ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΟΙ ΣΤΟΧΟΙ - ΑΝΤΙ ΙΑΒΗΤΙΚΑ ΙΣΚΙΑΣΤΟΝΣ 2 Γεώργιος Ιωαννίδης Ενδοκρινολόγος - ιευθυντής ΕΣΥ Τµήµα Ενδοκρινολογίας & Μεταβολισµού - ιαβητολογικόκέντρο- ΓΝΑ Ο ΕΥΑΓΓΕΛΙΣΜΟΣ
The Diabetes Epidemic: Global Projections, 2010 2030 IDF. Diabetes Atlas 5 th Ed. 2011
ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ ΙΑΒΗΤΗ οξείες κετοξέωση υπεροσµωτικό κώµα Υπογλυκαιµία χρόνιες οφθαλµοπάθεια νεφροπάθεια νευροπάθεια περιφερική αγγειοπάθεια στεφανιαία νόσος International Diabetes Federation (1999)
Σακχαρώδης ιαβήτηςστιςηπα: επίπτωση σε νοσηρότητα θνητότητα 6 η αιτία θανάτου νεφρική ανεπάρκεια* µείωση του προσδόκιµου επιβίωσης 5-10 χρόνια τύφλωση* ιαβήτης καρδιαγγειακές νόσοι 2X to 4X ακρωτηριασµός* Βλάβη νεύρων 60% - 70% των ασθενών Οδιαβήτης είναι πρώτη αιτία νεφρικής ανεπάρκειας, νέων περιπτώσεων τύφλωσης καιµη τραυµατικών ακρωτηριασµών Diabetes Statistics.. October 1995 (updated 1997). NIDDK publication NIH 96-3926. Harris MI. In: Diabetes in America. 2nd ed. 1995:1-13. 13.
UKPDS: απώλεια β-κυττάρων διαχρονικά 100 Λειτουργικότητα β- κυττάρων(%) 75 50 25 IGT Μεταγευματική υπεργλυκαιμία Διαβήτης τύπου2 Φάση Ι Ασθενείς που έλαβανινσουλίνη, μετφορμίνη, σουλφονυλουρία Διαβήτης τύπου2 Φάση ΙΙ Διαβήτης τύπου2 Φάση ΙΙ 0-12 -10-6 -2 0 2 6 10 14 Έτη από τη διάγνωση Lebovitz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153.
Impact of Intensive Therapy for Diabetes: Summary of Major Clinical Trials Study Microvasc CVD Mortality UKPDS DCCT / EDIC* ACCORD ADVANCE VADT Kendall DM, Bergenstal RM. International Diabetes Center 2009 UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998;352:854. Holman RR et al. N Engl J Med. 2008;359:1577. DCCT Research Group. N Engl J Med 1993;329;977. Nathan DM et al. N Engl J Med. 2005;353:2643. Gerstein HC et al. N Engl J Med. 2008;358:2545. Patel A et al. N Engl J Med 2008;358:2560. Duckworth W et al. N Engl J Med 2009;360:129. (erratum: Moritz T. N Engl J Med 2009;361:1024) Initial Trial Long Term Follow * in T1DM
Βελτίωση της γλυκαιµικής ρύθµισης µειώνει τον κίνδυνο των επιπλοκών στον Σ Όνοµα µελέτης DCCT UKPDS KUMAMOTO STENO 2 HbA1c 2% 0.9% 2% 0.5% Αµφ/θεια 63% * 17-21% * 69% * 58% * Νεφροπάθεια 54% * 24-33% * 70% * 61% * Νευροπάθεια ΑΝΣ Μακροαγγειοπά θεια 60% * - - 63% * 41% 16% * - 53% * * p<0.0001 * p<0.052
ACCORD ADVANCE VADT πρωτεύοντα καταλυκτικά σηµεία µη θανατηφόρα ΕΜ µη θανατηφόρα ΑΕΕ θάνατοι από ΚΑΝ επιπλοκές από µικροαγγειοπάθεια και µακροαγγειαπάθεια ( µη θανατηφόρα ΕΜ µη θανατηφόρα ΑΕΕ θάνατοιαπόκαν ) µη θανατηφόρα ΕΜ µη θανατηφόρα ΑΕΕ θάνατοι από ΚΑΝ νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια, επαναγγείωση HR για πρωτεύοντα καταλυκτικά σηµεία (95% CI) 0.9 ( 0.78 1.04 ) 0.9 ( 0.82 0.98 ) 0.93 (macr.) ( 0.83 1.06 ) 0.88 ( 0.74 1.05 ) HR για θανάτους (95% CI) 1.22 ( 1.01 1.46 ) 0.93 ( 0.83 1.06 ) 1.07 ( 0.80 1.42 )
