Διαταραχές της ομοιοστασίας των ΥΔ αντίσταση στην ινσουλίνη και παθοφυσιολογικά επακόλουθα Ευάγγελος Ρίζος Παθολόγος Διαβητολόγος Επιμελητής Α ΠΓΝΙ
Disclosures Speaker honoraria, consulting fees, clinical trials with: Novartis, Sanofi, NovoNordisk, Pfizer, AstraZeneca/BMS, MSD/Vianex, Boehringer Ing, Amgen, GSK, Plus Pharmaceuticals, WinMedica.
ΔΙΑΒΗΤΗΣ: Η ρύθμισή του είναι παγκόσμια πρόκληση Στόχοι για τη ρύθμιση της HbA1c και ποσοστά αρρύθμιστων ασθενών. CDA (Canada) HbA1c <7,0% 49 % NICE (UK) HbA1c 6,5% - 7,5% ADA (US) HbA1c <7,0% 58 % 60 % IDF (Western Pacific) HbA1c <6,5% 78 % ALAD (Latin America) HbA1c <6,0% - 7,0% 75 % 48 % Australia HbA1c <7,0% * Ο T2DM αντιπροσωπεύει ~90% 95% των περιπτώσεων (Centers for Disease Control and Prevention. National Diabetes Fact Sheet, 2005. Atlanta, Ga: US Department of Health and Human Services; 2005). Προσαρμογή από το International Diabetes Federation. Diabetes Atlas. 2nd ed. 2003; 3rd ed. 2006. 1.Harris et al. Diabetes Res Clin Pract 2005;70:90-7 2.NCQA 2006 (Heidis measures) 3.UNIFESP and Fiocruz Study 2006, 4.EUCID 2008 5.JDDM-CODIC 2007 6.Nitiyanant et al. CMRO 2002;18(5):317-327 7.http://www.glycomate.com/changingdiabetes/AUS, 8. Liatis et al, Exp Clin Endocrinol Diabetes 2009
Κόστος / έτος ($ εκατομ.) Άμεσα κόστος Έμμεσο κόστος Διαβήτης: Οικονομικό κόστος Εκτιμώμενο κόστος (Η.Π.Α) 180 $174 160 140 $132 Νοσοκομειακή περίθαλψη 120 100 $92 $98 50% 80 60 40 20 $20 Προμηθευτές <1% Λοιπά κόστη Ινσουλίνης/ Αντιδιαβητικών 5% 6% 7% Νοσηλεία στο σπίτι 11% 20% Εξωνοσοκομειακή περίθαλψη 0 Φάρμακα εκτόςσδ 1986 1 1992 2 1997 3 2002 4 2007 5 Αντιδιαβητικοί από του στόματος παράγοντες 1 Huse: JAMA 1989; 262:2708 2713. 2 Ray: ADA; 1993. ADA. Diabetes Care 1998; 21:296 309. 4 ADA. Diabetes Care 2003; 26:917 932. 5 ADA. Diabetes Care 2008; 31:1 20.
NHANES. JAMA 2014;311:806-14
NHANES - USA NHANES Ann Intern Med. 2014;161:328-35
Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 χαρακτηρίζεται από σχετική ή απόλυτη ανεπάρκεια έκκρισης ινσουλίνης έλλειψη ευαισθησίας (αντίσταση) στην ινσουλίνη Σαν συνέπεια της ινσουλινοπενίας και ινσουλινοαντίστασης δημιουργείται υπεργλυκαιμία διαταραχές στο μεταβολισμό των πρωτεϊνών και των λιπιδίων 14
Το πάγκρεας παράγει την ινσουλίνη βρίσκεται στην ανώτερη κοιλιακή χώρα, πίσω από το στομάχι και ανάμεσα στο ήπαρ και τον σπλήνα Έχει μήκος περίπου 15cm και σχήμα αποπλατυσμένου αχλαδιού. Το διογκωμένο τμήμα είναι η κεφαλή, το στενότερο η ουρά και το μεσαίο ονομάζεται σώμα 15
16
Πάγκρεας: λειτουργίες Ο αδένας έχει 2 κύριες λειτουργίες: εξωκρινής μοίρα: Παράγει υγρό πλούσιο σε ένζυμα που βοηθά στην πέψη ενδοκρινής μοίρα: Από τα νησίδια του Langerhans παράγονται ορμόνες στις οποίες περιλαμβάνεται και η ινσουλίνη 17
