25-26 Σεπτεμβρίου 2015, Αθήνα

1 ο Εή Ετήσιο Σχολείο Συστηματικού Ερυθηματώδους Λύκου Νεφρική νόσος Διάγνωση και Παρακολούθηση Χ. Ν. Σκαλιώτη Νεφρολογική Κλινική & Μονάδα Μεταμόσχευσης Νεφρού 25-26 Σεπτεμβρίου 2015, Αθήνα

ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΟΣ ΕΡΥΘΗΜΑΤΩΔΗΣ ΛΥΚΟΣ (ΣΕΛ) & ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ Νεφρίτιδα ΣΕΛ: 30-60% Νεφρική προσβολή κατά την πρωτοδιάγνωση ΣΕΛ 15-20% των ασθενών Αφρο-, Λατίνο-αμερικάνοι, Ασιάτες Υψηλότερος κίνδυνος νεφρίτιδας ΣΕΛ (x 2-3) Εξέλιξη σε Χρόνια Νεφρική Νόσο Τελικού Σταδίου Καυκάσιοι: 4-19% Αφροαμερικάνοι: έως 60% Bastian HM et al, Lupus 2002; 11 :152 160 Korbet SM et al, J Am Soc Nephrol. 2007; 18:244 254

Η νεφρική προσβολή είναι καθοριστική για τη μακροχρόνια επιβίωση ασθενών με ΣΕΛ n: 207 ασθενείς με ΣΕΛ Νεφρίτιδα ΣΕΛ: 34,8% Doria A et al,am J Med 2006;119:700

Πολυμορφία τόσο ως προς την κλινική έκφραση, όσο και ως προς τη βαρύτητα, την πρόγνωση και τη θεραπεία

Διάγνωση Εκτίμηση της βαρύτητας της νόσου Παρακολούθηση

Διάγνωση / Εκτίμηση της βαρύτητας της νόσου Δείκτες εκτίμησης νεφρικής λειτουργίας Μικροσκοπική ανάλυση ούρων Πρωτεϊνουρία ρ Ορολογικοί δείκτες Βιοψία νεφρού

Δείκτες νεφρικής λειτουργίας Kρεατινίνη ορού Δεν αποτελεί ιδανικό δείκτη εκτίμησης της νεφρικής λειτουργίας Estimated Glomerular Filtration Rate (egfr) MDRD formula, CKD-EPI formula, Cockroft-Gault formula Απέκκριση κρεατινίνης σε συλλογή ούρων 24ώρου Η οξεία νεφρική βλάβη είναι σπάνια -Tαχέως εξελισσόμενη σπειραματονεφρίτιδα - Θρόμβοι τριχοειδών: TTP/ αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο - Οξεία διάμεση δά νεφρίτιδα

Μικροσκοπική ανάλυση ούρων Αποτελεί μια από τις σημαντικότερες και αποτελεσματικότερες μεθόδους εκτίμησης και παρακολούθησης της νεφρίτιδας ΣΕΛ

Μικροσκοπική ανάλυση ούρων Πρώτο ή δεύτερο πρωϊνό δείγμα Φυγοκέντρηση 1500-2000 rpm για 5 Μικροσκόπιο αντίθεσης φάσεων

Μικροσκοπική ανάλυση ούρων Σπειραματικής προέλευσης αιματουρία >5 ερυθρά κοπ >40% δύσμορφαερυθρά ρ ρ αιμοσφαίρια ή >5%ακανθοκύτταρα ή 1 ερυθροκυτταρικό κύλινδρο Floege J, Johnson RJ, Feehally J, Comprehensive Clinical Nephrology, 4 th Edition

Μικροσκοπική ανάλυση ούρων Νεφριτιδικό ίζημα* Ερυθρά σπειραματικής προέλευσης Πυουρία Κυτταρικοί κύλινδροι (ερυθρο-, λευκο- κυτταρικοί, κηρώδεις) * Σπειραματονεφρίτιδα ΣΕΛ ΙΙΙ ή IV Floege J, Johnson RJ, Feehally J, Comprehensive Clinical Nephrology, 4 th Edition