DCCT EDIC Μετά από 17 έτη µέσης παρακολούθησης, οι ασθενείς που είχαν προηγουµένως τυχαιοποιηθεί στο εντατικοποιηµένο σκέλος είχαν 42% µείωση (p=0.02) στα καρδιαγγειακά συµβάµατακαι 57% µείωση (p=0.02) στον κίνδυνο µηθανατηφόρουεμ, εγκεφαλικού ή καρδιαγγειακού θανάτου. NEJM 2005
UKPDS 10 χρόνιαµετά Παρόλο που οι διαφορές στη Α1C µεταξύ των οµάδων εξαλείφθηκαν µετά τον πρώτο χρόνο παρακολούθησης, στην οµάδα που είχε λάβει σουλφονυλουρία ή ινσουλίνη παρατηρήθηκε σηµαντική µείωση του κινδύνουεμ (15%, P = 0.01) καιθανάτουαπόκάθεαιτία (13%, P = 0.007), ενώ στην οµάδα µετφορµίνης, εδραιώθηκαν τα ήδη σηµαντικά ευεργετικάαποτελέσµαταστηνελάττωσητουκινδύνουεμ (33%, P = 0.005) και θανάτου από κάθε αιτία (27%, P = 0.002). NEJM 2008
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑ Ο έγκαιρος εντατικοποιημένος γλυκαιμικός έλεγχος μειώνει σε βάθος χρόνου(μεταβολική μνήμη;) και τις επιπλοκές μακροαγγειοπάθειας βάσει των μελετών: DCCT EDIC UKPDS 10 χρόνιαμετά
Πριν την ένταξη στο εντατ. σκέλος της VADT Γένεση κακής γλυκαιµικής «κληρονοµιάς» Μετά την ένταξη κίνδυνος επιπλοκών S.Del Prato;
Συµπεράσµατα 1 ο µείωση της A1C 7% µειώνει τις επιπλοκές µικροαγγειοπάθειας τόσο στο Σ 1 όσο και στον Σ 2 ADA, A-level recommendation, ACC/AHA, class I recommendation (level of evidence A)
Συµπεράσµατα 2 ο Σε Σ 1 και Σ 2 µεγάλες τυχαιοποιηµένες συγκριτικές µελέτες εντατικοποιηµένης έναντι συµβατικής γλυκαιµικής ρύθµισης δεν έδειξαν σηµαντική διαφορά ως προς τη µείωσητουκινδύνουκαν. Εν τούτοις όπως έδειξε µακροχρόνια παρακολούθηση των DCCT & UKPDS έγκαιρη γλυκαιµική ρύθµιση µε στόχο A1C 7%, σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς µε Σ µειώνει σεβάθοςχρόνουτοκίνδυνο ΚΑΝ. ADA, Β-level recommendation, ACC/AHA, classιι recommendation (level of evidence A)
Συµπεράσµατα 3 ο Ο γενικός στόχος A1C ~ 7% για την µείωση του κινδύνουκανίσωςείναιοσωστόςγιαασθενείςµε σοβαρές υπογλυκαιµίες, ύπαρξη επιπλοκών µικρο ή µακροαγγειοπάθεια, µακροχρόνιαδιάρκειανόσου, χαµηλόπροσδόκιµοεπιβίωσης. Στόχος A1C 6.5% πρέπει να επιδιώκεται σε ασθενείς χωρίς : σοβαρές υπογλυκαιµίες, γνωστή ΚΑΝ, µε µικρήδιάρκειανόσουκαιµεγάλοπροσδόκιµοεπιβίωσης. ADA, C-level recommendation, ACC/AHA, classιι recommendation (level of evidence C)
Συµπεράσµατα 4 ο Η πρωτοπαθής ή δευτεροπαθής µείωση της ΚΑΝ σε ασθενείς µε Σ προϋποθέτει εκτός της σωστής γλυκαιµικής ρύθµισης, την τήρηση των οδηγιών, για ρύθµιση της ΑΠ µε ACE/ARB τηςδυσλιπιδαιµίαςµεχορήγησηστατίνης, τηχορήγησηαντιαιµοπεταλιακού,τηδιακοπήκαπνίσµατος, την σωστή υγειεινοδιαιτιτική συµπεριφορά. Diabetes Care 2009; 187-192.