κοινός χοληδόχος πόρος έλασσον 12/ λικο φύμα επικουρικός παγκρεατικός πόρος μείζον παγκρεατικός πόρος δωδεκαδάκτυλο μείζον 12/ λικο φύμα 18
Το πάγκρεας Τα νησίδια του Langerhans αποτελούνται από 4 διαφορετικούς κυτταρικούς πληθυσμούς οι οποίοι παράγουν: Γλουκαγόνη (α-κύτταρα), Ινσουλίνη (β-κύτταρα), Σωματοστατίνη (δ-κύτταρα) Παγκρεατικό πολυπεπτίδιο (ΡΡ κύτταρα) Τα β-κύτταρα αποτελούν το 80% των κυττάρων του νησιδίου, ενώ τα α-κύτταρα το 15% 19
Ταξινόμηση του ΣΔ Τύπος 1 (ινσουλινοεξαρτώμενος ή νεανικός) Τύπος 2 (μη ινσουλινοεξαρτώμενος ή των ενηλίκων) ΣΔ της κύησης Άλλοι τύποι Γενετική διαταραχή των β-κυττάρων Γενετική διαταραχή στην δράση της ινσουλίνης και αντίσταση στην ινσουλίνη Παθήσεις του παγκρέατος - παγκρεατεκτομή Ενδοκρινικές παθήσεις Φάρμακα (θειαζίδες, κορτικοειδή) Λοιμώξεις Σπάνια γενετικά σύνδρομα 20
Διαβήτης τύπου 1 Καταστροφή των β-κυττάρων: Αυτοάνοση και ιδιοπαθής Οδηγεί σε απόλυτη έλλειψη ινσουλίνης Αποτελεί ~10% των περιπτώσεων διαβήτη απαιτούνται καθημερινά ενέσεις ινσουλίνης έναρξη συνήθως κατά την παιδική ηλικία (μπορεί και μετά την ενηλικίωση) 21
Διαβήτης τύπου 2 Η πιο συχνή μορφή διαβήτη (~ 90%) Ο επιπολασμός του αυξάνει σημαντικά παγκοσμίως λόγω μακροζωίας, διατροφής, τρόπου ζωής υπολογίζεται ότι θα αυξηθεί περισσότερο από 2 φορές περί το 2025 Διαγιγνώσκεται συνήθως κατά την ενήλικο ζωή - μετά τα 40 (διάμεση τιμή: 63 έτη) Παραμένει συνήθως αδιάγνωστος για πολλά έτη 23
Παθοφυσιολογική βάση του ΣΔ τύπου 2 Ελλειμματική δράση της ινσουλίνης στα κύτταρα και στους ιστούς λόγω: Ανεπαρκούς έκκρισης ινσουλίνης από τα β-κύτταρα Μειωμένης ανταπόκρισης των περιφερικών ιστών στην ινσουλίνη - αντίσταση στην ινσουλίνη 24
Δυσλειτουργία των νησιδίων και αντίσταση στην ινσουλίνη: έναρξη και εξέλιξη του ΣΔ2 Ανθυγειινός τρόπος ζωής και περιβαλλοντ. παράγοντες Αντίσταση στην ινσουλίνη Ινσουλίνη X Φυσιολογική λειτουργία των νησιδίων του παγκρέατος Επαρκής ινσουλίνη Κατάλληλη γλυκαγόνη Υγιές Πάγκρεας = Φυσιολογική ανοχή στη γλυκόζη Μειωμένη πρόσληψη γλυκόζης Απαιτείται περισσότερη ινσουλίνη για αντιστάθμιση Περισσότερη δουλειά για τα β- κύτταρα Δυσλειτουργία παγκρεατικών νησιδίων Ανεπαρκής ινσουλίνη Περίσσεια γλυκαγόνης Μη υγιές πάγκρεας = IGT η οποία πιθανόν εξελίσσεται σε ΣΔ2 25
ΣΔ1 ΣΔ2 Φλεγμονή νησιδίων Όχι φλεγμονή Καταστροφή β-κυττάρων Αντινησιδιακά αντισώματα Τα β-κύτταρα διατηρούν κάποια λειτουργία Όχι αντισώματα Δεν είναι άμεσα κληρονομικός Ισχυρή οικογενειακή κληρονομικότητα (5-10πλάσιος κίνδυνος) 10% των περιπτώσεων 90% των περιπτώσεων
Φυσιολογικός μεταβολισμός γλυκόζης - ήπαρ Στο ήπαρ η γλυκόζη: ή καταναλώνεται ή παρουσία ινσουλίνης αποθηκεύεται ως γλυκογόνο ή μετατρέπεται σε λίπος (όταν κορεστούν οι αποθήκες γλυκογόνου) Το γλυκογόνο είναι ένας πολυσακχαρίτης που αποτελεί την αποθήκη γλυκόζης του οργανισμού. 32
