Νίκος Τζανάκης Επίκουρος Καθηγητής Εργαστήριο Επιδημιολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστήμιο Κρήτης Επίκουρος Καθηγητής Νίκος Τζανάκης Τηλ.: 2810 392224 ή 392433 Φαξ::2810 542650 Email: tzanakis@med.uoc.gr ΜΕΛΕΤΕΣ ΚΟΟΡΤΩΝ ΕΚΤΙΜΗΣΗ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Risk Παράγοντες Κινδύνου Εργαστήριο Επιδημιολογίας Ιατρική Σχολή Πανεπιστήμιο Κρήτης Επίκουρος Καθηγητής Νίκος Τζανάκης Ο όρος κίνδυνος αναφέρεται γενικά στην πιθανότητα να επισυμβεί κάποιο δυσάρεστο γεγονός σε κάποιον ή σε κάποια ομάδα ανθρώπων (κοινότητα). Σε αυτό το κεφάλαιο, ο όρος κίνδυνος χρησιμοποιείται υπό μια περιορισμένη έννοια για να περιγράψει την πιθανότητα που έχουν άνθρωποι,, που δεν είναι έχουν νοσήσει από κάποια νόσο,, εκτεθειμένοι σε έναν ή σε ορισμένους παράγοντες ("παράγοντες κινδύνου") να αποκτήσουν την νόσο αυτή. Η σημερινή κοινωνία έχει εκφράσει ένα ισχυρό ενδιαφέρον για τους παράγοντες κινδύνου βλάβης στην υγεία. Η ανησυχία των ανθρώπων αναδεικνύεται μέσα από την συχνότητα που έχουν σχετικές ειδήσεις για τις συνέπειες των πυρηνικών ατυχημάτων, των διατροφικών σκανδάλων, των χαπιών για τον έλεγχο της εγκυμοσύνης, και των αχρείαστων χειρουργικών επεμβάσεων. Συχνά, οι ερωτήσεις για τους παράγοντες κινδύνου απευθύνονται στους κλινικούς γιατρούς. Φυσικά, κάθε άνθρωπος έχει επιπλέον και προσωπικούς τρόπους καθορισμού των παραγόντων κινδύνου. Δεν εκτιμούν όλοι την επιστημονική μέθοδο. "Ο παππούς μου κάπνιζε περισσότερο από ότι εγώ," λέει ένας ασθενής, "και έζησε 100 χρόνια!" Πάντως σε γενικές γραμμές, οι άνθρωποι εκτιμούν μια επιστημονική πρόβλεψη του κινδύνου, και επιζητούν τη συμβουλή κάποιου ειδικού. Ο ειδικός, συνήθως ο γιατρός, με τη σειρά του πρέπει να έχει υπόψη σχετικές μελέτες για να μπορέσει να διατυπώσει μια έγκυρη άποψη. Σε αυτό το κεφάλαιο, θα εξετάσουμε πώς προσμετράτε η εκτίμηση του κινδύνου παρατηρώντας της σχέση μεταξύ της έκθεσης στους πιθανούς παράγοντες κινδύνου και της επακόλουθης επίπτωσης (incidence) της ασθένειας με την οποία συνδέεται. Κατόπιν θα περιγράψουμε διάφορους τρόπους σύγκρισης κινδύνων, οι οποίοι έχουν συνέπειες στα άτομα και τους πληθυσμούς. 1
ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Οι παράγοντες που συνδέονται με έναν αυξανόμενο κίνδυνο ανάπτυξης μιας ασθένειας καλούνται παράγοντες κινδύνου. Μερικοί βρίσκονται στο φυσικό περιβάλλον, όπως τοξίνες, μολυσματικοί παράγοντες, και φάρμακα. Μερικοί είναι μέρος του επονομαζόμενου κοινωνικού περιβάλλοντος (κοινωνική ζωή). Παραδείγματος χάριν, η διάλυση μιας οικογένειας (π.χ., απώλεια ενός συζύγου), οι καθημερινότητα με τον συγκεκριμένο τρόπο ζωής, και ο πολιτισμός έχουν αποδειχθεί ότι αυξάνουν τα ποσοστά νόσου, όχι μόνο ψυχοσυναισθηματικής αλλά και σωματικής φύσεως. Άλλοι παράγοντες κινδύνου αναφέρονται σε συμπεριφορές, όπως το κάπνισμα, η έλλειψη δραστηριότητας, και η οδήγηση χωρίς ζώνη ασφαλείας. Παράγοντες κινδύνου υπάρχουν και στο γενετικό μας υλικό και κληρονομούνται. Παραδείγματος χάριν, η παρουσία αιμοσφαιρίνης S αυξάνει τον κίνδυνο για λοιμώξεις ιδιαίτερα για οστεομυελίτιδα από salmonella. H έκθεση σε έναν παράγοντα κινδύνου σημαίνει ότι το άτομο, πριν εμφανίσει την νόσο, έχει έρθει σε επαφή με τον εν λόγω παράγοντα. Η έκθεση μπορεί να λάβει χώρα σε ένα χρονικό σημείο, όπως όταν έρχεται κάποιος σε επαφή με μια λοιμώδη νόσο ή λαμβάνει ένα φάρμακο, ή μπορεί επίσης να είναι παρατεταμένη, όπως το κάπνισμα που αυξάνει τον κίνδυνο για καρκίνο των πνευμόνων ή η υπέρταση που αυξάνει τον κίνδυνοι για εγκεφαλικό επεισόδιο. ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ ΓΙΑ ΤΟΝ ΚΙΝΔΥΝΟ Οι προφανείς και άμεσα εκδηλούμενοι παράγοντες κινδύνου είναι εύκολο από τον καθέναν να εκτιμηθούν. Κατά συνέπεια, δεν είναι δύσκολο να αναγνωριστεί η σχέση μεταξύ έκθεσης και νόσου για καταστάσεις όπως ανεμοευλογιά, ηλιακό έγκαυμα, ή υπερβολική δόση ασπιρίνης επειδή οι εκδηλώσεις της νόσου που προκαλούν, ακολουθούν την έκθεση με έναν σχετικά γρήγορο, συγκεκριμένο, και προφανή τρόπο. Αλλά ένα μεγάλο μέρος των νοσημάτων που συμβάλλουν στην νοσηρότητα και την θνησιμότητα προκαλείται από χρόνια και εν πολλοίς λανθάνουσα επίδραση παραγόντων κινδύνου. Η σχέση μεταξύ έκθεσης και νόσου δεν είναι αυταπόδεικτη και ακόμη περισσότερο είναι λιγότερο προφανής. Γίνεται έτσι πρακτικά αδύνατο για τους μεμονωμένους κλινικούς ιατρούς από την εμπειρία τους και μόνο να εκτιμήσουν τον κίνδυνο και να αποδώσουν αιτιολογική ευθύνη σε συγκεκριμένους παράγοντες κινδύνου. Αυτό οφείλεται σε διάφορους λόγους, οι οποίοι συζητούνται κατωτέρω και συνοψίζονται στον πίνακα 1. Μακροχρόνια Λανθάνουσα Κατάσταση Πολλές χρόνιες παθήσεις έχουν μακρόχρονες λανθάνουσες περιόδους μεταξύ της έκθεσης στους παράγοντες κινδύνου και των πρώτων εκδηλώσεων της νόσου. Οι ασθενείς που εκτίθενται σε μια χρονική στιγμή της επαγγελματικής ζωής ενός κλινικού ιατρού μπορεί να δοκιμάσουν τις συνέπειες έτη αργότερα, όταν η αρχική έκθεση είναι σχεδόν ξεχασμένη. Η σύνδεση μεταξύ της έκθεσης και της νόσου με αυτόν τον τρόπο δεν είναι ξεκάθαρη. Τέτοιο παράδειγμα αποτελεί η κακοήθης 2