Στόχοι στονσ. 2 FBG 90-130 mg/dl PBG < 180 mg/dl Αρτηριακή πίεση 130/80mmHg LDL < 100 mg/dl HDL > 40 mg/dl (γυναίκες) HDL > 50 mg/dl (άνδρες) TG < 150 mg/dl ιακοπή καπνίσµατος Καθηµερινή σωµατική άσκηση διάρκειας 30 min Πρόγραµµα σωστής διατροφής
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 3. ANTI-HYPERGLYCEMIC THERAPY Glycemic targets - HbA1c < 7.0% (mean PG 150-160 mg/dl [8.3-8.9 mmol/l]) - Pre-prandial PG <130 mg/dl (7.2 mmol/l) - Post-prandial PG <180 mg/dl (10.0 mmol/l) - Individualization is key: Tighter targets (6.0-6.5%) - younger, healthier Looser targets (7.5-8.0%+) -older, comorbidities, hypoglycemia prone, etc. - Avoidance of hypoglycemia PG = plasma glucose Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
οι στόχοι της γλυκαιµικής ρύθµισης είναι δύσκολο να επιτευχθούν HbA1c 10.0 9.5 ~20% - >40% έχουν A1C >9.5% NHANES/BRFSS; Harmel, et al.; NCQA 2000 9.0 8.5 ~40% - >50% έχουν A1C >8% NHANES/BRFSS; Harmel, et al. ~30% τωντύπου 2 διαβητικών έχουν A1C <8% Harmel et al. 8.0 7.5 7.0 6.5 6.0 <7 <6.5 6 Στόχος ADA 2006 Στόχος ACE/IDF Φυσιολογική τιµή HbA1c 5.5 ADA. Diabetes Care 2006; 29 (Suppl 1):S10 ACE. Consensus Conference on Guidelines for Gly Control. End Practice, 2002 NCQA. Health Plan Employer Data and Information Set (HEDIS), 2000 NCQA. State of Managed Care Quality, 2000
Γιατί αποτυγχάνουµε να ρυθµίσουµε τους ασθενείς µε διαβήτη τύπου 2? Πιθανές εξηγήσεις: Αργούµεναεπέµβουµε Αργούµεναεντατικοποιήσουµε
Γιατίδενφθάνουµετουςστόχουςτης HbA 1C ; Σ τύπου 2 Είναι εξελισσόµενη νόσος Τα δισκία αναπόφευκτα θα αποτύχουν ισταγµός στην έναρξη ινσουλίνης Σ τύπου 1 & 2 Απροθυµία αύξησης δόσεων ινσουλίνης λόγω του φόβου υπογλυκαιµιών
Η παραδοσιακή «βήµα-βήµα» προσέγγιση µπορεί να καθυστερήσει την επίτευξη των γλυκαιµικών στόχων και να αυξήσει τις επιπλοκές 10 ίαιτα και άσκηση OAD µαναθεραπεία OAD τιτλοποίηση µονοθεραπείας OAD Συνδυασµός OAD + Βασική ινσουλίνη OAD + πολλαπλές ενέσεις ινσουλίνης ηµερησίως HbA 1c (%) 1 9 8 Μέση τιµή 77 6 Επιπλοκές 2 OAD = αντιδιαβητικοίαπότο στόµα παράγοντες 1 Προσαρµογήαπό Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625 631. 2 Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405 412.
Έγκαιρη και Συνδυασµένη Θεραπεία: Επιτυγχάνοντας και ιατηρώντας τους Γλυκαιµικούς Στόχους 100 9 ίαιτα και άσκηση OAD Μονοθεραπεία OAD Τιτλοποίηση OAD + Βασική ινσουλίνη OAD +πολλαπλές ενέσεις HbA 1c (%) 1 8 OAD Συνδυασµός 7 Mean 6 ιάρκεια του ιαβήτη Επιπλοκές 2 OAD = αντιδιαβητικοίαπό το στόµα παράγοντες 1 Προσαρµογήαπό Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345 1355. 2 Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405 412.
ιάγνωση Υγιεινοδιαιτιτική παρέµβαση + Μετφορµίνη ΟΧΙ A1C 7% ΝΑΙ + βασική ινσουλίνη πιο αποτελεσµατική +σουλφονυλουρία πιο φθηνή +γλιταζόνη όχι υπογλυκαιµίες ΟΧΙ A1C 7% ΝΑΙ ΟΧΙ A1C 7% ΝΑΙ ΟΧΙ A1C 7% ΝΑΙ + ταχεία ινσουλίνη + γλιταζόνη + βασική ινσουλίνη +σουλφονυλουρία ΟΧΙ A1C 7% ΝΑΙ ΟΧΙ A1C 7% ΝΑΙ ταχεία ινσουλίνη +σουλφονυλουρία+ γλιταζόνη Diabetes Care. 2006, 29:1963
Στη διάγνωση: &Α + Μετφορµίνη ΙΑΖΩΜΑ 1: Καλά τεκµηριωµένες θεραπείες &Α + Μετφορµίνη + Βασική ινσουλίνη &Α + Μετφορµίνη + Σουλφονυλουρία &Α + Μετφορµίνη + Εντατικοποιηµένη ινσουλινοθεραπεία ΒΗΜΑ 1 Ο ΒΗΜΑ 2 Ο ΒΗΜΑ 3 Ο ΙΑΖΩΜΑ 2: Λιγότερο καλά τεκµηριωµένες θεραπείες &Α + Μετφορµίνη + Πιογλιταζόνη Όχι υπογλυκαιµίες Οίδηµα/ΣΚΑ Απώλεια οστού &Α + Μετφορµίνη + Πιογλιταζόνη + Σουλφονυλουρία &Α + Μετφορµίνη + GLP-1 αγωνιστές Όχι υπογλυκαιµίες Απώλεια βάρους Ναυτία/έµετοι &Α + Μετφορµίνη + Βασική ινσουλίνη &Α: δίαιτακαιάσκηση, ΣΚΑ: συµφορητικήκαρδιακήανεπάρκεια ADA/EASD 2008
