ΝΕΥΡΟΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΟΓΚΟΙ (NETs) ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΕΝΑΡΙΑ. Ι. Πιλπιλίδης Γαστρεντερολόγος ΑΝΘ «Θεαγένειο»

ΝΕΥΡΟΕΝΔΟΚΡΙΝΕΙΣ ΟΓΚΟΙ (NETs) ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΕΝΑΡΙΑ Ι. Πιλπιλίδης Γαστρεντερολόγος ΑΝΘ «Θεαγένειο»

ΔΗΛΩΣΗ ΣΥΜΦΕΡΟΝΤΩΝ Δηλώνω ότι δεν είχα εγώ (προσωπικά ή ως μέλος εργασιακής/ερευνητικής ομάδας) ή μέλος της οικογένειάς μου οποιοδήποτε οικονομικό ή άλλου είδους όφελος* από εταιρία / επιχείρηση που διοργανώνει / χρηματοδοτεί την παρούσα επιστημονική εκδήλωση κατά τη διάρκεια των τελευταίων 4 ετών. * Ως οικονομικό ή άλλου είδους όφελος ορίζεται : Οποιαδήποτε πληρωμή για την πραγματοποίηση εργασίας ή έρευνας ή εκπαίδευσης κατά τη διάρκεια των τελευταίων 4 ετών από την επιχείρηση / όμιλο επιχειρήσεων που χρηματοδοτεί τη συγκεκριμένη εκδήλωση, καθώς και Οποιαδήποτε υπαλληλική, συμβουλευτική ή διευθυντική ή άλλη θέση τα τελευταία 4 χρόνια ή είναι τώρα υπό διαπραγμάτευση επί πληρωμή ή όχι στην επιχείρηση / όμιλο επιχειρήσεων που χρηματοδοτεί την συγκεκριμένη εκδήλωση.

Κλινικά σενάρια 1) MANEC 2) Παγκρεατικό ΝΕΤ με σύγχρονες μη εξαιρέσιμες ηπατικές μεταστάσεις 3) ΝΕΤ λεπτού εντέρου με σύγχρονες μη εξαιρέσιμες ηπατικές μεταστάσεις 4) NEC παγκρέατος, NEC στομάχου και NEC αγνώστου πρωτοπαθούς εστίας (NUP?) 5) ΝΕΤ λεπτού εντέρου

Παθολογοανατομικό σενάριο: -Διάγνωση -Διαφοροποίηση -Διαβάθμιση ΚΛΙΝΙΚΟ ΣΕΝΑΡΙΟ

Διαγνωστικοί και λειτουργικοί δείκτες ΝΕΤs (1)

Διαγνωστικοί και λειτουργικοί δείκτες ΝΕΤs (2) Ειδική νευρωνική ενολάση (NSE) Συναπτοφυσίνη Χρωμογρανίνη CD56 CDX2 (σε NETs προέλευσης από το μέσο έντερο και σε ορισμένα καλά διαφοροποιημένα NETs πνεύμονα, παγκρέατος και ορθού) Isl1 (παγκρεατικούς όγκους) Pax8? HMW-CK (-) NET LMW-CK (+) NET

Ονοματολογία Διαφοροποίηση βαθμός ομοιότητας των νεοπλασματικών με τα αντίστοιχα φυσιολογικά κύτταρα Βαθμός κακοήθεις/grade βαθμός επιθετικότητας του νεοπλάσματος

Διαβάθμιση/grading των GEP-ΝΕΤs Grade 1 μιτώσεις < 2/10 Μ.Ο.Π και/ή Ki67 2% Grade 2 μιτώσεις 2-20/10 Μ.Ο.Π και/ή Ki67 3-20% Grade 3 μιτώσεις > 20/10 Μ.Ο.Π και/ή Ki67 > 20%

Αιματοξυλίνη1 Αιματοξυλίνη2 Συναπτοφυσίνη (+) Βιμεντίνη (+) Νεόπλασμα στομάχου με πολλαπλές ηπατικές μεταστάσεις Ιστολογική διάγνωση: νευροενδοκρινές νεόπλασμα, καλής διαφοροποίησης, εστιακή θετικότητα στη συναπτοφυσίνη.αρνητική χαμηλού μοριακού βάρους κυτοκερατίνη.

SMA (+) Caldesmon (+) LW-CK (-) Νεόπλασμα στομάχου με πολλαπλές ηπατικές μεταστάσεις Ιστολογική διάγνωση: Glomus tumor στομάχου με ηπατικές μεταστάσεις?