νόσος του Μεσοθηλιώματος. Αυτή έχει συνδεθεί καλά με την έκθεση στον Αμίαντο. Σε πολλές περιπτώσεις μεσοθηλιώματος αν και αναζητείται η έκθεση δεν τεκμηριώνεται γιατί μπορεί να συνέβη χρόνια πρίν. Συχνή Έκθεση στους Παράγοντες Κινδύνου Πολλοί παράγοντες κινδύνου όπως το κάπνισμα ή οδήγηση όταν κάποιος είναι μεθυσμένος εμφανίζονται τόσο συχνά στη κοινωνία μας ώστε μόλις και μετά βίας αυτοί οι παράγοντες φαίνονται επικίνδυνοι. Μόνο εξετάζοντας την ασθένεια σε μεγάλους πληθυσμούς, ή ερευνώντας ειδικές υποομάδες μέσα σε αυτούς (π.χ., Μορμόνοι που ούτε καπνίζουν ούτε πίνουν), μπορεί κάποιος να αναγνωρίσει τους κινδύνους που φαίνονται ελάχιστοι σε επίπεδο ενός ατόμου ενώ στην πραγματικότητα είναι μεγάλοι σε επίπεδο κοινότητας. Χαμηλή Επίπτωση της Ασθένειας Οι περισσότερες ασθένειες, ακόμη και αυτές που θεωρούνται "κοινές", είναι στη πραγματικότητα σχετικά σπάνιες στην προσωπική εμπειρία. Πχ ο καρκίνος πνευμόνων είναι το πιο κοινό είδος θανατηφόρου καρκίνου στους άνδρες που οφείλεται στο κάπνισμα. Όμως η ετήσια επίπτωση του καρκίνου των πνευμόνων ακόμη και στους βαρείς καπνιστές είναι λιγότερο από 2/1,0OO άτομα έτη. Στη καριέρα ενός κλινικού γιατρού συνεπώς, μπορεί να περάσουν έτη μεταξύ εμφάνισης νέων περιστατικών καρκίνου του πνεύμονα στους ασθενείς καπνιστές που παρακολουθεί. Είναι δύσκολο να εξαχθούν συμπεράσματα από τέτοια σπάνια γεγονότα από την προσωπική εμπειρία των κλινικών γιατρών. Μικρός Κίνδυνος Εάν ένας παράγοντας κινδύνου συνεισφέρει μόνο έναν μικρό ποσοστό ευθύνης για την νόσο, απαιτείται ένας μεγάλος αριθμός "περιπτώσεων" για να καταλήξουμε στο συμπέρασμα ότι υπάρχει σύνδεση μεταξύ του παράγοντα κινδύνου και της νόσου. Αυτό ισχύει ακόμα κι αν ο παράγοντας κινδύνου και η νόσος εμφανίζονται σχετικά συχνά. Διαφωνούμε ακόμα και σήμερα για το εάν τα τσιγάρα, ο καφές, και ο διαβήτης είναι παράγοντες κινδύνου για το καρκίνωμα του παγκρέατος, επειδή οι εκτιμήσεις του κινδύνου είναι όλες μικρές και επομένως εύκολα απορριπτέες ως αποτέλεσμα συστηματικού σφάλματος ή τύχης. Αντίθετα, δεν αμφισβητείται ότι το ανθρώπινο αντιγόνο Β 27 των λευκοκυττάρων αποτελεί παράγοντας κινδύνου για το αγκυλοποιητική σπονδυλίτιδα, επειδή το αντιγόνο είναι παρόν στους περισσότερους ασθενείς με σπονδυλίτιδα, και μόνο σε ένα μικρό ποσοστό ατόμων χωρίς την ασθένεια. Συχνή Νόσος Εάν η ασθένεια είναι μία από εκείνες που εμφανίζονται συχνά στην κοινωνία μας π.χ., οι καρδιακές παθήσεις, ο καρκίνος, ή εγκεφαλικό επεισόδιο και οι περισσότεροι από τους παράγοντες κινδύνου που την προκαλούν είναι ήδη γνωστοί και αποδεκτοί ευρέως, γίνεται δύσκολο να ανιχνευθεί ένας νέος παράγοντας κινδύνου και να αποδοθεί σε αυτόν μέρος ευθύνης. Επίσης, υπάρχει λιγότερο κίνητρο για να ψάξει κανείς έναν νέο παράγοντα κινδύνου. Παραδείγματος χάριν, το σύνδρομο αιφνίδιου θανάτου είναι μια αρκετά 3
συχνή αιτία θανάτου. Πολλές περιπτώσεις τέτοιου θανάτου φαίνονται να σχετίζονται με στεφανιαία νόσο. Εντούτοις, είναι κατανοητό ότι υπάρχουν και άλλες σημαντικές αιτίες, μέχρι τώρα παραγνωρισμένες. Η επαρκής και εύκολη εξήγηση του καρδιακού αιτίου, για έναν αιφνίδιο θάνατο, λειτουργεί ανασταλτικά στην έρευνα για πιθανή άλλη αιτία. Πίνακας 1. Λόγοι για τους οποίους είναι δύσκολη η αναγνώριση σχέσεων παραγόντων κινδύνου και νοσήματος Μεγάλη λανθάνουσα περίοδος μεταξύ έκθεσης και νόσου Συχνή έκθεση σε παράγοντα κινδύνου Χαμηλή επίπτωση της νόσου Μικρός κίνδυνος έκθεσης Πολύ συχνή (κοινή) νόσος Πολλαπλές αιτίες της νόσου Από την άλλη, οι σπάνιες ασθένειες συγκεντρώνουν προσπάθειες για να βρεθεί η αιτία τους. Η Φωκομελία είναι μια τέτοια ασυνήθιστη συγγενής δυσμορφία όπου η εμφάνιση ακριβώς μερικών περιστατικών αύξησε την υποψία ότι κάποιος καινούργιος παράγοντας (όπως αποδείχτηκε το φάρμακο, thalidomide) ίσως να είναι υπεύθυνος. Ομοίως, την δεκαετία του 80 παρατηρήθηκαν αυξημένα ποσοστά καρκινώματος του κόλπου (συνήθως μια πολύ σπάνια ασθένεια). Μια προσεκτική έρευνα ξεκίνησε και αναλήφθηκε ότι το συνθετικό οιστρογόνο diethylstilbesterol που λάμβαναν οι μητέρες ήταν ο αιτιολογικός παράγοντας. Πολλαπλές Αιτίες Συνήθως δεν υπάρχει μια στενή, ένα προς ένα, σχέση μεταξύ ενός παράγοντα κινδύνου και μιας συγκεκριμένης νόσου. Μερικοί άνθρωποι με υπέρταση αναπτύσσουν συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια αλλά οι περισσότεροι όχι (Σχήμα 1). Πολλοί άνθρωποι που δεν έχουν υπέρταση αναπτύσσουν επίσης συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια από άλλες αιτίες. Η σχέση μεταξύ υπέρτασης και συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας δεν είναι ξεκάθαρη λόγω του γεγονότος ότι υπάρχουν και διάφορες άλλες αιτίες που συμβάλλουν στην νόσο. Αν και τα άτομα με υπέρταση είναι περίπου τρεις φορές πιθανότερο να αναπτύξουν συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, και η υπέρταση είναι η κύρια αιτία αυτής της κατάστασης, οι παθολόγοι δεν απόλυτα σύμφωνοι με αυτήν την σχέση μέχρι που πρόσφατα, επαρκή στοιχεία απέδειξαν αυτή τη σχέση. Για αυτούς τους λόγους, οι νοσοκομειακοί ιατροί σπάνια είναι σε θέση να επιβεβαιώσουν τη σχέση μεταξύ έκθεσης (υπέρταση) και νόσου, αν και μπορούν να την υποψιαστούν. Για ακριβείς πληροφορίες, πρέπει να συμβουλευτούν την ιατρική βιβλιογραφία και ιδιαίτερα μελέτες που σχεδιάζονται προσεκτικά και περιλαμβάνουν έναν μεγάλο αριθμό ασθενών. 4