A1C 6.5 7.5% ** A1C 7.6 9.0% Drug Naive A1C > 9.0% Under Treatment Symptoms No Symptoms MET + Monotherapy MET DPP4 1 GLP-1 TZD 2 AGI 3 Dual Therapy GLP-1 or DPP4 1 TZD 2 Glinide or SU 5 TZD + GLP-1 or DPP4 1 MET + Triple Therapy MET + GLP-1 or DPP4 1 + Colesevelam AGI 3 2-3 Mos. *** 2-3 Mos. *** TZD 2 INSULIN ± Other Agent(s) 6 Glinide or SU 4,7 2-3 Mos. *** Dual Therapy 8 MET + Triple Therapy 9 MET + GLP-1 or DPP4 1 or TZD 2 SU or Glinide 4,5 2-3 Mos. *** GLP-1 or DPP4 1 + TZD 2 GLP-1 or DPP4 1 + SU 7 TZD 2 INSULIN ± Other Agent(s) 6 2-3 Mos. *** INSULIN ± Other Agent(s) 6 AACE/ACE Algorithm for Glycemic Control Committee MET + Cochairpersons: Helena W. Rodbard, MD, FACP, MACE Paul S. Jellinger, MD, MACE Zachary T. Bloomgarden, MD, FACE Jaime A. Davidson, MD, FACP, MACE Daniel Einhorn, MD, FACP, FACE Alan J. Garber, MD, PhD, FACE James R. Gavin III, MD, PhD George Grunberger, MD, FACP, FACE Yehuda Handelsman, MD, FACP, FACE Edward S. Horton, MD, FACE Harold Lebovitz, MD, FACE Philip Levy, MD, MACE Etie S. Moghissi, MD, FACP, FACE Stanley S. Schwartz, MD, FACE GLP-1 or DPP4 1 ± SU 7 TZD 2 GLP-1 or DPP4 1 ± TZD 2 * May not be appropriate for all patients INSULIN ± Other Agent(s) 6 ** For patients with diabetes and A1C < 6.5%, pharmacologic Rx may be considered *** If A1C goal not achieved safely Preferred initial agent 1 DPP4 if PPG and FPG or GLP-1 if PPG 2 TZD if metabolic syndrome and/or nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) 3 AGI if PPG 4 Glinide if PPG or SU if FPG 5 Low-dose secretagogue recommended 6 a) Discontinue insulin secretagogue with multidose insulin b) Can use pramlintide with prandial insulin 7 Decrease secretagogue by 50% when added to GLP-1 or DPP-4 8 If A1C < 8.5%, combination Rx with agents that cause hypoglycemia should be used with caution 9 If A1C > 8.5%, in patients on Dual Therapy, insulin should be considered Available at www.aace.com/pub AACE December 2009 Update. May not be reproduced in any form without express written permission from AACE
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM 3. ANTI-HYPERGLYCEMIC THERAPY Therapeutic options: -Metformin Oral agents & non-insulin injectables - Sulfonylureas - Thiazolidinediones -GLP-1 receptor agonists DPP-4 inhibitors - Meglitinides -α-glucosidase inhibitors - Bile acid sequestrants Dopamine-2 agonists Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
ΣΤΟΧΟΙΑΓΩΓΗΣΜΕ ΙΣΚΙΑ Αποκατάσταση της µεταβολικής διαταραχής Απαλλαγή του ασθενούς από τα συµπτώµατα [βελτίωση της ποιότητας της ζωής του] Αποφυγή επεισοδίου.κ.ο Ελαχιστοποίηση του κινδύνου εµφάνισης χρονίων επιπλοκών
Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost Biguanides (Metformin) Activates AMP-kinase Hepatic glucose production Extensive experience No hypoglycemia Weight neutral? CVD events Gastrointestinal Lactic acidosis B-12 deficiency Contraindications Low SUs / Meglitinids Closes KATP channels Insulin secretion Extensive experience Microvascular risk Hypoglycemia Weight gain Low durability? Ischemic preconditioning Low TZDs Activates PPAR-γ Insulin sensitivity No hypoglycemia Durability TGs, HDL-C? CVD events (pio) Weight gain Edema / heart failure Bone fractures? MI (rosi)? Bladder ca (pio) High α-gis Inhibits α- glucosidase Slows carbohydrate absorption Properties of anti-hyperglycemic agents No hypoglycemia Nonsystemic Post-prandial glucose? CVD events Gastrointestinal Dosing frequency Modest A1c Mod. Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
