ΦΑΡΜΑΚΟ Όλα τα φαρμακευτικά σκευάσματα αποτελούνται από το ενεργό συστατικό και διάφορα έκδοχα. Το ενεργό συστατικό προσδίδει και τη θεραπευτική δράση στο φάρμακο. Τα έκδοχα είναι ουσίες χωρίς θεραπευτική δράση αλλά με συμπληρωματικές λειτουργίες: προστασία του ενεργού συστατικού αύξηση του όγκου της δόσης αποτροπή ιζήματος αύξηση της απορρόφησης του ενεργού συστατικού από τον οργανισμό βελτίωση της γεύσης Tα έκδοχα- βιοϋλικά ΔΕΝ είναι αδρανή. Έχουν επιλέγει να μην έχουν φαρμακολογική δράση, αλλά συμμετέχουν στο θεραπευτικό αποτέλεσμα καθορίζοντας τα επίπεδα του φαρμακομορίου στο πλάσμα και την συγκέντρωση του τους ιστούς επηρεάζοντας καθοριστικά την θεραπευτική δράση και την τοξικότητα του τελικού προϊόντος. Γενόσημο φάρμακο νοείται ένα φάρμακο με την ίδια ποιοτική και ποσοτική σύνθεση σε δραστικές ουσίες, την ίδια φαρμακοτεχνική μορφή με το φάρμακο αναφοράς και του οποίου η βιοϊσοδυναμία με το φάρμακο αναφοράς έχει αποδειχθεί βάσει των μελετών βιοδιαθεσιμότητας.
Δισκία Κάψουλες Υπόθετα Εναιωρήματα Απλά διαλύματα Σιρόπια Βάμματα Ενέσιμα διαλύματα Οφθαλμικά διαλύματα Αλοιφές Εμποτισμένα αυτοκόλλητα Εισπνεόμενα ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΕΣ ΜΟΡΦΕΣ
ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ
ΟΔΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Η οδός χορήγησης ενός φαρμάκου ρυθμίζεται από χαρακτηριστικά του φαρμάκου (πχ. η υδατοδιαλυτότητα, λιποδιαλυτότητα ή ο βαθμός ιονισμού του) και από από τους θεραπευτικούς στόχους, (πχ. γρήγορη έναρξη δράσης, μακροχρόνια χορήγηση, περιορισμός δράσης σε τοπικό επίπεδο). Α. Εντερική χορήγηση. Η πιο κοινή, βολική και οικονομική οδός χορήγησης φαρμάκου. α) από του στόματος (per os). Υπέρ: έυκολη χρήση, υπερδοσολογία/τοξικότητα μπορούν να αντιμετωπιστούν πχ. δέσμευση με ενεργό άνθρακα. Κατά: αργό αποτέλεσμα, επίδραση τροφής στην απορρόφηση, επίδραση όξινου γαστρικού pη στη δραστικότητα κάποιων φαρμάκων, φαινόμενο πρώτης διόδου, ερεθισμός του ΓΕΣ, αδύνατη η χρήση τους σε ασθενείς που δεν έχουν τις αισθήσεις τους. εντεροδιαλυτό κάλυμμα: Η επικάλυψη παρασκευάζεται από πολυμερικά υλικά τα οποία δεν διαλύονται στο γαστρικό υγρό (χαμηλό ph) αλλά διαλύονται στο εντερικό υγρό (σχετικά υψηλό ph). φαρμακομορφες εκτεταμένης αποδέσμευσης εμφανίζουν σημαντικά πλεονεκτήματα σε σύγκριση με τις συμβατικές μορφές άμεσης αποδέσμευσης, όπως σταθερότερα επίπεδα φαρμάκου στο αίμα, παρατεταμένη φαρμακολογική δράση, μικρότερη συχνότητα χορήγησης και καλύτερη συμμόρφωση του ασθενούς στη θεραπεία.
ΟΔΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ β) υπογλώσσια. Η τοποθέτηση κάτω από τη γλώσσα επιτρέπει τη διάχυση του φαρμάκου στο τριχοειδικό δίκτυο και τελικά την είσοδο στη συστηματική κυκλοφορία. Πλεονέκτημα αποτελεί η ευκολία χορήγησης, η ταχεία απορρόφηση, η παράκαμψη του γαστρεντερικού περιβάλλοντος και η αποφυγή του μεταβολισμού πρώτης εισόδου. Μειονέκτημα είναι ότι αφορά σε περιορισμένο αριθμό φαρμάκων, μικρή δοσολογία, πιθανότητα μερικής κατάποσης. Β. Παρεντερική χορήγηση (ενδοφλέβια, ενδομυική, υποδόρια). Εισαγωγή του φαρμάκου απευθείας στη συστηματική κυκλοφορία. Χρησιμοποιείται για φάρμακα ασταθή ή με μικρή απορρόφηση από το γαστρεντερικό. Σε ασθενείς που δεν μπορούν να λάβουν από το στόμα φάρμακα ή σε περιπτώσεις που απαιτείται ταχεία φαρμακολογική δράση. Υπέρ: ισχύει η παράκαμψη του γαστρεντερικού περιβάλλοντος και η αποφυγή του μεταβολισμού πρώτης εισόδου, η μεγαλύτερη βιοδιαθεσιμότητα και ο προσδιορισμός της ακριβής δόσης που χορηγείται στο σώμα. Kατά: είναι μη αντιστρεπτή, μπορεί να προκαλέσει πόνο, ιστική βλάβη, μόλυνση.
ΟΔΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Ενδοφλέβια: Παρακάμπτεται η φάση της απορρόφησης (100% βιοδιαθεσιμότητα), ακριβής, άμεση έναρξη δράσης, μπορούν να χορηγηθούν μεγάλες συγκεντρώσεις, μεγαλύτερος κίνδυνος εμφάνισης παρενεργειών: άμεση επίτευξη υψηλής συγκέντρωσης του φαρμάκου. Ενδομυική: ταχεία απορρόφηση φαρμάκων (υδατικό δ/μα), σκευάσματα βραδείας αποδέσμευσης (polyethylene glycol ), πόνος στο σημείο χορήγησης (ορισμένα φάρμακα). Υποδόρια: αργή και σταθερή απορρόφηση, η απορρόφηση περιορίζεται από τη ροή του αίματος (επηρεάζεται από προβλήματα της περιφερικής κυκλοφορίας), ταυτόχρονη χορήγηση αγγειοσυσταλτικού παράγοντα επιβραδύνει την απορρόφηση.
ΟΔΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Γ) Λοιπές. α) Εισπνεόμενα. Γρήγορη μεταφορά του φαρμάκου στη μεγάλη επιφάνεια της αναπνευστικής οδού και του επιθηλίου των πνευμόνων. Χρήση φαρμάκου ως αέριο ή υπό μορφή aerosol. Γρήγορη δράση, αποφυγή συστεμικών παρενεργειών. β) Ενδορραχιαία. Εισαγωγή του φαρμάκου απευθείας στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό. Γρήγορη δράση. γ) τοπική. Δερματικές αλοιφές.
ΟΔΟΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Γ) Λοιπές. δ) Διαδερμική. απορρόφηση διαμέσου του δέρματος (συστηματική δράση) i. σταθερά επίπεδα στο αίμα ii. αποφυγή μεταβολισμού πρώτης διόδου Ο ρυθμός απορρόφησης επηρεάζεται από από την περιοχή της εφαρμογης και τη λιποδιαλυτότητα του φαρμάκου. ε) από του ορθού. Μερικώς παρακάμπτει το μεταβολισμό πρώτης διόδου, παρακάμπτει τη διάσπαση από οξέα του στομάχου, για φάρμακα που προκαλούν έμετο ή ασθενείς με τάση εμέτου. Ακανόνιστη απορρόφηση, προκληση ερεθισμού, όχι καλώς ανεκτά.
ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΚΗ Για να επιδράσει ένα φάρμακο στο σώμα, θα πρέπει αυτό να βρίσκεται: στη σωστή θέση, στη σωστή συγκέντρωση, για το σωστό χρονικό διάστημα Τέσσερις φαρμακοκινητικές ιδιότητες επηρεάζουν την έναρξη δράσης ενός φαρμάκου, την ένταση και τη διάρκεια δράσης του: - απορρόφηση - κατανομή - μεταβολισμός - απέκκριση
ΑΠΟΡΡΟΦΗΣΗ Απορρόφηση είναι η μεταφορά του φαρμάκου από την περιοχή χορήγησης στην συστηματική κυκλοφορία. Παράγοντες που επηρεάζουν την απορρόφηση ενός φαρμάκου: 1) βιοδιαθεσιμότητα του φαρμάκου. Ο ρυθμός και ο βαθμός που ένα φάρμακο φτάνει στην κυκλοφορία του αίματος.