Νεοπλασματική εξεργασία: -Ομοιόμορφα -Χωρίς ατυπίες ή ελάχιστη ατυπία -Εξαιρετικά σπάνιες μιτώσεις Μετάσταση από ΝΕΤ, χαμηλού βαθμού κακοήθειας Μετάσταση από ΝΕΤ καλής διαφοροποίησης, ki-67 = 20%

13 Epidemiology of Neuroendocrine Tumors in France: The PRONET Study Results 31% of tumors were metastatic at diagnosis Among GEP-NET: 57% were G1; 29% G2; and 14% G3 Scoazek J-Y, et al. Conclusions 20% G3 WDNET The relative distribution of NETs between GI and pulmonary sites in French patients is comparable to that observed in other countries

MANEC - MANET

Ασθενής 61 ετών επιγαστραλγία Ελκωτική εξεργασία σώματος στομάχου ιστολογικά: μικροκυτταρικό νευροενδοκρινικό καρκίνωμα υψηλού βαθμού κακοήθειας (ki-67 = 60%). Ανοσοϊστοχημικά: LMW- CK, CK7, CD56, TTF-1, Chromo A (+). Υφολική γαστρεκτομή: 29/8/2011 Διηθητικό καρκίνωμα στομάχου, υψηλού βαθμού κακοήθειας, εντερικού τύπου κατά Lauren (T3,N0,M0). MANEC

ΒΙΟΛΟΓΙΚΟΣ ΚΑΝΟΝΑΣ ΚΑΙ ΟΧΙ ΚΛΙΝΙΚΟΣ: ΜΟΝΟ ΣΕ GI ΟΧΙ ΣΕ ΠΝΕΥΜΟΝΑ

MANEC Αδένωμα παχέος εντέρου με NEC

Ιστολογική διάγνωση: -30% -Χρωμογρανίνη Α, συναπτοφυσίνη, CD56 (2/3) -TTF1, hash1 (Achaete-scute homolog 1) -CDX2 (παχέος εντέρου), CD117 (πρόγνωση)

MANEC έχουν διαφορετική γονιδιακή έκφραση από τα pure NEC και pure αδενοca: και τα δύο στοιχεία έχουν κοινό γονιδιακό προφίλ (field differentiation? vs divergent differentiation?). Το αδενικό στοιχείο έχει λιγότερες γενετικές μεταβολές από το νευροενδοκρινές (counterpart LC carcinoma με νευροενδοκρινή μορφολογία και αρνητικούς δείκτες). Συμπληρωματική θεραπεία (εκτός χειρουργείου), < 50% NE στοιχείου και αυξημένη έκφραση TS αποτελούν καλούς προγνωστικούς παράγοντες. NEC στο 75%, MANEC 20%, και άδενοca στο 5% των μεταστάσεων (ΒΙΟΨΙΑ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΩΝ;) Νευροενδοκρινή evolution υπό πίεση (Sequist L, Sci Transl Med 2011) Volante M, et al. C7, ENETS 2013

ΘΕΡΑΠΕΙΑ Κανόνες υπάρχουν δεδομένα όχι Επικρατούντα vs χειρότερης πρόγνωσης (ποσόστωση ή μορφολογία) VS 30%

ΠΑΓΚΡΕΑΤΙΚΟ ΝΕΤ ΜΕ ΣΥΓΧΡΟΝΕΣ ΜΗ ΕΞΑΙΡΕΣΙΜΕΣ ΗΠΑΤΙΚΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ

Ασθενής 70 ετών ανώδυνο ίκτερο. MRI MRCP: Όγκος κεφαλής παγκρέατος διάταση χοληφόρων. Πολλαπλές ηπατικές μεταστάσεις (> 4 τμήματα, < 50% κατάληψη του ηπατικού παρεγχύματος). ERCP EUS/FNA: Νευροενδοκρινές νεόπλασμα παγκρέατος, καλής διαφοροποίησης G1 (ki- 67 = 1%)

1.Βιοψία ήπατος 2.Χειρουργική θεραπεία 3.Συντηρητική θεραπεία

Karoumpalis I, Salla Ch, Kontogeorgos G 7/11 G1 (64%) 4 ασθενείς μεγαλύτερο G 5/13 G2 (38%) 8 ασθενείς μικρότερο G 16/29 ασθενείς μεταβολή του grading σε πολλαπλές βιοψίες Μετάγχρονες >>> σύγχρονες G2 >>> G1

Bιοψία πρωτοπαθούς και μετάστασης G1 G2 G3 ναι πιθανά όχι Μεταβολή βιολογικής συμπεριφοράς (μετά θεραπεία: PRRT, εμβολισμό;) P-NET >>SI-NET