Class Mechanism Advantages Disadvantages Cost DPP-4 inhibitors Inhibits DPP-4 Increases GLP-1, GIP No hypoglycemia Well tolerated Modest A1c? Pancreatitis Urticaria High GLP-1 receptor agonists Activates GLP-1 receptor Insulin, glucagon gastric emptying satiety Weight loss No hypoglycemia? Beta cell mass? CV protection GI? Pancreatitis Medullary ca Injectable High Bile acid sequestrants Binds bile acids Hepatic glucose production No hypoglycemia Nonsystemic LDL-C GI Modest A1c TGs Dosing frequency High Dopamine-2 agonists Activates DA receptor Modulates hypothalamic control of metabolism Insulin sensitivity No hypoglycemia? CVD events Modest A1c Dizziness/syncope Nausea Fatigue High Properties of anti-hyperglycemic agents Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
Class Insulin Mechanism Activates insulin receptor Glucose disposal Hepatic glucose production Advantages Universally effective Unlimited efficacy Microvascular risk Disadvantages Hypoglycemia Weight gain? Mitogenicity Injectable Training requirements Stigma Cost Variabl e T Properties of anti-hyperglycemic agents Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
Fig. 2. T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care 2012;35:1364 Diabetologia 2012;55:1577
T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care 2012;35:1364 Diabetologia 2012;55:1577
Fig. 2. T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Fig. 2. T2DM Antihyperglycemic Therapy: General Recommendations Diabetes Care 2012;35:1364 Diabetes Care 2012;35 Diabetologia 2012;55:1577 Diabetologia 2012;55
δράση µετφορµίνης έντερο πεπτικά ένζυµα πάγκρεας γλυκόζη καταστολή ηπατικής παραγωγής γλυκόζης ινσουλίνη Λιπώδης ιστός ήπαρ µύες Βελτίωση της µέσω ινσουλίνης πρόσληψης γλυκόζης
IDF/EASD/ADA Consensus Γιατί επέλεξαν την µετφορµίνη ως πρώτη επιλογή; 1) Μειώνει την HbA1c 1,5-2% 2) εν αυξάνει το σωµατικό βάρος και δεν προκαλεί υπογλυκαιµία. 3) Έχει λίγες παρενέργειες 4) Μείωση των θανάτων από ΕΜ (UKPDS) 5) Χαµηλό κόστος
δράση θειαζολιδινεδιονών έντερο πεπτικά ένζυµα Μείωση υπερβολικής λιπόλυσης και µείωση ελευθέρων λιπαρών οξέων παγκρεας γλυκόζη Μείωση υπερβολικής ηπατικής παραγωγής γλυκόζης ινσουλίνη Λιπώδης ιστός ήπαρ µύες Βελτίωση της µέσω ινσουλίνης πρόσληψη γλυκόζης
Ανεπιθύµητες ενέργειες Οίδηµα (5%) Αύξηση του όγκου πλάσµατος και κατακράτηση υγρών Αύξηση βάρους ~ 2kg στο 6µηνο, µεµικρήπεραιτέρωτάσηαύξησης: ~ 4kg στους 24 µήνες Αναιµία (Η ελάττωση της αιµοσφαιρίνης είναι (<1g/dL) και δεν επιδεινώνεται )
Μηχανισµόςδράσης SU ιεγείρουν την έκκριση ινσουλίνης από τα β- κύτταρα. Αυξάνουν την ευαισθησία των β-κυττάρων στην έκκριση ινσουλίνης µετά διέγερση γλυκόζη. Μειώνουν την αντίσταση στην ινσουλίνη των κυττάρων στόχων (εξωπαγκρεατική δράση). ρουν µόνο εφόσον υπάρχουν αρκετά β-κύτταρα, συνεπώς ΕΝ είναι δραστικές στον Σ 1.
Υπογλυκαιµία Παρενέργειες Είναι η σηµαντικότερη και πιο επικίνδυνη παρενέργεια. Φάρµακα µπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο υπογλυκαιµίας (βαναστολείς, σαλικυλικά, σουλφοναµίδες, ανασολείς Μ.Α.Ο., αλκοόλ). Είναι σχετικά σπάνιο φαινόµενο: 0,2 σοβαρά επεισόδια/1000 ασθενείς το χρόνο. Μπορεί όµως να είναι πολύ βαριά, παρατεινόµενη και ενίοτε µοιραία. Είναι συχνότερες σε ηλικιωµένους ή αλκοολικούς ή κακά σιτιζόµενα άτοµα. Άλλες Σπάνιες, συνήθως τους δύο πρώτους µήνες, σε ποσοστό περίπου 5% (καρδιαγγειακό, επίδραση στον µυελό των οστών, υπερευαισθησία από το δέρµα).