ΚΑΤΑΝΟΜΗ Κατανομή ενός φαρμάκου είναι η διαδικασία κατά την οποία απομακρύνεται από την αιματική κυκλοφορία και καταλήγει στο εξωκυττάριο υγρό και τους ιστούς. Σε φάρμακα τα οποία χορηγούνται IV δεν μεσολαβεί διαδικασία απορρόφησης, το φάρμακο αμέσως μετά τη χορήγηση κατανέμεται στους ιστούς. Η κατανομή ενός φαρμάκου στους ιστούς εξαρτάται από παράγοντες όπως: α) ροή αίματος β) διαπερατότητα τριχοειδών αγγείων γ) πρόσδεση σε πρωτεϊνες
Αμέσως μετά την είσοδο ενός φαρμάκου στον οργανισμό ξεκινά η διαδικασία της απομάκρυνσης του. Σε αυτή μπορούν να εμπλακούν διάφορες οδοί: απομάκρυνση από τους νεφρούς, το χοληφόρο σύστημα, το έντερο, τους πνεύμονες. Στη διαδικασία της απομάκρυνσης των φαρμάκων σημαντικό ρόλο κατέχει και ο μεταβολισμός (βιομετατροπή) των φαρμάκων από το ήπαρ. Ο μεταβολισμός καθιστά τις ουσίες υδατοδιαλυτές ώστε να μπορούν να απεκκριθούν από τα νεφρά. Διαχωρίζεται σε δύο φάσεις 2 φάσεις: ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ φάση 1: οξείδωση, αναγωγή, υδρόλυση. Εισαγωγή ή αποκάλυψη πολικών ομάδων όπως: OH, NH 2. φάση 2: σύζευξη (γλυκουρονίδια, θειϊκά). Αρκετές ουσίες μετά την φάση 1 παραμένουν αρκετά λιποφυλικές. Η προσθήκη-σύζευξη με ενδογενείς ομάδες τα καθιστά αρκετά πολικά ώστε να μπορούν να απεκκριθούν.
ΠΟΥ ΓΙΝΕΤΑΙ Ο ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ ΤΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ; ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ Κυρίως στο ήπαρ, αλλά και στο στομάχι, έντερο, νεφρά, εγκέφαλο, δέρμα. Στο ενδοπλασματικό δίκτυο, μιτοχόνδρια, λυσοσώματα, πλασματική μεμβράνη κυττάρων των παραπάνω οργάνων από ένζυμα που ονομάζονται μικροσωμιακά (κυρίως NADPH οξειδορεδουκτάση και κυτόχρωμα P450).
ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ Αποτέλεσματα μεταβολισμού των φαρμάκων: Αδρανή προϊόντα Ενεργοί μεταβολίτες (προφάρμακο) Μεταβολίτης ίδιας δραστικότητας με το αρχικό φάρμακο Μεταβολίτης μεγαλύτερης δραστικότητας από το αρχικό φάρμακο Τοξικός μεταβολίτης (ακεταμινοφαίνη)
ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ Παράγοντες που επηρεάζουν το μεταβολισμό των φαρμάκων. φυλή, ηλικία, φύλο ηπατική ροή αίματος (καρδιακή ανεπάρκεια) ασθένειες του ήπατος συγχορήγηση φαρμάκων τροφές
ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΣ-Επαγωγείς/Αναστολείς CYP Επαγωγείς: oυσίες που αυξάνουν την παραγωγή των ενζύμων του ήπατος που μεταβολίζουν τα φάρμακα Επιταχύνουν το μεταβολισμό των φαρμάκων Μεγαλύτερη δόση του φαρμάκου απαιτείται για να επιτευχθεί το ίδιο κλινικό αποτέλεσμα Αναστολείς: oυσίες οι οποίες αναστέλλουν τα ένζυμα μεταβολισμού των φαρμάκων Ελάττωση της ταχύτητας αδρανοποίησης του φαρμάκου Μικρότερη δόση του φαρμάκου απαιτείται για να επιτευχθεί το ίδιο κλινικό αποτέλεσμα
ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ ΝΕΦΡΟΙ διήθηση έκκριση επαναρρόφηση ΠΝΕΥΜΟΝΕΣ εκπνοή ΗΠΑΡ μεταβολισμός έκκριση (χολή) μητρικό γάλα ιδρώτας σίελος Η απέκκριση πραγματοποιείται κυρίως στους νεφρούς και το ήπαρ