Ριζική χειρουργική εξαίρεση (πρωτοπαθής και ηπατικές μεταστάσεις) Κριτήρια: Καλής διαφοροποίησης όγκοι Χειρουργική επέμβαση αποδεκτής θνητότητας (<5%) και νοσηρότητας Εξαίρεση μέχρι 70% του ηπατικού παρεγχύματος (διατήρηση μέχρι 25% ήπατος) Απουσία περιτοναϊκής καρκινωμάτωσης Απουσία εξωηπατικής νόσου Απουσία δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας (αντικατάσταση βαλβίδας πρέπει να προηγείται μέχρι 3 μήνες) Παρόλα αυτά: ΤΑ ΚΡΙΤΗΡΙΑ ΕΞΑΙΡΕΣΙΜΟΤΗΤΑΣ ΔΙΑΦΕΡΟΥΝ ΜΕΤΑΞΥ ΤΩΝ ΧΕΙΡΟΥΡΓΩΝ

Ριζική χειρουργική εξαίρεση (πρωτοπαθής και ηπατικές μεταστάσεις) Hepatic metastases from neuroendocrine tumors with a "thin slice pathological examination: they are many more than you think... SRS 24% CT scan 38% US 38% MRI 49% Intraoper. US Elias D, Ann Surg 2010; 251: 307-310 Ηπατικές μεταστάσεις: 54% < 2mm

In the absence of other data, the resection of the primary tumour only for patients with PNETs and unresectable metastatic liver disease should only be considered in high-volume referral centres, with strict selection criteria and in a multidisciplinary setting of patients care

Good response or stable disease for at least 6 months during the pre-transplantation period

FIGURE 2. Overall survival of 106 patients according to the number of adverse prognostic factors: hepatomegaly, resection in addition to LT, and age more than 45 years. Top: 5-year survival rates: 77%, 79%, 39%, and 33% for 0, 1, 2, or 3 factors, respectively. Ki-67 < 10%

ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ασθενή με pnet, σύγχρονες/μη εξαιρέσιμες ηπατικές, πρόοδο νόσου (ικτέρου) 1.Ασθενής συμπτώματα προσδοκίες 2. Νόσος σταθεροποίηση downsizing

ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ Ασθενή με pnet, σύγχρονες/μη εξαιρέσιμες ηπατικές, πρόοδο νόσου (ικτέρου) 1.Χημειοθεραπεία 2.Βιολογικοί παράγοντες 3.Εμβολισμός 4.PRRT

ΝΕΤ ΛΕΠΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ ΜΕ ΣΥΓΧΡΟΝΕΣ ΜΗ ΕΞΑΙΡΕΣΙΜΕΣ ΗΠΑΤΙΚΕΣ ΜΕΤΑΣΤΑΣΕΙΣ

Ασθενής 54 ετών (14/4/2008) Σπαστική κολίτιδα από 3 έτη (?) Τρανσαμινασαιμία (εργαστηριακός έλεγχος ρουτίνας) CT κοιλίας: όγκος κοιλίας; Διάβαση λεπτού εντέρου:

ΠΕΡΙΤΟΝΑΪΚΗ ΔΙΑΣΠΟΡΑ

«ευμεγέθης οπισθοπεριτοναϊκός όγκος» πολλαπλές ηπατικές μεταστάσεις όγκος λεπτού εντέρου 42% - 66% Περιογκική ή περιτοναϊκή ίνωση Απόφραξη (50%) Υδρονέφρωση (οπισθοπεριτοναϊκή ίνωση) Μεσεντέρια ισχαιμία

-Octreotide LAR 30 -STZ+5FU: 5/6/2008-6/9/2008 -Platinum based: 28/1/2009-23/11/2009 SD; (22/12/2009: χρωμογρανίνη 1100) -Afinitor 10mg: 20/1/2010-11/5/2011 (χρωμογρανίνη: 250 octreoscan (19/5/2011): (+) ηπατικές και μέση κοιλία, (-) σε μετάσταση του τμήματος ΙV) CT κοιλίας: ελάττωση 25% μεγαλύτερης (4εκατ.) στο τμήμα IV.

12δακτυλοσκόπηση 5/3/2012: απόφραξη 2 ης μοίρας Ερευνητική λαπαροτομία 19/3/2012: 1.Εμπροσθοκολική ΓΕΑ 2.Ειλεοεγκαρσια αναστόμωση 3.Εντεροεντεροαναστομωση (κατιόντος σιγμοειδούς) 4.Βιοψία ήπατος (IV): ki-67 = 40%

18/4/2013: στένωση ειλεοεγκαρσίας αναστόμωσης 9/5/2013: ερευνητική λαπαροτομία 21/5/2013: απεβίωσε ΣΥΝΟΛΙΚΑ 14 ΜΗΝΕΣ ΧΩΡΙΣ ΚΑΜΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

ΠΑΓΚΡΕΑΤΙΚΟ NEC ΚΑΙ NEC ΑΓΝΩΣΤΟΥ ΠΡΩΤΟΠΑΘΟΥΣ (NUP?)