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM Older adults - Reduced life expectancy - Higher CVD burden - Reduced GFR - At risk for adverse events from polypharmacy - More likely to be compromised from hypoglycemia Less ambitious targets HbA1c <7.5 8.0% if tighter targets not easily achieved Focus on drug safety Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM Weight - Majority of T2DM patients overweight / obese - Intensive lifestyle program - Metformin - GLP-1 receptor agonists Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Weight Gain Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
ADA-EASD Position Statement: Management of Hyperglycemia in T2DM Coronary Disease Metformin: CVD benefit (UKPDS) Avoid hypoglycemia? SUs & ischemic preconditioning? Pioglitazone & CVD events? Effects of incretin-based therapies Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
NS - Renal disease Increased risk of hypoglycemia Metformin & lactic acidosis US: stop @SCr 1.5 (1.4 women) UK: half-dose @GFR < 45 & stop @GFR < 30 Caution with SUs (esp. glyburide) DPP-4-i s dose adjust for most Avoid exenatide if GFR < 30 Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
- Heart Failure Metformin: May use unless condition is unstable or severe Avoid TZDs? Effects of incretin-based therapies Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
of Hyperglycemia in T2DM 4 liver dysfunction Most drugs not tested in advanced liver disease Pioglitazone may help steatosis Insulin best option if disease severe Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
Adapted Recommendations: When Goal is to Avoid Hypoglycemia Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
Adapted Recommendations: When Goal is to Minimize Costs Diabetes Care 2012;35:1364 1379 Diabetologia 2012;55:1577 1596
Ινκρετίνες Οι ινκρετίνες είναι εντερικές ορµόνες που απελευθερώνονται στην κυκλοφορία από κύτταρα ευρισκόµενα στο λεπτό έντερο ύστερα από την πρόσληψη γεύµατος Προσφέρουν σηµαντικά αποτελέσµατα στη ρύθµιση της γλυκόζης: GLP-1: Glucagon Like Peptide 1 GIP: Glucagon Insulinotropic /Ιnhibitory/ Polypeptide
Τα κύτταρα των νησιδίων αποτελούν στόχο των ινκρετινών α-cell β-cell Πρόσληψη τροφής Ινκρετίνες Φαινόµενο Ινκρετίνης Παγκρεατικό νησίδιο GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1 Adapted from Drucker D. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. Wang Q, et al. Diabetologia. 2004;47:478-487.
Φαινόµενο ινκρετίνης: ιαφορετική ανταπόκριση του β-κυττάρου µετά τη χορήγηση γλυκόζης (από το στόµα vs. ενδοφλέβια ) OGTT and Matched IV Infusion 200 400 Glucose (mg/dl) 150 100 50 Insulin (pmol/l) 300 200 100 0-30 0 30 60 90 120 150 180 210 Time (min) 0-30 0 30 60 90 120 150 180 210 Time (min) Oral IV Adapted from Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-8.
Το φαινόµενο της ινκρετίνης Diabetologia (1986) 29: 46-52
GLP-1 και GIP οι ύο Σηµαντικότερες Ινκρετίνες GLP-1 Εκκρίνεται από τα L-κύτταρα του άπω εντέρου (ειλεός και κόλον) ιεγείρει την εξαρτώµενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης Καταστέλλει την παραγωγή γλυκόζης από το ήπαρ µέσω αναστολής έκκρισης γλυκαγόνης, ανάλογα µε τα επίπεδα γλυκόζης Επαυξάνει τον πολλαπλασιασµό και την επιβίωση των β- κυττάρων σε µοντέλα πειραµατόζωων και µεµονωµένα ανθρώπινα νησίδια GIP Εκκρίνεται από τα K-κύτταρα του εγγύς λεπτού εντέρου (δωδεκαδάκτυλο) ιεγείρει την εξαρτώµενη από τη γλυκόζη έκκριση ινσουλίνης Επαυξάνει τον πολλαπλασιασµό καιτηνεπιβίωσητωνβκυττάρων σε κυτταρικές σειρές νησιδίων GLP-1=όµοιο της γλυκαγόνης πεπτίδιο 1 GIP= ινσουλινοτρόπο πολυπεπτίδιο εξαρτώµενο από τη γλυκόζη Προσαρµοσµένοαπό Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:2929 2940; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365 372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531 544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149 5158; Trümper A et al Mol Endocrinol 2001;15:1559 1570; Trümper A et al J Endocrinol 2002;174:233 246.