Κάπνισμα Χοληστερόλη Διαβήτης Οικογενειακό ιστορικό Βαλβιδοπάθεια Ιογενείς λοιμώξεις Αλκοόλ Μυοκαρδίτις Διάφορα BP CHF Στεφανιαία νόσος Εγκεφαλικό Νεφρική ανεπάρκεια Έμφραγμα Σχήμα 1 ΧΡΗΣΙΜΟΤΗΤΑ ΤΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Οι πληροφορίες για τους παράγοντες κινδύνου εξυπηρετούν διάφορους σκοπούς. Τέτοιοι είναι η Πρόβλεψη, Διάγνωση, Αιτιολογία & Πρόληψη. Πρόβλεψη Ο κίνδυνος, φυσικά, χρησιμοποιείται για να προβλέψει τη μελλοντική επίπτωση μιας ασθένειας. Πόσο καλή θα είναι αυτή η πρόβλεψη εξαρτάται από την ομοιότητα μεταξύ των ασθενών στους οποίους βασίζεται η εκτίμηση του κινδύνου και των ασθενών για τους οποίους γίνεται η πρόβλεψη. Έχει αποδειχθεί ότι οι διάφορες ομάδες κινδύνου του πληθυσμού για στεφανιαία νόσο, που προκύπτουν από την εμπειρία με έναν συγκεκριμένο πληθυσμό (Framingham, Μασαχουσέτη), επιτρέπουν άριστη πρόβλεψη της μελλοντικής επίπτωσης της στεφανιαίας νόσου στον ίδιο πληθυσμό, και σε παρόμοιους πληθυσμούς (μέσης ηλικίας, λευκοί άνδρες και γυναίκες στις ηπειρωτικές Ηνωμένες Πολιτείες) (1). Οι υποομάδες πληθυσμού και ταξινόμησης μπορούν να διαχωρίσουν ομάδες ατόμων με σχετικά υψηλό και ομάδες με σχετικά χαμηλό κίνδυνο σε πολύ διαφορετικούς πληθυσμούς, αν και το μέγεθος (επίπτωση) του κινδύνου μπορεί να είναι διαφορετικό. Ενώ ο κίνδυνος για τις ομάδες ατόμων μπορεί να προβλεφθεί σχετικά καλά κατ' αυτό τον τρόπο, δεν είναι δυνατόν να υπάρχει ακρίβεια για τον κίνδυνο καθενός μεμονωμένου ατόμου της ομάδας και αυτό πρέπει να λαμβάνεται υπόψη από τους κλινικούς γιατρούς. 5
Διάγνωση Η παρουσία ενός παράγοντα κινδύνου αυξάνει την πιθανότητα γι μια νόσος να εκδηλωθεί. Η επίγνωση του κινδύνου, επομένως, μπορεί να χρησιμοποιηθεί στη διαγνωστική διαδικασία, δεδομένου ότι η αύξηση του επιπολασμού μιας νόσου μεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκαν σε ένα διαγνωστικό test είναι ένας τρόπος βελτίωσης της απόδοσης (θετική διαγνωστική αξία) του διαγνωστικού αυτού test. Εντούτοις, η παρουσία ενός παράγοντα κινδύνου δεν καθιστά βεβαία την ύπαρξη νόσου. Συνήθως η έκθεση στον παράγοντα κινδύνου αυξάνει μεν αλλά λίγο την πιθανότητα της νόσου σε ένα άτομο σε ένα συγκεκριμένο χρονικό σημείο. Παραδείγματος χάριν, η ηλικία και το φύλο είναι σχετικά ισχυροί παράγοντες κινδύνου για την στεφανιαία νόσο, όμως ο επιπολασμός της νόσου στην ομάδα (ηλικιακά και φυλετικά) με τον υψηλότερο κίνδυνο, άνδρες ηλικιωμένοι, είναι μόνο 3,1% έναντι 0,4% για τη ομάδα με χαμηλότερο κίνδυνο, νέες γυναίκες. Όταν οι λεπτομέρειες της κλινικής κατάστασης στηθάγχη και αποτελέσματα μιας δοκιμασίας κόπωσης ληφθούν επίσης υπόψη, ο επιπολασμός της στεφανιαίας νόσου μπορεί να αυξηθεί σε 99,8% για τους ηλικιωμένους, και 93,1% για τις νέες γυναίκες (2) Συχνότερα, είναι χρήσιμο να χρησιμοποιείται η απουσία ενός παράγοντα κινδύνου για να βοηθήσει στον αποκλεισμό μιας νόσου, ιδιαίτερα όταν ένας παράγοντας είναι ισχυρός και κυρίαρχος. Κατά συνέπεια, θα ήταν λογικό να εξεταστεί το μεσοθηλίωμα στη διαφορική διάγνωση μιας πλευριτικής μάζας εάν ο ασθενής ήταν εργαζόμενος αμιάντου αλλά θα ήταν πολύ σπάνιο εάν ο ασθενής δεν είχε εκτεθεί ποτέ στον αμίαντο. Η γνώση παραγόντων κινδύνου χρησιμοποιείται επίσης για να βελτιώσει την αποδοτικότητα των προγραμμάτων προσυμπτωματικού ελέγχου με την επιλογή υποομάδων ασθενών με αυξημένο κίνδυνο. Αιτία Συχνά οποιαδήποτε αυξημένη επίπτωση μιας νόσου σε εκτεθειμένα άτομα σε σχέση με μη εκτεθειμένα σε παράγοντα κινδύνου αποδίδονται σε αυτόν. Εντούτοις, είναι σημαντικό να αναφερθεί ότι οι παράγοντες κινδύνου δεν είναι απαραίτητα και αιτίες. Ένας παράγοντας κινδύνου μπορεί να χαρακτηρίσει την έκβαση μιας νόσου έμμεσα, μέσω της σύνδεσης του με κάποιο άλλο καθοριστικό για τη νόσο παράγοντα και γι αυτό μπορεί να εσφαλμένα να θεωρηθεί αιτιολογικός παράγοντας. Αυτό δεν μειώνει την σημασία ενός παράγοντα κινδύνου ως τρόπου πρόβλεψης του κινδύνου μιας νόσου. Αλλά υπονοεί ότι η απομάκρυνση ενός τέτοιου παράγοντα κινδύνου δυνατόν να μην μειώσει τον αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης της νόσου που συνδέθηκε με αυτόν. Πρόληψη Εάν ένας παράγοντας κινδύνου αποτελεί επίσης αιτία της νόσου, η απομάκρυνση του μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να αποτρέψει την νόσο ασχέτως αν ο μηχανισμός με τον οποίο προκαλείται η νόσος είναι γνωστός ή όχι. Παραδείγματος χάριν, προτού να προσδιοριστούν τα 6