Φυσιολογικός μεταβολισμός γλυκόζης λιπώδης ιστός Στο λιπώδη ιστό η γλυκόζη εισέρχεται παρουσία ινσουλίνης Εκεί μετατρέπεται σε TG και αποθηκεύεται (απελευθερώνεται με τη μορφή ελεύθερων λιπαρών οξέων- FFA- όταν είναι χαμηλά τα επίπεδα ινσουλίνης) Επίσης τα TG που παράγονται στο ήπαρ (μεταφέρονται ως VLDL) με τη δράση της ινσουλίνης υδρολύονται για να εισέλθουν στο λιποκύτταρο όπου μετατρέπονται και πάλι σε TG και αποθηκεύονται 33
Φυσιολογικός μεταβολισμός γλυκόζης - μύες Στο μυϊκό κύτταρο η γλυκόζη εισέρχεται μόνο παρουσία ινσουλίνης Στους μύες η γλυκόζη ή καταναλώνεται για παραγωγή ενέργειας ή αποθηκεύεται με τη μορφή γλυκογόνου (όπως στο ήπαρ) 34
Ινσουλίνη και πρωτεΐνες Τα αμινοξέα που απορροφώνται από το έντερο εισέρχονται στο ήπαρ και χρησιμοποιούνται: είτε σαν δομικά στοιχεία ή για την παραγωγή ενέργειας ή μετατρέπονται σε λιπαρά οξέα τα αμινοξέα εισέρχονται σε όλα τα κύτταρα μόνο παρουσία ινσουλίνης 35
Φυσιολογικό β-κύτταρο - νηστεία γλυκόζη ινσουλίνης γλυκογονόλυσης γλυκονεογένεσης
Φυσιολογικό β-κύτταρο - μετά φαγητό ινσουλίνη αναστολή γλυκογονόλυσης-νεογλυκογένεσης Ήπαρ: παραγωγή γλυκαγόνου (30%) παραγωγή TG Αύξηση πρόσληψης γλυκόζης από μυικό-λιπώδη ιστό μυικός: μεταβολισμός γλυκόζης ή αποθήκευση ως γλυκαγόνο, προαγωγή πρωτεϊνικής σύνθεσης λιπώδης: αποθήκευση ως TG
α-κύτταρο Το α-κύτταρο όταν υπάρχει έλλειψη ινσουλίνης δεν μπορεί να χρησιμοποιήσει τη γλυκόζη Όταν το α-κύτταρο υποφέρει από έλλειψη γλυκόζης, (είτε αληθινή υπογλυκαιμία, είτε γιατί λείπει η ινσουλίνη όπως στο διαβήτη) εκκρίνει γλουκαγόνη Η γλουκαγόνη προκαλεί Γλυκογονόλυση, (αυξάνει τη γλυκόζη στο αίμα) Γλυκονεογένεση (παραγωγή γλυκόζης από αμινοξέα) 38
α-κύτταρο Έτσι στο σακχαρώδη διαβήτη η γλουκαγόνη επιδεινώνει την υπάρχουσα υπεργλυκαιμία Στα άτομα με διαβήτη η γλουκαγόνη χορηγείται θεραπευτικά (υποδόρια, ενδομυϊκά ή ενδοφλέβια) για την αντιμετώπιση σοβαρών υπογλυκαιμιών 39
Λιγότερα β- κύτταρα Υπερτροφία α- κυττάρων Ανεπαρκής ινσουλίνη + Υπερβολική γλυκαγόνη + Πρόσληψη Γλυκόζης Γλυκόζης HGO HGO=παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ Προσαρμογή από Ohneda A, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1978; 46: 504 510; Gomis R, et al. Diabetes Res Clin Pract. 1989; 6: 191 198.
Ανεπαρκής Ινσουλίνη - Αυξημένη Γλυκαγόνη στον T2DM ( Αναλογίας Ινσουλίνης/Γλυκαγόνης) μu/ml pg/ml mg/dl 400 300 200 100 0 150 Γεύμα υδατανθράκων Γλυκόζη NGT T2DM 100 50 0 150 Ινσουλίνη NGT T2DM 125 Γλυκαγόνη 100 75-60 0 60 120 180 240 Χρόνος (λεπτά) NGT T2DM CHO=υδατάνθρακες, NGT=φυσιολογική ανοχή γλυκόζης, T2DM=σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 Müller WA, et al. N Engl J Med. 1970; 283: 109 115.