Μηχανισµός ράσης GLP-1 Καθυστέρηση κένωσης στοµάχου Άλλα δυνητικά υποστρώµατα (π.χ., GIP, GLP-2, PACAP) DPP-4 Ενεργό GLP-1 Αύξηση βιοσύνθεσης και έκκρισης ινσουλίνης (γλυκοζο-εξαρτώµενη Μείωση γλυκαγόνης υνητική βελτίωση λειτουργίας βήτα-κυττάρων Ανενεργοί µεταβολίτες Αδρανές GLP-1 Μειωµένη πρόσληψη τροφής GIP=γλυκοζοεξαρτώµενο ινσουλινοτρόπο πεπτίδιο, PACAP=πολυπτεπτίδιο που ενεργοποιεί την υποφυσιακή αδενυλική κυκλάση Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365 372; Schirra J et al J Endocrinol 1998;156(1):177 186; Meier JJ et al Clin Endocrinol Metab 2003;88(6):2719 2725; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471 2483; Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1): 87 100; Gutzwiller J-P et al Am J Physiol 1999;76(5 pt 2):R1541 1544; Drucker DJ Endocrinology 2001;142(2):521 527.
Αναστολείς DPP- 4: Σκεπτικό Μικτό γεύµα Έκκριση εντερικού GLP-1 Ενεργό GLP-1 (7-36) DPP-4 Αναστολέας DPP-4 Ανενεργό GLP-1 (9-36) DPP-IV=διπεπτιδυλική πεπτιδάση 4(IV) Προσαρµογήαπό Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87 100; Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365 372.
Αναστολείς DPP-4: Κύρια Σηµεία Μηχανισµός δράσης Αναστέλλουν την αποδόµηση των ινκρετινών (π.χ., GLP-1) µεαποτέλεσµα: Αυξηµένη έκκριση ινσουλίνης Μειωµένη έκκριση γλυκαγόνης Καθυστέρηση κένωσης στοµάχου Μείωση πρόσληψης τροφής υνητική βελτίωση λειτουργίας β-κυττάρων Οδός χορήγησης Ενδεχόµενα οφέλη Απότοστόµα ιατήρηση ή αποκατάσταση της λειτουργίας των βήτα-κυττάρων Σταθερός έλεγχος γλυκόζης Ahrén B Curr Diab Rep 2003;3:365 372; Schirra J et al J Endocrinol 1998;156(1):177 186; Meier JJ et al Clin Endocrinol Metab 2003;88(6):2719 2725; Holz GG, Chepurny OG Curr Med Chem 2003;10(22):2471 2483; Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1): 87 100; Gutzwiller JP et al Am J Physiol 1999;76(5 pt 2):R1541 1544; Drucker DJ Endocrinology 2001;142(2):521 527; Holst JJ, Deacon CF Diabetes 1998;47(11):1663 1670.
Οφέλη από τoυς αναστολείς της DPP-4 Αύξηση της γλυκο-εξαρτώµενης έκκρισης ινσουλίνης Μηδαµινός κίνδυνος υπογλυκαιµίας Παρόµοιος του placebo εν επιδρά στην αύξηση του σωµατικού βάρους Σταθερότητα αποτελέσµατος-διάρκειας αντιδιαβητικής ισχύος (Durability) υνατότητα τροποποίησης /αναστροφής της πορείας της νόσου : µπορεί να προστατεύσει από την απώλεια β- κυττάρων και /ή να ενεργοποιήσει τη λειτουργία των β- κυττάρων Αύξηση της µάζας των β-κυττάρων σε πειραµατικά µοντέλα Καλή ανεκτικότητα Χορήγηση από του στόµατος: Μια φορά την ηµέρα
Oµοιότητες Aναστολείς DPP- 4 και Ανάλογα GLP-1 Oµοιότητες και ιαφορές Ελάχιστος Κίνδυνος Υπογλυκαιµίας Επίδραση στη µάζα και λειτουργία των β-κυττάρων ιαφορές Χηµική οµή DPP-4: Μικρά µη Πεπτιδικά Μόρια Ανάλογα GLP-1:Παράγωγα από πολυπεπτίδια σχετικού µεγάλου Μοριακού Βάρους Οδός Χορήγησης DPP-4:Από του στόµατος, δισκία Ανάλογα GLP-1:Ενέσιµη Φαρµακολογικές - Φαρµακοκινητικές ιαφορές Ασφάλεια Ανάλογα GLP-1 :Ναυτία - Εµετος/ΑΕ από ΚΝΣ
Τρέχουσες στρατηγικές για τη βελτίωση της θεραπευτικής δυναµικής του of GLP-1 Παράγοντες που µιµούνται τις δράσεις του GLP-1 (µιµητικά της ινκρετίνης) Ανθεκτικά στο DPP-4 παράγωγα του GLP-1 Παραδείγµατα: ανάλογα του GLP-1, συνδεόµενο µε αλβουµίνη GLP-1 Νέα πεπτίδια που µιµούνται κάποιες από τις γλυκορυθµιστικές δράσεις του GLP-1 Εξενατίδη Παράγοντες που επιµηκύνουν τη δράση του ενδογενούς GLP-1 Αναστολείς της DPP-4 Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. Baggio LL, et al. Diabetes. 2004;53:2492-2500.