βακτηρίδια, ο Snow βρήκε ένα αυξανόμενο ποσοστό χολέρας μεταξύ ατόμων που έπιναν πόσιμο ύδωρ που προερχόταν από μια συγκεκριμένη επιχείρηση, και έλεγξε την επιδημία με να κόψει την τροφοδοσία και κατανάλωση νερού από την συγκεκριμένη πηγή. ΜΕΛΕΤΕΣ ΕΚΤΙΜΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΙΝΔΥΝΟΥ Μελέτες Παρατήρησης Σε έναν επιστήμονα, ο πιο ικανοποιητικός τρόπος καθορισμού εάν η έκθεση σε έναν πιθανό παράγοντα κινδύνου οδηγεί σε έναν αυξανόμενο κίνδυνο νόσου θα ήταν η πραγματοποίηση ενός πειράματος. Άτομα χωρίς νόσο θα ταξινομούνταν σε δύο ομάδες παρόμοιας ευαισθησίας στην εν λόγω νόσο. Μια ομάδα θα εκτιθόταν στον υποτιθέμενο παράγοντα κινδύνου και η άλλη όχι, ενώ κατά τα άλλα χαρακτηριστικά τα άτομα των 2 ομάδων θα ήταν κατά το δυνατόν παρόμοια. Αργότερα, οποιαδήποτε διαφορά στα παρατηρηθέντα ποσοστά νόσου στις ομάδες θα μπορούσε να αποδοθεί στον παράγοντα κινδύνου. Δυστυχώς, τα αποτελέσματα των περισσότερων παραγόντων κινδύνου δεν μπορούν να μελετηθούν κατ' αυτό τον τρόπο. Εξετάστε μερικά από τα θέματα κινδύνου που μας αφορούν σήμερα. Προκαλεί η σακχαρίνη καρκίνο της ουροδόχου κύστης; Είναι τα αδρανή ή παχύσαρκα άτομα περισσότερο ευάλωτα στις καρδιαγγειακές παθήσεις; Για ερωτήσεις όπως αυτές, η έκθεση δεν είναι και δεν μπορεί να θεωρηθεί ως τμήμα ενός πειράματος. Τα άτομα εκτίθενται ή όχι για λόγους που δεν έχουν καμία σχέση με την επιστημονική αξία των πληροφοριών που μπορεί η έκθεσή τους να παρέχει. Ούτε μπορεί κάποιος να υποβάλλει ομάδα ανθρώπων στην διαδικασία βλαπτικών επιδράσεων παραγόντων κινδύνου για να επιβεβαιώσει την επιστημονική του άποψη. Κατά συνέπεια, είναι απαραίτητο να μελετηθεί ο κίνδυνος με τους λιγότερους ενοχλητικούς τρόπους. Οι κλινικές μελέτες στις οποίες ο ερευνητής συγκεντρώνει τα στοιχεία απλώς παρατηρώντας τα γεγονότα όπως συμβαίνουν, χωρίς να παίξει ενεργό ρόλο σε αυτό που συμβαίνει, καλούνται μελέτες παρατήρησης. Αντιπαραβάλλονται με τις πειραματικές μελέτες στις οποίες ο ερευνητής καθορίζει ποιος εκτίθεται και ποιος όχι. Αν και οι πειραματικές μελέτες είναι πιο αυστηρές επιστημονικά και τα συμπεράσματα τους περισσότερο ασφαλή, οι μελέτες παρατήρησης είναι ο μόνος εφικτός επιστημονικός τρόπος για να μελετηθούν οι παράγοντες κινδύνου. Οι μελέτες παρατήρησης από μια πλευρά είναι περισσότερο εφικτές και ηθικές, αλλά από την άλλη υπόκεινται σε ένα μεγάλο αριθμό συστηματικού σφάλματος. Τα άτομα που εκτίθενται ή δεν εκτίθενται σε έναν συγκεκριμένο παράγοντα κινδύνου, είναι πιθανό να διαφέρουν σε πολλά άλλα σημεία χαρακτηριστικά, τρόπο ζωής κλπ. Οι ούτως ή άλλως οι υπαρκτές αυτές διαφορές μπορεί να συμβάλλουν καθοριστικά στη νόσηση συμβάλλοντας με τον παράγοντα κινδύνου. Πχ. το κάπνισμα συμβάλλει σημαντικά στην επίπτωση καρδιαγγειακών νοσημάτων. Όμως υπάρχουν καπνιστές που φθάνουν σε μεγάλη ηλικία χωρίς να νοσήσουν, 7
Νίκος Τζανάκης Επίκουρος Καθηγητής ενώ άλλοι που εμφανίζουν πρώιμη καρδιαγγειακή νοσηρότητα. Αυτό οδηγεί στην κύρια πρόκληση για τις μελέτες παρατήρησης: να κατανείμουν τις ανεπιθύμητες "άλλες" διαφορές μεταξύ των ομάδων έκθεσης όσον πιο ισομερώς είναι δυνατόν προκειμένου να μιμηθούν τις πειραματικές μελέτες. Οι διαφορές που θεωρούνται "ανεπιθύμητες" είναι μπορεί να καθορίσουν αυτές που τις σχέσεις αιτίας αποτελέσματος και να προκαλέσουν σύγχυση. Το ακόλουθο παράδειγμα σκέψη. επεξηγεί μια τέτοια Παράδειγμα Αν και η ύπαρξη δρεπανοκυττάρων (HbAS) θεωρείται γενικά ως καλοήθης κατάσταση, διάφορες μελέτες υποστηρίζουν ότι συνδέεται με ατέλειες στη φυσική ανάπτυξη και τη γνωστική εξέλιξη. Διενεργήθηκε μελέτη, προκειμένου να εξεταστεί εάν τα παιδιά γεννημένα με HbAS παρουσίασαν προβλήματα στην ανάπτυξη και την εξέλιξη συχνότερα από ότι τα παιδιά με κανονική αιμοσφαιρίνη (HbAA), με όλα τα υπόλοιπα να είναι ίσα. Αναγνωρίστηκε ότι ένας πολύ μεγάλος αριθμός άλλων παραγόντων συσχετίζονται με την αύξηση και την ανάπτυξη καθώς επίσης και με την παρουσία της HbAS. Μεταξύ αυτών είναι: η φυλή, το φύλο, η ημερομηνία γέννησης, το βάρος γέννησης, λιγότερο από πέντε Apgar score, και η κοινωνικοοικονομική θέση. Εάν αυτοί δεν λαμβάνονταν υπόψη, δεν θα ήταν δυνατό να διακριθούν τα αποτελέσματα της επίδρασης της HbAS, σε σχέση με τις επιπτώσεις των άλλων παραγόντων. Οι συντάκτες επέλεξαν να εξετάσουν παιδιά με όλα τα προαναφερθέντα παρόμοια εκτός από το γεγονός ότι η μια ομάδα ήταν θετική για HbAs. Για κάθε παιδί με HbAS, επέλεξαν ένα παιδί με HbAA που ήταν παρόμοιο όσον αφορά τους άλλους επτά παράγοντες. Πενήντα νεογνά με HbAS και 50 με HbAA παρακολουθήθηκαν από τη γέννησηη μέχρι την ηλικία των 3 5 ετών. Καμία διαφορά στην αύξησηη και την ανάπτυξη δεν βρέθηκε μεταξύ των 2 ομάδων(3).