Ασθενής 50 ετών, αποφρακτικό ίκτερο όγκος κεφαλής παγκρέατος Τυπική παγκρεατο12δακτυλογαστρεκτομή Λεμφαδενικός καθαρισμός Οζία μέχρι πύλη ήπατος 1. Κακοηθης εξεργασία, εκτεταμένες νεκρώσεις (;), πιθανά νευροενδοκρινούς προέλευσης, υψηλής κακοήθειας (;). 2. Μέσου μεγέθους κύτταρα με ομοιόμορφους πυρήνες, περιοχές νέκρωσεις (;), χρωμογρανίνη, συναπτοφυσίνη CD56 Θετικό νευροενδοκρινές νεόπλασμα μέσου βαθμού κακοήθειας (ki-67 περίπου 20%) 3. Well-differentiated, high grade neuroendocrine carcinoma, ki-67 = 54%,

61 Epidemiology of Neuroendocrine Tumors in France: The PRONET Study Results 31% of tumors were metastatic at diagnosis Among GEP-NET: 57% were G1; 29% G2; and 14% G3 Scoazek J-Y, et al. Conclusions 20% G3 WDNET The relative distribution of NETs between GI and pulmonary sites in French patients is comparable to that observed in other countries

71% disease-control

Ασθενής 55 ετών, διαρροϊκό σύνδρομο (20-30/ημέρα) πολλαπλές ηπατικές μεταστάσεις Ιστολογική εξέταση: 1. Νευροενδοκρινές καρκίνωμα (ki-67 30%), CK-7, συναπτοφυσίνη, χρωμογρανίνη, TTF-1, θετικό. Πιθανή πρωτοπαθής εστία ο πνεύμονας. 2. LCNEC, ki-67 = 76%

Έναρξη Cisplatin- Etoposide Chromo A = 999 NSE = 122 CEA = 238 (7/5/2012) Tbil = 6,5/5,8 Chromo A = 623 NSE = 47 CEA = 180 (30/5/2012) Tbil = 9,5/8,2 Chromo A = 2,3 CEA = 3,2 (13/9/2012

ΝΕΤ ΛΕΠΤΟΥ ΕΝΤΕΡΟΥ

Ασθενής 63 ετών, αποφρακτικός ειλεός ΔΕ ημικολεκτομή 9/11/2005 Νευροενδοκρινές νεόπλασμα τελικού ειλεού Ιστολογική εξέταση: Χαμηλού βαθμού κακοήθειας (καλής διαφοροποίησης), ki-67 = 5%, με Ν1. Μέτρια έως έντονη θετικότητα στο σύνολο των νεοπλασματικών κυττάρων σε υποδοχείς σωματοστατίνης.

MRI κοιλίας (9/3/2009) = 6 ηπατικές μεταστάσεις Octreosan 9/4/2009 = αρνητικό για εστιακή βλάβη Βιοψία ήπατος = νευροενδοκρινές νεόπλασμα χαμηλού βαθμού κακοήθειας FDG-PET/CT scan = υπερμεταβολική εστία στο τμήμα VI που πιθανά οφείλεται στην προηγηθείσα βιοψία.

3/7/2009: έναρξη Χ/Θ STZ 5FU 4/11/2009: PD Platinum based Χ/Θ 17/10/2012: Chromo A = 4,5 5HIAA = 4 (STOP Χ/Θ) ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΥΝΤΗΡΗΣΗΣ OCTROTIDE (PROMID) 2/5/2012: PD κλινικό (διάρροιες), απεικονιστικό και βιοχημικό (χρωμο Α = 235, 5HIAA = 272,3) ΕΜΒΟΛΙΣΜΟ

Cancer 2005;104:1590 602.

20/6/2012: ΜΗ ΕΠΙΤΥΧΗΣ Κλινική βελτίωση, πτώση δεικτών CT έλεγχος = SD 14/12/2012: Chromo = 245 Octreoscan = χαμηλή πρόσληψη σε δύο ηπατικές βλάβες.

Νεοπλασματική εξεργασία: -Ομοιόμορφα -Χωρίς ατυπίες ή ελάχιστη ατυπία -Εξαιρετικά σπάνιες μιτώσεις Μετάσταση από ΝΕΤ, χαμηλού βαθμού κακοήθειας Μετάσταση από ΝΕΤ καλής διαφοροποίησης, ki-67 = 20%

ΕΝΑΡΞΗ PLATINUM BASED Χ/Θ Κλινική βελτίωση (διάρροιες)

4 1