ΑΠΕΚΚΡΙΣΗ Η νεφρική απέκκριση των φαρμάκων εξαρτάται από: την αιματική ροή στους νεφρούς (1500ml/min) το ρυθμό σπειραματικής διήθησης (120mls/min) το ρυθμό ροής ούρων και το ph τα οποία έμμεσα επηρεάζουν την παθητική επαναρρόφηση ενεργητική σωληναριακή έκκριση Η απέκκριση των φαρμάκων από τους νεφρούς είναι ελαττωμένη σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας
ΧΡΟΝΟΣ ΗΜΙΣΕΙΑΣ ΖΩΗΣ Τ 1/2 Εκφράζει πόσο γρήγορα μια ουσία απομακρύνεται από τον οργανισμό. Είναι ο χρόνος που απαιτείται για να μειωθεί η συγκέντρωση ενός φαρμάκου στο ήμισυ (50%) της αρχικής τιμής. Ο χρόνος αυτός είναι σταθερός για κάθε φάρμακο, αφού ο ρυθμός μεταβολισμού και απέκκρισης ενός φαρμάκου είναι ανάλογος της συγκέντρωσης του ελεύθερου φαρμάκου στο πλάσμα. Ο χρόνος ημιζωής ΔΕΝ εξαρτάται από: τη δόση το μεσοδιάστημα μεταξύ των δόσεων Ο χρόνος ημίσειας ζωής επηρεάζεται από καταστάσεις που ελαττώνουν: τη νεφρική ή ηπατική αιματική ροή (καρδιακή ανεπάρκεια, αιμορραγία), την ικανότητα απομάκρνσης του φαρμάκου από το πλάσμα (ασθένειες νεφρών), το μεταβολισμό (κίρρωση ήπατος). Concentration (mg/l) 110 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Time (hours)
ΧΡΟΝΟΣ ΗΜΙΣΕΙΑΣ ΖΩΗΣ Τ 1/2 Η συνεχής (πχ. ΙV) ή επαναλαμβανόμενη (πχ. per os) χορήγηση ενός φαρμάκου οδηγεί σε αυξανόμενη συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα, μέχρις ότου επιτευχθούν σταθερά επίπεδα του φαρμάκου στο αίμα (steady-state). Αυτό επιτυγχάνεται όταν ο ρυθμός απομάκρυνσης του φαρμάκου εξισωθεί τελικά με το ρυθμό χορήγησης. Ο χρόνος επίτευξης steady-state εξαρτάται μόνο από το χρόνο ημιζωής Tss = 4 Τ 1/2 Ο χρόνος ημιζωής ορίζει το ρυθμό με το οποίο ένα φάρμακο αθροίζεται στον οργανισμό
ΣΗΜΑΣΙΑ ΤΟΥ Τ1/2 Χρόνος ημιζωής = ο χρόνος που απαιτείται για να ελαττωθεί κατά 50% η συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα επομένως: 16mg 8mg = 8 ώρες 8mg 4 mg = 8 ώρες 4mg 2mg = 8 ώρες συνολικά: 24 ώρες
ΟΡΙΣΜΟΙ Ημερήσια δόση ή ημερήσιο δοσολογικό σχήμα: Το ποσό του φαρμάκου που χορηγείται σε ένα 24ωρο είτε σαν απλή δόση είτε σε περισσότερες απλές δόσεις. Συγκέντρωση στόχος ή επιθυμητή συγκέντρωση (Target concentration): Η επιθυμητή συγκέντρωση φαρμάκου στο πλάσμα που έχει θεραπευτικό αποτέλεσμα. Δόση συντήρησης (maintenance dose): Η ποσότητα του φαρμάκου που συντηρεί-διατηρεί τα επίπεδά του στο πλάσμα σταθερά (steady-state) μέσα στο θεραπευτικό εύρος. Δόση εφόδου (loading dose): Η συνολική δόση του φαρμάκου με την οποία επιτυγχάνονται δραστικά επίπεδα στο πλάσμα.
ΦΑΡΜΑΚΟΔΥΝΑΜΙΚΗ Περιγράφει τη δράση που έχει το φάρμακο στον οργανισμό και την επίδραση της συγκέντρωσης του φαρμάκου στο φαρμακολογικό αποτέλεσμα. Η δράση των φαρμάκων ωφέλιμη ή βλαπτική πραγματοποιείται μέσω της αλληλεπίδρασης του φαρμάκου με υποδοχείς που βρίσκονται στην επιφάνεια ή και στο εσωτερικό των κυττάρων. Σε πολλές περιπτώσεις τα φάρμακα δρούν μιμούμενα τη δράση ενδογενών μορίων. Το σύμπλεγμα φαρμάκου-υποδοχέα προκαλεί την έναρξη αλλαγών σε κυτταρικό-μοριακό επίπεδο μέσω μιας διαδικασίας που ονομάζεται μεταγωγή σήματος.