ο επιστημονικός τρόπος σχεδίασης αφαίρεσε την συγχυτική επίδραση των άλλων παραγόντων πλην της παθολογικής αιμοσφαιρίνης Κοόρτες Ο όρος κοόρτης χρησιμοποιείται για να περιγράψει μια ομάδα ατόμων που έχουν στιγμή που κάτι κοινό την πρώτη συγκεντρώνονται προς παρακολούθηση, και που παρακολουθούνται έπειτα για μια χρονική περίοδο για να δούμε τι συμβαίνει σε αυτούς. Έχει πάρει το όνομα από την αρχαία κοόρτη της Ρωμαϊκής Λεγεώνας, κάτι σαν τον σημερινό λόχο του στρατού. Συνήθως οι Ρωμαίοι στρατιώτες που κατατάσσονταν στον στρατό υπηρετούσαν για πολλά χρόνια στην Λεγεώνα, ήταν περίπου της ίδιας ηλικίας και υφίσταντο τους ίδιους περίπου κινδύνους. Αποτελούσαν δηλαδή μια ομοιογενή ομάδα υγιών ατόμων ιδανική να παρακολουθηθεί μακροχρόνια. Μια κοορτή αποτελείται από άτομα που χαρακτηρίζονται από ένα σύνολο ομοίων χαρακτηριστικών. Ο Πίνακας 2 απαριθμεί μερικούς από τους τρόπους με τους οποίους η έννοια των κοορτών χρησιμοποιείται στην κλινική έρευνα. Οτιδήποτε κοινό χαρακτηριστικό και αν έχουν τα μέλη μια κοορτής η παρακολούθηση τους θα πρέπει να ικανοποιεί δύο κριτήρια προκειμένου να παρέχουν αξιολογήσιμες πληροφορίες. Αυτά είναι το επαρκές διάστημα παρακολούθησης και η παρακολούθηση των περισσοτέρων 8
ατόμων. Κατ' αρχάς, οι κοόρτεις θα πρέπει να παρακολουθηθούν κατά τη διάρκεια μιας σημαντικής χρονικής περιόδου στη φυσική πορεία της ασθένειας της οποίας τους παράγοντες κινδύνου ενδιαφερόμαστε να εξετάσουμε. Αυτό γίνεται προκειμένου να υπάρξει αρκετός χρόνος για τον κίνδυνο να επιδράσει και να εκφραστεί. Εάν επιθυμούμε να μάθουμε εάν η ακτινοβόληση του λαιμού κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας οδηγεί σε νεοπλάσματα του θυρεοειδούς, μια παρακολούθηση πέντε ετών δεν θα ήταν ένα επαρκές διάστημα ώστε η επίδραση του κινδύνου που συνδέεται με την ακτινοβολία να εκδηλωθεί. Το συνηθισμένο χρονικό διάστημα μεταξύ της έκθεσης και της εκδήλωσης νεοπλασιών είναι συνήθως αρκετά μεγαλύτερο. Έπειτα όλα τα άτομα της κοορτής θα πρέπει να παρακολουθούνται καθ όλη τη διάρκεια του Follow up. Στη περίπτωση που υπάρχει διακοπή παρακολούθησης πολλών ατόμων της κοορτής και ιδίως όταν οι λόγοι που οδηγούν σε αυτό σχετίζονται με Πίνακας 2: Παραδείγματα κοορτών Κοινό Χαρακτηριστικό Ερώτημα Έκβαση (outcome) Ηλικία (>70 έτη) Ηλικία Προσδόκιμο επιβίωσης Ημερ. γέννησης Χρονολογία ΤΒ σε γεννηθέντες το 1910 Έκθεση Παράγοντας κινδύνου Ca πνεύμονα σε καπνιστές Πρόληψη Εμβόλιο πνευμονιοκόκκου Πνευμονίες σε εμβολιασθέντες Νόσος Πρόγνωση Επιβίωση ασθενών με Ca μαστού Θεραπεία Παρέμβαση Επιβίωση σε ασθενείς με νόσο Hodgkin κατόπιν χημειοακτινοβολίας το αποτέλεσμα δηλαδή την νόσο, οι πληροφορίες που παρέχονται από μια τέτοια ατελή κοόρτη μπορεί να είναι μια σημαντική παραποίηση της πραγματικής κατάστασης των γεγονότων που υπάρχει επιθυμία να αναλυθούν. Μελέτες Κοορτών Σε μια μελέτη κοορτών, συγκροτείται μια ομάδα ατόμων (η κοορτή), όπου κανένα δεν έχει την νόσο την έκβαση νόσου που μας ενδιαφέρει να μελετήσουμε. Κατά την εισαγωγή στη μελέτη, άτομα της κοορτής ταξινομούνται ανάλογα με τα χαρακτηριστικά που μπορεί να σχετίζονται με την έκβαση. Αυτά τα άτομα έπειτα παρακολουθούνται για μια χρονική περίοδο προκειμένου να φανούν ποια από αυτά καταλήγουν στη συγκεκριμένη έκβαση ή νόσο. Μια μελέτη κοορτών απεικονίζεται 9
στο Σχήμα 2. Άλλα συνώνυμα για τέτοιες μελέτες είναι longitudinal (δίνοντας έμφαση στο γεγονός ότι οι ασθενείς παρακολουθούνται για μια χρονική περίοδο), προοπτικής (prospective) (υπονοώντας ότι οι ασθενείς παρακολουθούνται σε μελλοντική κατεύθυνση χρόνου), και επίπτωσης (καθώς επισημαίνει ότι η εκτίμηση των γεγονότων της ασθένειας σε βάθος χρόνου αφορά επίπτωση). Θα δούμε βέβαια παρακάτω ότι η μελέτες κοορτών δεν είναι πάντα προοπτικές, μπορεί να είναι και αναδρομικές. Ακολουθεί περιγραφή μιας κλασσικής μελέτης κοορτών, η οποία είχε μια εξαιρετικά σημαντική συμβολή στην κατανόηση μας για την καρδιαγγειακή πάθηση. H μελέτη Framingham ξεκίνησε το 1949 με σκοπό να προσδιορίσει τους παράγοντες που σχετίζονται με κίνδυνο στεφανιαίας νόσου (CHD). Αντιπροσωπευτικό δείγμα 5209 ανδρών και γυναικών, ηλικίας 30 59, επιλέχτηκε από περίπου 10.000 άτομα εκείνης της ηλικίας που ζούσαν στο Framingham, μια μικρή πόλη κοντά στη Βοστόνη. Από αυτούς, 5127 ήταν χωρίς στεφανιαία νόσο όταν εξετάσθηκαν αρχικά και επομένως, με κίνδυνο ανάπτυξης στεφανιαίας νόσου (CHD) στη συνέχεια. Αυτοί οι άνθρωποι επανεξετάστηκαν ανά δύο έτη για στεφανιαία νόσο. Η μελέτη διήρκεσε 30 έτη, και κατέδειξε ότι ο κίνδυνος για στεφανιαία νόσο (CHD) συνδέεται με την πίεση του αίματος, τη χοληστερόλη ορού, το κάπνισμα, την ανοχή γλυκόζης και την υπερτροφία της αριστερής κοιλίας. Υπάρχει μια μεγάλη διαφορά στον κίνδυνο ανάμεσα σε εκείνους με κανέναν και σε εκείνους με όλους αυτούς τους παράγοντες κινδύνου (4) Άτομα χωρίς νόσο Έκθεση ΧΡΟΝΟΣ Μη Έκθεση Έκβαση Yes No Διάγνωση Yes No Σχήμα 2: Σχεδιασμός μελέτης κοορτών για την εκτίμηση του κινδύνου Ιστορικές Μελέτες Κοορτών Οι μελέτες κοορτών μπορούν να διεξαχθούν με δύο τρόπους (Σχήμα 2 & 3). Η κοορτή μπορεί να συγκροτηθεί στο παρόν και να παρακολουθηθεί στο μέλλον (concurrent cohort study) ή να βασιστεί σε παλιά αρχεία και να παρακολουθηθεί από εκείνη τη χρονική στιγμή μέχρι κάποιο χρονικό σημείο, που δεν είναι ανάγκη να φθάνει έως το παρόν (historical 10
