό στρόντιο, ή μικρός χρόνος παρακολουθήσεως τεριπαρατίδη και ανάλογα, romosozumab, ή μικρός αριθμός ασθενών odanacatib) (Τιμές BMD και μειώσεως κινδύνου καταγμάτων : μέση τιμή ή όρια τιμών των αντιπροσωπευτικών μελετών)

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΣΧΟΛΙΑ (I) 1. Η μακροχρόνια εμπειρία που αποκτήθηκε από τη χρήση διφόρων φαρμάκων κατά της οστεοπορώσεως επέτρεψε την συστηματική και αντικειμενική αξιολόγησή τους. 2. Ως προς τα αντικαταβολικά : ορισμένα από τα πρώτα (καλσιτονίνη, οιστρογόνα) πρακτικά δεν χρησιμοποιούνται λόγω μικρής αποτελεσματικότητος ή κινδύνου σοβαρών παρενεργειών. Τα SERMS χορηγούνται στα πρώτα μετά την εμμηνόπαυση χρόνια όλο και λιγώτερο λόγω μικρής αποτελεσματικότητας, που περιορίζεται μόνο στην ΣΣ, και σημαντικών παρενεργειών (κυρίως θρομβώσεις, εμβολές). Το ρανελικό στρόντιο δεν κατέστη δυνατό να καθιερωθεί (αδυναμία εκτίμησης της BMD, δυσκολία συμμόρφωσης, παρενέργειες). Τα πλέον χρησιμοποιούμενα είναι τα δισφωσφονικά (per os ή ενδοφλεβίως) με αρκετά ικανοποιητικά αποτελέσματα, ακόμα και μακροχρονίως, καλή συμμόρφωση και ήπιες παρενέργειες (εκτός των πολύ σπανίων και σοβαρών, δηλ. της οστεονεκρώσεως γνάθου και των ατύπων καταγμάτων μηριαίου). Ακόμα το denosumab (1 υποδόροια ένεση ανά 6μηνο, αναλόγως) με δραστικότητα παρόμοια των δισφωσφονικών πλεονεκτεί κατά το ότι μπορεί να χορηγηθεί και σε νεφρική ανεπάρκεια (μέριμνα για το ενδεχόμενο υπασβεστιαιμίας).

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΣΧΟΛΙΑ (ΙI) 3. Ως προς τα αναβολικά : Η μικρής διάρκειας αναβολική δράση της τεριπαρατίδης και των αναλόγων (περίπου 6 μηνών) ελαττώνεται τελικά από την ταυτόχρονη αύξηση του οστικού καταβολισμού. Χρησιμοποιούνται βραχυχρόνια στη σοβαρή οστεοπόρωση της ΣΣ (λαμβανομένων υπόψιν και άλλων προβλημάτων όπως καθημερινές υποδόροιες ενέσεις, υψηλό κόστος, φόβος εκδηλώσεως οστεοσαρκώματος). Σημαντική πρόοοδο εν προκειμένω φαίνεται να αποτελεί το romosozumab (αντίσωμα έναντι της σκληροστίνης) που εκτός από την αναβολική δράση, προκαλεί και μείωση του οστικού καταβολισμού. Αναμένεται - όταν κυκλοφορήσει - να προσφέρει πολλά.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ ΣΧΟΛΙΑ (ΙIΙ) 4. Ολα τα εν χρήσει φάρμακα κατά της οστεοπορώσεως παρουσιάζουν μικρή αποτελεσματικότητα επειδή δεν μπορούν να διασπάσουν την υπάρχουσα ισχυρή σύζευξη μεταξύ αναβολισμού και καταβολισμού με αποτέλεσμα η ελάττωση του οστικού καταβολισμού να προκαλεί και ελάττωση του αναβολισμού (αντικαταβολικά) και το αντίθετο, η αύξηση του οστικού αναβολισμού ν αυξάνει και τον οστικό καταβολισμό (αναβολικά). 5. Η συνεχιζόμενη αποκάλυψη των πολύπλοκων μηχανισμών που διέπουν την οστική ανακατασκευή επιτρέπει πλέον την σύνθεση και παραγωγή φαρμακευτικών ουσιών με ειδική στοχευμένη δράση στους μηχανισμούς αυτούς, που θα επιτρέψουν την αποσύζευξη του ισχυρού δεσμού μεταξύ οστικού αναβολισμού και καταβολισμού με αναμενόμενα πολύ καλύτερα αποτελέσματα. Ηδη μερική αποσύζευξη έχει παρατηρηθεί με το romosozumab και το odanacatib (ακόμα υπό κλινική μελέτη). Το μέλλον προοιωνίζεται ευοίωνο ως προς την αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση της οστεοπορώσεως. ----------------------- Για περισσότερα δεδομένα παραπέμπτουμε στην ομόνυμη ανασκόπηση στην «Ιατρική» 2014, 103 : 87-110.