Ο μεταβολισμός στο ΣΔ Όταν ο διαβητικός φάει: η γλυκόζη, τα αμινοξέα και τα TG δεν προσλαμβάνονται από τους ιστούς γιατί λείπει η ινσουλίνη Από τα μυϊκά κύτταρα βγαίνουν στην κυκλοφορία αμινοξέα, γιατί λείπει η ινσουλίνη που τα συγκρατεί εκεί Τα αμινοξέα (τροφή + μύες) προσλαμβάνονται από το ήπαρ για νεογλυκογένεση, λόγω έλλειψης ινσουλίνης και παρουσίας γλουκαγόνης 42
Ο μεταβολισμός στο ΣΔ Το γλυκογόνο του ήπατος λόγω ελλείψεως ινσουλίνης και αυξημένης γλουκαγόνης απελευθερώνει γλυκόζη (γλυκογονόλυση) Από τα λιποκύτταρα, λόγω ελλείψεως ινσουλίνης, εξέρχονται λιπαρά οξέα (λιπόλυση) Στο ήπαρ τα λιπαρά οξέα μετατρέπονται σε ακετοξικό και β-υδροξυβουτυρικό οξύ (κετόνες) 43
Type 2 DM is characterized by 1. impaired insulin secretion 2. insulin resistance 3. excessive hepatic glucose production 4. abnormal fat-muscle metabolism
Ιmpaired insulin secretion Amylin is co-secreted by the beta cell and forms the amyloid fibrillar deposit found in the islets of individuals with long-standing type 2 DM chronic hyperglycemia impairs islet function ( glucose toxicity ) elevation of free fatty acid levels ( lipotoxicity )
Ιnsulin resistance - Εxcessive hepatic glucose production Insulin resistance in adipose tissue: lipolysis and free fatty acid flux from adipocytes are increased, leading to increased lipid (VLDL and triglyceride) synthesis in hepatocytes This lipid storage (steatosis) in the liver may lead to NAFLD Dyslipidemia found in type 2 DM: elevated triglycerides, reduced HDL, and increased small dense LDL particles
Αbnormal fat-muscle metabolism PI3 kinase signalling defect reduces translocation of GLUT4 Lipid accumulation in myocytes: reduces mitochondrial ATP production and generates ROS Fat: production of free fatty acids impair glucose utilization in skeletal muscle, promote glucose production by the liver and impair beta cell function Adipokines (adiponectin) are reduced in obesity and produce inflammatory state (CRP)
Increased hepatic glucose output predominantly accounts for increased FPG levels Decreased peripheral glucose usage results in postprandial hyperglycemia
Διαβητική κετοξέωση Ελάττωση ινσουλίνης - Αύξηση γλυκαγόνης: Αύξηση γλυκονεογένεσης/γλυκογονόλυσης= αύξηση γλυκόζης Αύξηση λιπόλυσης παραγωγή κετοξέων (ακετοξικό / β-υδροξυβουτυρικό)
Ο τρόπος έκκρισης της ινσουλίνης στο διαβήτη τύπου 2 53
Λειτουργία β-κυττάρων (%)* 100 Η προοδευτική απώλεια της λειτουργίας των β-κυττάρων συμβαίνει πριν από τη διάγνωση Σουλφονυλουρία (n=511) Δίαιτα (n=110) Μετφορμίνη (n=159) 80 60 40 20 0 5 4 3 2 1 0 1 2 3 4 5 6 Έτη από τη διάγνωση T2DM=σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2 *η λειτουργία των β-κυττάρων μετράται από τη αξιολόγηση μοντέλων ομοιόστασης (HOMA) UKPDS. Diabetes. 1995; 44: 1249 1258.
Διάγνωση Αντίσταση στην ινσουλίνη Λειτουργία νησιδιακών κυττάρων NGT Προδιαβήτης (IFG/IGT) Διαβήτης IFG=διαταραγμένη γλυκόζη νηστείας IGT=διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης,ngt=φυσιολογική ανοχή γλυκόζης Προσαρμογή από International Diabetes Center. Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, Minn: International Diabetes Center; 2000.
Hb A1c (%) Διατήρηση γλυκαιμικού ελέγχου - Εξέλιξη HbA1c στο χρόνο 10 UKPDS 9 8 7 6 0 ADA Goal 0 3 6 9 12 15 Time (years) Conventionall* Insulin Glibenclamide Metformin * UKPDS 34 Group: Lancet. 1998;352:854-865.
ΣΔ2: σταδιακά εξελισσόμενη νόσος Φάση της αντιρρόπησης: αύξηση της εκκρινόμενης ινσουλίνης η οποία υπερσκελίζει την ινσουλινοαντοχή - υπερινσουλιναιμία ανεπάρκεια των β-κυττάρων υπαρκτή, όχι όμως εμφανής παρουσία IFG/IGT Μη αντιρροπούμενη φάση: ανεπαρκής έκκριση ινσουλίνης για την εξουδετέρωση της ινσουλινοαντίστασης υπεργλυκαιμία στη νηστεία και αιχμές γλυκόζης στα γεύματα
Συμμετοχή της γλυκαιμίας στη HbA 1 c FPG, fasting plasma glucose; PPG, postprandial plasma glucose Monnier. Diabetes Care 2003;26:881 5
Διάγνωση μεταβολικού συνδρόμου: >= 3 κριτήρια