cohort study). Τα περισσότερα από τα πλεονέκτημα και τα μειονεκτήματα των μελετών κοορτών, ισχύουν είτε αυτές είναι concurrent είτε historical. Εντούτοις, η ποιότητα των στοιχείων είναι διαφορετική για τις δύο. Στις σύγχρονες μελέτες κοορτών (prospective), τα στοιχεία μπορούν να συλλεχθούν συγκεκριμένα για τους σκοπούς της μελέτης, και με την πλήρη γνώση αυτών που απαιτούνται για την εύρυθμη διεξαγωγή της. Είναι έτσι δυνατόν με τον τρόπο αυτό να αποφευχθούν τα συστηματικά σφάλματα που μπορεί να υπονομεύσουν την ακρίβεια των στοιχείων. Αντίθετα τα στοιχεία στις αναδρομικές μελέτες κοορτών συγκεντρώνονται συχνά για άλλους σκοπούς συνήθως ως τμήμα ιατρικών αρχείων για την φροντίδα του ασθενούς. Αυτά τα στοιχεία μπορούν να μην είναι ικανοποιητικής ποιότητας για τους σκοπούς μιας μεταγενέστερης έρευνα. Σχήμα 3: Ιστορική και σύγχρονη μελέτη κοορτών Past Cohort Historical Present Future Follow up Concurrent Cohort Follow up Περιορισμοί των Μελετών Κοορτών Οι μελέτες κοορτών είναι το καλύτερο διαθέσιμο υποκατάστατο ενός αληθινού πειράματος επειδή τα πειράματα ιδιαιτέρως σε ανθρώπους δεν είναι δυνατά. Εντούτοις, παρουσιάζουν έναν σημαντικό αριθμό πρακτικών δυσκολιών. Μερικά από τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματα των μελετών κοορτών, συνοψίζονται στον Πίνακα 3. Εάν η έκβαση που πρόκειται να παρακολουθήσουν είναι σπάνια, και αρκετές είναι, πρέπει να εισαχθεί ένας μεγάλος αριθμός ατόμων στη μελέτη και να παραμείνει υπό παρακολούθηση για μεγάλο χρονικό διάστημα προτού να είναι διαθέσιμα κάποια αξιόπιστα αποτελέσματα. Παραδείγματος χάριν, η μελέτη Framingham της στεφανιαίας νόσου ήταν η μεγαλύτερη του είδους της, και μελέτησε μία από τις συχνότερες χρόνιες παθήσεις της κοινωνίας μας. Εντούτοις, πάνω από 5000 άτομα έπρεπε να παρακολουθηθούν για αρκετά έτη προτού τα 11
3 τα πρώτα συμπεράσματα μπορέσουν να δημοσιευθούν. Μόνο 5% των ατόμων εμφάνισαν στεφανιαία νόσο κατά τη διάρκεια των πρώτων οκτώ ετών! Ένα άλλο πρόβλημα με τις μελέτες κοορτών προκύπτει από το γεγονός ότι τα άτομα που μελετώνται είναι συνήθως "διαβιούν ελεύθερα" και όχι υπό τον αυστηρό έλεγχο των ερευνητών. Έτσι λοιπόν στην μακρόχρονη παρακολούθηση τους δεν είναι εύκολο να ανευρίσκονται και να παρακολουθούν ανελλιπώς το ερευνητικό πρωτόκολλο. Αυτό έχει κόστος και οικονομικό αλλά ανθρώπινο υπό την έννοια της οργάνωσης. Υπάρχουν επίσης περιπτώσεις που για λόγους ηθικής και δεοντολογίας δεν είναι δυνατή η διεξαγωγή μελέτης τύπου κοορτών. Φανταστείτε μία επιδημία εμπυρέτου διαρροϊκού συνδρόμου σε παιδική κατασκήνωση. Οι υγειονομικές αρχές θέλουν να ερευνήσουν τις αιτίες και πιθανολογούν ότι η επιδημία οφείλεται σε ιογενή γανστρεντερίτιδα ή σε τροφική δηλητηρίαση. Είναι πέραν κάθε λογικής να πραγματοποιήσουν στο παράδειγμα αυτό μελέτη κοορτών δηλαδή, να πειραματιστούν στα υγιή παιδιά εκθέτοντας τα στα ύποπτα τρόφιμα προκειμένου να διαπιστώσουν την οδό μόλυνσης. Στην περίπτωση αυτή είναι προτιμότερο να διεξάγουν μελέτη ασθενών μαρτύρων. Οι μελέτες κοορτών, επομένως, είναι πολύ δύσκολες και δαπανηρές, μερικές φορές κοστίζουν ακόμα και εκατοντάδες εκατομμύρια δολάρια αλλά ακόμη και ανήθικο να σχεδιαστούν μερικές φορές.για πρακτικούς λοιπόν λόγους, οι μελέτες κοορτών χρησιμοποιούνται στα πιο σημαντικά ζητήματα που αφορούν τους παράγοντες κινδύνου. Αυτό έχει οδηγήσει σε προσπάθειες για ανεύρεση αποδοτικότερων και αξιόπιστων τρόπων εκτίμησης του κινδύνου. Ένας από αυτούς τους τρόπους, οι μελέτες ασθενών 12
μαρτύρων, θα συζητηθεί στα επόμενα μαθήματα. ΣΥΓΚΡΙΣΗ ΚΙΝΔΥΝΩΝ Η βασική έκφραση του κινδύνου είναι η επίπτωση, που συζητήθηκε διεξοδικά στο προηγούμενο μάθημα ως αριθμός των νέων περιπτώσεων της νόσου που εκδηλώνονται σε έναν καθορισμένο πληθυσμό κατά τη διάρκεια μιας δεδομένης χρονικής περιόδου. Αλλά συνήθως είναι πρακτικότερο να συγκριθεί η επίπτωση της νόσου σε δύο ή περισσότερες κοόρτες, οι οποίες έχουν διαφορετικές εκθέσεις από ποσοτική ή χρονική στον παράγοντα κινδύνου. Για να συγκριθούν οι παράγοντες κινδύνου και να Πίνακας 4: Μέτρα έκφρασης του κινδύνου νόσηση αποτιμηθεί η επίδραση τους έχουν επινοηθεί διάφορα μέτρα. Τέσσερα μέτρα του τρόπου έκφρασης του κινδύνου συνοψίζονται στον πίνακα 4, και εμφανίζονται σε ένα παράδειγμα στον πίνακα 5. Αντιπροσωπεύουν τις διαφορετικές έννοιες του κινδύνου και χρησιμοποιούνται για διαφορετικούς λόγους. Αποδοτέος κίνδυνος Κατ' αρχάς, κάποιος μπορεί να ρωτήσει ποιος είναι ο επιπρόσθετος κίνδυνος (επίπτωση) μετά από την έκθεση, επιπλέον αυτού που βιώνεται από τα άτομα τα οποία δεν έχουν εκτεθεί. Λόγω του τρόπου που υπολογίζεται, ο αποδοτέος κίνδυνος αποκαλείται και "διαφορά κινδύνου." Η απάντηση εκφράζεται ως αποδοτέος κίνδυνος (Attributable risk), η επίπτωση της νόσου στα εκτεθειμένα πρόσωπα μείον την επίπτωση στα μη εκτεθειμένων άτομα. Ο αποδοτέος κίνδυνος είναι 13