Πρωτεϊνουρία Κύρια εκδήλωση νεφροπαρεγχυματικής νόσου Συνήθως σπειραματικής προέλευσης, μη εκλεκτική Ήπια μέτρια πρωτεϊνουρία (0,5-3g/24h) Νεφρωσικό σύνδρομο (Πρωτεϊνουρία ρ ρ >3,5g/24h,,g, Υποαλβουμιναιμία, μ, Υπεριλιδαιμία, Λιπιδουρία): 45-65% ασθενών Συλλογή ούρων 24ώρου Πρωτεϊνη/Κρεατινίνη σε δείγμα ούρων από τη συλλογή Επιβεβαίωση της πρωτεϊνουρίας με επανειλημμένες μετρήσεις

Λόγος πρωτεΐνης προς κρεατινίνη σε τυχαίο δείγμα ούρων (P/C ratio) Μη αξιόπιστος δείκτης Εκτίμησης ήπιας & μέτριας πρωτεϊνουρίας (0,5-3g/24h) Παρακολούθησης μικρού βαθμού μεταβολών πρωτεϊνουρίας Birmingham DJ et al, Kidn Intern 2007; 72: 865 870 Marques MG et al, Clin Kidney J 2013; 0: 1 5

Ορολογικοί δείκτες Αντιπυρηνικά αντισώματα,, ANA Ευαίσθητος δείκτης Χωρίς ειδικότητα >90% ασθενών με ΣΕΛ Δε σχετίζονται με τη νεφρική προσβολή & τη βαρύτητά της Αυτοαντισώματα έναντι διπλής έλικας DNA, anti-ds DNA Καλύτερη συσχέτιση με την ενεργότητα της νεφρίτιδας Συχνότερα / Υψηλότεροι τίτλοι Νεφρίτιδα τάξης Νεφρίτιδα τάξης III και IV Hahn BH et al, N Engl J Med 1998;338:1359 Waldman M et al, Lupus. 2005;14:19-24

Ορολογικοί δείκτες Παράγοντες του συμπληρώματος (C3/C4) Πιθανή συσχέτιση με την ενεργότητα της νόσου Marto N et al, Ann Rheum Dis 2005;64:444 Anti C1q abs τίτλοι σχετίζονται με νεφρίτιδα ΣΕΛ Σε ενεργό νεφρίτιδα Ευαισθησία 75%, Ειδικότητα 80% Siegert C et al, J Rheumatol 1991;37:490 Eggleton P et al, J Clin Cell Immunol 2014; 18:230-234

Ιστορικό, Κλινική εξέταση Λοιπός εργαστηριακός έλεγχος - Αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα - Anti-Ro/SSA, anti-la/ssb - Anti-Sm, Anti-nRNPnRNP - Coombs - Υπερηχογράφημα νεφρών Επιμήκης άξονας νεφρών, πάχος νεφρικού φλοιού - Triplex νεφρικών αγγείων

Διάγνωση / Εκτίμηση της βαρύτητας της νόσου Δείκτες εκτίμησης νεφρικής λειτουργίας Μικροσκοπική ανάλυση ούρων Πρωτεϊνουρία Ορολογικοί δείκτες Υπόνοια νεφρίτιδας ΣΕΛ ΒΙΟΨΙΑ ΝΕΦΡΟΥ

ΒΙΟΨΙΑ ΝΕΦΡΟΥ Σε κάθε ασθενή με υποψία νεφρίτιδας ΣΕΛ εφόσον δεν υπάρχει αντένδειξη Ποικίλοι ιστοπαθολογικοί τύποι Ιστολογική ταξινόμηση της βλάβης Ευρήματα ανοσοφθορισμού Δείκτες ενεργότητας και χρονιότητας Ασθενής κλινικο-ιστολογική συσχέτιση