Oµοιότητες Aναστολείς DPP IV και Ανάλογα GLP-1 Oµοιότητες και ιαφορές Ελάχιστος Κίνδυνος Υπογλυκαιµίας Επίδραση στη µάζα και λειτουργία των β-κυττάρων ιαφορές Χηµική οµή DPP IV:Μικρά µη Πεπτιδικά Μόρια Ανάλογα GLP-1:Παράγωγα από πολυπεπτίδια σχετικού µεγάλου Μοριακού Βάρους Οδός Χορήγησης DPP IV:Απότουστόµατος, δισκία Ανάλογα GLP-1:Ενέσιµη Φαρµακολογικές - Φαρµακοκινητικές ιαφορές Ασφάλεια Ανάλογα GLP-1 :Ναυτία - Εµετος/ΑΕ από ΚΝΣ
Συνήθης µείωση HbA 1 c σε µονοθεραπεία ή επί προσθήκης ίαιτα& Άσκηση 1,0 Μετφορµίνη Σουλφονυλουρί ες 0.7-1.5 Πλεονεκτήµατα Μείωση σωµατικού βάρους Χαµηλό κόστος Βελτίωση παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου εν προκαλεί υπογλυκαιµίες Χαµηλό κόστος εν προκαλεί υπογλυκαιµίες 0.7-1.5 Ταχύτερη επίτευξη στόχου Χαµηλό κόστος Μεγλιτινίδες 0,5-1,5 Ταχύτερη επίτευξη στόχου Μειονεκτήµατα& Αντενδείξεις υσκολία στη συµµόρφωση Γαστρεντερικέςδιαταραχές, Αντενδείκνυται σε νεφρική ανεπάρκεια(gfr<30ml/min) Ανεπάρκεια βιτ. Β12 Αύξησησωµατικούβάρους, Υπογλυκαιµία (Γλιβενκλαµίδη>Γλιµεπιρίδη> ΓλικλαζίδηMR). Αντενδείκνυται σε νεφρική ανεπάρκεια(gfr<30ml/min) Εµποδίζουν την ισχαιµική προπόνηση Σχετικά υψηλό κόστος εν Ήπιες διατηρούν υπογλυκαιµίες το αποτέλεσµα (Ρεπαγλινίδη> Νατεγλινίδη), αύξησηβσ, πολλέςδόσεις, Εµποδίζει την ισχαιµική προπόνηση
Συνήθης µείωση HbA 1 c σε µονοθεραπεία ή επί προσθήκης Πλεονεκτήµατα Μειονεκτήµατα& Αντενδείξεις Πιογλιταζόνη 0,5-1,4 Βελτιώνει το λιπιδαιµικό προφίλ ιατηρούν το αποτέλεσµα µακροχρόνια εν προκαλεί υπογλυκαιµίες Οίδηµα, Αύξηση σωµατικού βάρους Κατάγµατα Καρδιακή ανεπάρκεια όλων των σταδίων, Υψηλό κόστος θεραπείας Βραδεία επίτευξη του στόχου Αναστολείς DPP-4 0,5-0,8 εν προκαλούν αύξηση του σωµατικού βάρους εν προκαλούν υπογλυκαιµίες Υψηλό κόστος θεραπείας Περιπτώσεις παγκρεατίτιδας Μιµητικά GLP-1 1.0-2.0 Μείωση του σωµατικού βάρους εν προκαλούν υπογλυκαιµίες Ενέσιµα Γαστρεντερικές διαταραχές Υψηλό κόστος θεραπείας Περιπτώσεις παγκρεατίτιδας C-cell hyperplasia/ medullary thyroid tumors in animals (liraglutide)
ΣΥΣΤΑΣΕΙΣ Σε κάθε νεοδιαγνωσθέντα διαβητικό ασθενή, δώστε σαφείς οδηγίες για δίαιτα και άσκηση και ξεκινήστε µετφορµίνη. Επικεντρώστε στον καλό γλυκαιµικό έλεγχο µε ταυτόχρονη επιθετική αντιµετώπιση της δυσλιπιδαιµίας και της υπέρτασης, ώστε να αποκτήσετε το καλύτερο δυνατό αποτέλεσµα για τον ασθενή. Παρακολουθήστε τη HbA1c κάθε 3 µήνες µε στόχο-τιµή < 7%. Μετά από 3 µήνες, αν οι ασθενείς δεν επιτυγχάνουν το στόχο της HbA1c, σκεφτείτε τη µετάβαση σε συνδυαστική θεραπεία. Χρησιµοποιείστε συνδυασµούς αντιδιαβητικών παραγόντων µε συµπληρωµατικούς µηχανισµούς δράσης.