επιπρόσθετη επίπτωση της νόσου που οφείλεται στην έκθεση στον παράγοντα κινδύνου λαμβάνοντας υπόψη ότι ποσοστό της νόσου πιθανώς οφείλεται σε άλλους παράγοντες κινδύνου. Πχ. Το κάπνισμα είναι ένας ευρέως αποδεδειγμένος παράγοντας πρόκλησης καρκίνου του πνεύμονα. Όμως καρκίνος του πνεύμονα εκδηλώνεται και σε μη καπνιστές και μέρος της ευθύνης στην περίπτωση αυτή αποδίδεται στα λοιπά καρκινογόνα των χώρων που ζούμε και στην "φυσική ραδιενέργεια" από το ραδόνιο. Σχετικός Κίνδυνος Στο ερώτημα, "πόσες φορές είναι πιθανότερο τα εκτεθέντα άτομα να νοσήσουν σε σχέση με τα μη εκτεθέντα;" δίνει απάντηση ο σχετικός κίνδυνος που ορίζεται ως ο λόγος της επίπτωσης στα εκτεθέντα άτομα προς την επίπτωση στα μη εκτεθέντα άτομα. Ο σχετικός κίνδυνος δεν μας λέει τίποτα για το μέγεθος του απόλυτου κινδύνου (επίπτωση). Ακόμη και για πολύ μεγάλες τιμές του 5 σχετικού κινδύνου, ο απόλυτος κίνδυνος μπορεί να είναι αρκετά μικρός εάν η νόσος είναι ασυνήθιστη. Πχ. Διερευνάται παράγοντας κινδύνου σε μια ομάδα εκτεθέντων και βρίσκεται σε αυτήν επίπτωση νόσου ίση με 20 περιστατικά στις 10000 άτομα. Στην ομάδα ελέγχου που δεν εκτίθεται η επίπτωση είναι 1 περιστατικό στα 10000. Ο σχετικός κίνδυνος =20 είναι πολύ μεγάλος και θεμελιώνει ενδεχομένως μια αιτιολογική σχέση. Όμως στην πραγματικότητα ο απόλυτος κίνδυνος είναι στην πραγματικότητα πολύ μικρός. Ο RR πληροφορεί για τη δύναμη της συσχέτισης μεταξύ της έκθεσης και της εμφάνισης της νόσου, και είναι έτσι ένα χρήσιμο μέτρο 14
αιτιολογικών συσχετίσεων μεταξύ παραγόντων κινδύνου και των νόσων. Ερμηνεία του Κινδύνου Οι κλινικές κρίσεις που συνδέονται με το σχετικό και τον αποδοτέο κίνδυνο είναι συχνά αρκετά διαφορετικές. Αντιπροσωπεύουν εξ ολοκλήρου διαφορετικά σκεπτικά. Η κατάλληλη έκφραση του κινδύνου εξαρτάται από το ερώτημα που υποβάλλεται. Παράδειγμα Το Βρετανικό βασιλικό κολέγιο των ιατρών παθολόγων έχει πραγματοποιήσει μια μελέτη των επιπτώσεων στην υγεία των εκ του στόματος αντισυλληπτικών. Κατά τη διάρκεια του 1968 και του 1969, πάνω από 23.000 γυναίκες που λάμβαναν αντισυλληπτικά από το στόμα, και ένας ίσος αριθμός γυναικών που δεν λάμβαναν ποτέ το χάπι, εισήχθησαν στη μελέτη από 1400 παθολόγους. Στη συνέχεια κατεγράφη η χρήση αντισυλληπτικών από το στόμα, η νοσηρότητα, και η θνησιμότητα δύο φορές το χρόνο. Μετά από 10 έτη παρακολούθησης, αναφέρθηκε ότι οι χρήστες αντισυλληπτικών από το στόμα είχαν έναν κίνδυνο θανάτου από κυκλοφοριακές ασθένειες που ήταν 4,2 φορές μεγαλύτερος απ' ό,τι οι μη χρήστες. Αλλά ο απόλυτος κίνδυνος ήταν πολύ μικρός, αυξήθηκε μόνο μέχρι 22.7/100,000 ανθρωποέτη. Δηλαδή η πιθανότητα να πάθει κάποια γυναίκα από λήψη αντισυλληπτικών είναι 2 στις 10000. Έτσι λοιπόν ο RR δίνει μια εντυπωσιακή εικόνα αλλά και λίγο απατηλή όταν η πραγματική αύξηση του κινδύνου (AR) είναι μικρή. Μια μεμονωμένη γυναίκα, που αξιολογεί τους κινδύνους των αντισυλληπτικών από το στόμα, πρέπει να εξετάσει δύο πολύ διαφορετικές έννοιες του κινδύνου. Αφ' ενός, ένας RR τέσσερις φορές μεγαλύτερος κίνδυνος θανάτου φαντάζει μεγάλος. Από την άλλη, δύο πιθανότητες στις 10.000 είναι μια πολύ μικρή πιθανότητα (5). Γενικά επειδή ο αποδοτέος κίνδυνος αντιπροσωπεύει την πραγματική πιθανότητα μιας νόσου στα άτομα που εκτίθενται, αποτελεί και την σημαντικότερη έκφραση του κινδύνου στις περισσότερες κλινικές καταστάσεις. Κίνδυνος στον Πληθυσμού Ένας άλλος τρόπος εκτίμησης του κινδύνου είναι η ερώτηση: Πόσο συμβάλει ένας παράγοντας κινδύνου στα γενικά ποσοστά μιας νόσου σε ομάδες ατόμων, παρά σε μεμονωμένα άτομα. Αυτές οι πληροφορίες θα ήταν χρήσιμες για να αποφασιστεί ποιοι παράγοντες κινδύνου είναι ιδιαίτερα σημαντικοί, και ποιοι επουσιώδεις, στη γενική υγεία μιας κοινότητας, και έτσι να είναι δυνατόν να ενημερωθούν οι κατέχοντες τις πολιτικές θέσεις και να επιλέξουν ορθότερα τις προτεραιότητες για την κατεύθυνση των πόρων υγειονομικής περίθαλψης. Για να εκτιμηθεί ο κίνδυνος στο πληθυσμό, είναι απαραίτητο να ληφθεί υπόψη η συχνότητα με την οποία τα μέλη μιας κοινότητας εκτίθενται σε έναν παράγοντα κινδύνου (6). Ένας σχετικά ασθενής παράγοντας κινδύνου που όμως αφορά πολλούς ανθρώπους θα μπορούσε να συμβάλει περισσότερο στο γενικό κίνδυνο σε μια κοινότητα από έναν ισχυρότερο παράγοντα κινδύνου στον οποίο όμως εκτίθενται πολύ λίγα άτομα. Ο αποδοτέος κίνδυνος στον πληθυσμό είναι ένα μέτρο της 15