ΣΧΕΣΗ ΦΑΡΜΑΚΟΥ-ΥΠΟΔΟΧΕΑ ΑΓΩΝΙΣΤΕΣ: Φάρμακα τα οποία δεσμεύονται σε υποδοχείς και μιμούνται τη δράση ενδογενών σηματοδοτικών μορίων. Μερικός αγωνιστής: Φάρμακο που προκαλεί μικρότερο φαρμακολογικό αποτέλεσμα από έναν αγωνιστή. ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ: Φάρμακα τα οποία δεσμεύονται σε υποδοχείς ΧΩΡΙΣ η δέσμευση τους αυτή να έχει κάποιο βιολογικό αποτέλεσμα.
ΚΑΜΠΥΛΗ ΔΟΣΗΣ-ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΟΣ Αποτελεσματικότητα είναι το μέγιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα που προκαλείται από ένα φάρμακο. Ισχύς: Μέτρο της ποσότητας του φαρμάκου που απαιτείται για να προκαλέσει ένα συγκεκριμένο βιολογικό αποτέλεσμα. Όσο χαμηλότερη είναι η δόση που απαιτείται, τόσο ισχυρότερο είναι το φάρμακο.
Κουβαράς Ε. Βιολόγος-Διδάκτωρ Π.Θ. ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΦΑΡΜΑΚΩΝ Aνεπιθύμητη ενέργεια χαρακτηρίζεται κάθε μεταβολή της νοσολογικής κατάστασης ενός ασθενή, που οφείλεται στη λήψη συνήθους δόσεως ενός φαρμάκου, προς μη επιθυμητή κατεύθυνση, είτε αυτή έχει σχέση με την προϋπάρχουσα νόσο, είτε όχι. Για την ανάταξη μιας ανεπιθύμητης ενέργειας μπορεί να απαιτείται: νέα θεραπευτική αντιμετώπιση, διακοπή της λήψης του συγκεκριμένου φαρμάκου, ή απλώς μείωση της δόσης του επιτρέπει να προβλεφθεί ένας ασυνήθης κίνδυνος για τον ασθενή σε περίπτωση μεταγενέστερης θεραπείας με το ίδιο φάρμακο
Κουβαράς Ε. Βιολόγος-Διδάκτωρ Π.Θ. ΔΙΑΚΡΙΣΗ ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΩΝ ΕΝΕΡΓΕΙΩΝ Τύπου Α: περιλαμβάνει τις γνωστές ενέργειες ενός φαρμάκου, κύριες ή δευτερεύουσες, οι οποίες μπορούν να ερμηνευθούν ως ανεπιθύμητες, όταν εκδηλώνονται μεγεθυσμένες. Για παράδειγμα, όταν δίνουμε ασπιρίνη (σε χρόνια βάση) σε ένα άτομο που έχει κάποιο φλεγμονώδες νόσημα εκμεταλλευόμαστε την αντιφλεγμονώδη δράση της ασπιρίνης, που απαλύνει τον πόνο, τις αρθραλγίες κτλ. Η ασπιρίνη, ως γνωστόν, έχει και αντιαιμοπεταλιακή δράση. Η ενέργεια αυτή είναι στη συγκεκριμένη περίπτωση ανεπιθύμητη, αλλά τη γνωρίζουμε, την ελέγχουμε και δεν επιβάλλει τη διακοπή του φαρμάκου. Τύπου Β: ανήκουν οι ανεπιθύμητες ενέργειες που δεν έχουν σχέση με την φαρμακολογική δράση μιας ουσίας (όπως οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας ή ιδιοσυγκρασίας). Είναι προφανές ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες τύπου Α είναι προβλέψιμες, αντίθετα με τις τύπου Β, όπου η δυνατότητα πρόβλεψης είναι περιορισμένη. Εκτός από αυτούς τους τύπους, υπάρχουν ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν σχέση και με τη διάρκεια της θεραπείας και με τη δόση (φαινόμενα εξάρτησης ή αποστέρησης, που συνοδεύουν την διακοπή λήψης ορισμένων ουσιών).