υπερβολικής επίπτωσης της νόσου σε μια κοινότητα που συνδέεται με την παρουσία ενός παράγοντα κινδύνου. Είναι το προϊόν του αποδοτέου κινδύνου και του επιπολασμού έκθεσης του παράγοντα κινδύνου σε έναν πληθυσμό όπως φαίνεται και στον πίνακα 4. Κάποιος μπορεί επίσης να εκφράσει το μέρος της εμφάνισης της νόσου σε έναν πληθυσμό που συνδέεται με έναν άλλο μέτρο κινδύνου, που αποκαλείται αποδοτέα αναλογία κινδύνου στον πληθυσμό. Ορίζεται ως ο αποδοτέος κίνδυνος στο πληθυσμό που διαιρείται με τη ολική επίπτωση της νόσου στον πληθυσμό. Στο Σχήμα 4 επεξηγείται πώς ο επιπολασμός ενός παράγοντα κινδύνου καθορίζει τη σχέση μεταξύ του κινδύνου στα μεμονωμένα άτομα και στο πληθυσμό. Το πάνω πάνελ του σχήματος 4 παρουσιάζει τον κίνδυνο θανάτου σύμφωνα με τα επίπεδα της πίεσης του αίματος. Εντούτοις, λίγοι άνθρωποι έχουν εξαιρετικά υψηλή πίεση όπως φαίνεται στο μεσαίο πάνελ του σχήματος 4. Όταν υπέρταση ορίζεται σε τιμές διαστολικής πίεσης αίματος μεγαλύτερης ή ίσης με 90mm Hg, οι περισσότεροι υπερτασικοί έχουν τιμές πίεσης λίγο πάνω από 90 και λίγοι βρίσκονται στην υψηλότερη κατηγορία με 110 120mm Hg πίεση. Κατά συνέπεια, το μεγαλύτερο ποσοστό των θανάτων στο πληθυσμό (58.4%) αποδίδεται στην ομάδα των ατόμων με ήπια επίπεδα υπέρτασης 90 105 mm Hg. Άρα ο αποδοτέος κίνδυνος είναι μεγαλύτερος στην ομάδα αυτή αν και ο σχετικός κίνδυνος είναι μικρότερος. Φαινομενικά παραδόξως δηλαδή, οι παθολόγοι θα μπορούσαν να σώσουν περισσότερες ζωές από την αποτελεσματική ρύθμιση της ήπιας υπέρτασης από ότι της σοβαρής. Σχήμα 4 διαστολικής πίεσης του αίματος. Ο κίνδυνος αυξάνει με την αύξηση της 16
Το παράδοξο αυτό καλείται Παράδοξο της πρόληψης και πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη στους ασχολούμενους με την δημόσια υγεία. Επίσης, για το πώς ο επιπολασμός της έκθεσης στον παράγοντα κινδύνου έχει επιπτώσεις στον κίνδυνο σε ομάδες ατόμων πρέπει να λαμβάνεται σοβαρά υπόψη όταν εξειδικεύουμε τον κίνδυνο σε ένα μεμονωμένο άτομο. Παραδείγματος χάριν, όταν οι ασθενείς δεν μπορούν να δώσουν ιστορικό, ή όταν η έκθεση είναι δύσκολο να αναγνωριστεί σε αυτούς, τότε εξαρτόμαστε από το συνήθη επιπολασμό της έκθεσης για να υπολογίσουμε την πιθανότητα των διάφορων νόσων. Παραδείγματος χάριν κατά την εξέταση των θεραπεύσιμων αιτιών της κίρρωσης σε έναν βορειοαμερικανικό ασθενή, θα ήταν πιο σημαντικό να εξεταστεί το αλκοόλ από την λοίμωξη από schistosomes, δεδομένου ότι λίγοι Βόρειο Αμερικανοί εκτίθενται στο mansoni schistosoma. Φυσικά, κάποιος θα πάρει εντελώς διαφορετική θέση αν βρεθεί στο δέλτα του Νείλου, όπου οι άνθρωποι σπάνια πίνουν αλκοόλ αλλά η λοίμωξη από schistosomes είναι συνηθισμένη. ΠΕΡΙΛΗΨΗ Οι παράγοντες κινδύνου είναι χαρακτηριστικά που συνδέονται με αυξημένη εμφάνιση μιας νόσου. Ένας συγκεκριμένος παράγοντας κινδύνου είτε είναι ή είτε όχι αιτία μιας νόσου, επιτρέπει με την παρουσία του να διαφοροποιηθεί η πιθανότητα μιας νόσου να εμφανιστεί ή όχι. Οι περισσότεροι πιθανοί παράγοντες κινδύνου δεν μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τους σκοπούς ενός πειράματος, έτσι είναι συνήθως απαραίτητο να μελετηθεί ο κίνδυνος με μελέτες παρατήρησης όπως οι μελέτες κοορτών ή ασθενώνμαρτύρων. Ο πιο έγκυρος τρόπος να συμβεί αυτό είναι η συγκρότηση μιας κοορτής ατόμων που έχουν και μιας άλλης που δεν έχουν εκτεθεί σε έναν παράγοντα κινδύνου, και η παρατήρηση της επακόλουθης επίπτωσης της νόσου. Όμως πολλές φορές αυτό είναι ανέφικτο και η μόνη δυνατή περίπτωση είναι η διεξαγωγή μελέτης ασθενών μαρτύρων. Όταν τα ποσοστά νόσου συγκρίνονται, τα αποτελέσματα μπορούν να εκφραστούν με διάφορους τρόπους. Αποδοτέος κίνδυνος η υπερβολική επίπτωση μιας νόσου που σχετίζεται με την έκθεση. Ο σχετικός κίνδυνος είναι ο αριθμός των φορών που είναι πιθανότερο τα εκτεθέντα άτομα να νοσήσουν σε σχέση με τα μη εκτεθέντα.. Ο αντίκτυπος ενός παράγοντα κινδύνου σε μια ομάδα ατόμων πρέπει να λαμβάνει υπ όψιν όχι μόνο το κίνδυνο που σχετίζεται με την έκθεση, αλλά επιπλέον και τον επιπολασμό της έκθεσης. Αν και είναι επιστημονικά προτιμητέο να μελετηθεί ο κίνδυνος με τη βοήθεια μελετών κοορτών, αυτή η προσέγγιση δεν είναι όχι πάντα εφικτή λόγω του χρόνου, της προσπάθειας και της δαπάνης που αυτές συνεπάγονται. 17
Suggested Reading Dawber TR. The Framingham Study. The Epidemiology of Atherosclerotic Disease. Cambridge, Massachusetts: Harvard U. Press, 1980. Feinstein AR. Clinical Biostatistics. Section 1. The Architecture of Cohort Research. St.Louis: C. v. Mosby, Co., 1977. Gordon Τ, Kannel WB, Halperin Μ. Predictability of coronary heart disease. J Chron Dis,1979; 32:427 440. Lilienfeld ΑΜ. Foundations of Epidemiology. Chapter 9. Prospective Studies. New York: Oxford University Press, 1976. References 1. Gordon Τ, Kannel WB, Halperin Μ. Predictability of coronary heart disease. J Chron Dis, 1979; 32:427 440. 2. Diamond GA, Forrester JS. Analysis of probability as an aid in the clinical diagnosis of coronary artery disease. Ν Engl JMed, 1979; 300:1350 1358. 3. Kramer MS, Rooks Υ, Pearson ΗΑ. Growth and development in children with sicklecell trait. Ν Engl J Med, 1978; 299:686 689. 4. Dawber TR. The Framingham Study. The Epidemiology of Atherosclerotic Disease. Cambridge, Massachusetts. Harvard University Press, 1980. 5. Royal College of General Practitioners' Oral Contraception Study. Further analysis of mortality in oral contraceptive users. Lancet, 1981; 1:541 546. 6. Deubner DC, Tyroler ΗΑ, Cassel JC, Hames CG, Becker C. Attributable risk, population attributable risk, and population attributable fraction of death associated with hypertension in a biracial population. Circulation, 1975; 52:901 908. 18