Ιστολογική ταξινόμηση της νεφρίτιδας του ΣΕΛ Ιnternational Society of Nephrology /Renal Pathology Society y( (ISN/RPS) 2003 Τάξη Ι Ελάχιστη μεσαγγειακή ΣΝ LM : φυσιολογικό σπείραμα IMF : μεσαγγειακές ανοσοεναποθέσεις Weening JJ et al, KI 2004; 65: 521-530 Τάξη ΙΙ Μεσαγγειακή υπερπλασία LM : μεσαγγειακή υπερπλασία, αύξηση μεσαγγείου ουσίας ΙΜF:μεσαγγειακές : ανοσοεναποθέσεις Τάξη ΙΙΙ Εστιακή ΣΝ Ενεργός ή μη, εστιακή, τμηματική και/ή ολοσπειραματική ενδο και/ή εξωτριχοειδική ΣΝ με προσβολή < 50% σπειραμάτων, κυρίως με υπενδοθηλιακές ανοσοεναποθέσεις, με ή χωρίς μεταβολές του μεσαγγείου

Ιστολογική ταξινόμηση της νεφρίτιδας του ΣΕΛ ΙSN/RPS 2003 Τάξη ΙV Διάχυτη ΣΝ Ενεργός ή μη. Βλάβες του τύπου ΙΙΙ Weening JJ et al, KI 2004; 65: 521-530 με διάχυτη προσβολή 50% σπειραμάτων ΙV-S: 50% προσβεβλημένων σπειραμάτων με τμηματικές βλάβες (διάχυτη τμηματική) ΙV-G : 50% προσβεβλημένων σπειραμάτων με ολοσπειραματικές βλάβες (διάχυτη ολοσπειραματική) Τάξη V Mεμβρανώδης ΣΝ Μπορεί να συνυπάρχει με τύπο ΙΙΙ ή ΙV, οπότε ισχύουν και οι δύο διαγνώσεις Τάξη VI Προχωρημένη σκληρυντική ΣΝ 90% των σπειραμάτων με ολοσπειραματική σκλήρυνση χωρίς υπολειπόμενη δραστηριότητα

ΒΙΟΨΙΑ ΝΕΦΡΟΥ Ανοσοφθορισμός Διαγνωστικός της ΣΕΛ νεφρίτιδας Εναπόθεση όλων των κλασμάτων των ανοσοσφαιρινών (IgG, IgA, IgM) και του συμπληρώματος (C3, C1q) καθώς και κ και λ αλυσίδων με κοκκιώδες πρότυπο κυρίως στα σπειράματα, αλλά πιθανόν και εξωσπειραματικά full house

ΒΙΟΨΙΑ ΝΕΦΡΟΥ Ενεργότητα Ενδοτριχοειδική υπερπλασία Kαρυορρηξία/ Ινιδοειδής νέκρωση Διάσπαση της ΒΜ Χρονιότητα Σπειραματοσκλήρυνση Ινώδεις συμφύσεις Ινώδεις μηνοειδείς σχηματισμοί Κυτταρικοί/ινοκυτταρικοί μηνοειδείς Διάμεση ίνωση σχηματισμοί Υπενδοθηλιακές εναποθέσεις Σωληναριακή ατροφία Κλίμακα 1-24 Κλίμακα 1-12 Schwartz M et al, Am J Kidney Dis 1993;21:374 Weening JJ et al, KI 2004; 65: 521-530

Ιστολογική ταξινόμηση της νεφρίτιδας του ΣΕΛ ΙSN/RPS 2003 Τάξη IV-S Διάχυτη Δά τμηματική ΣΝ Ινιδοειδής νέκρωση Μηνοειδείς σχηματισμοί Μειωμένη εναπόθεση ανοσοσυμπλεγμάτων Τάξη IV-G Δά Διάχυτη ηολο ολοσπειραματική α ΣΝ Εκτεταμένες υπενδοθηλιακές ανοσοεναποθέσεις Διαφορετικός παθογενετικός μηχανισμός; IV-S: Αγγειιτιδικού τύπου βλάβες; IV-G: Βλάβες από ανοσοεναποθέσεις Najafi CC et al, Kidney International 2001; 59 (6): 2156 2163 Yokohama H et al, Kidney International 2004; 66: 2382 2388 Hill GS et al, Kidney International 2005;68(5): 2288-2297 Mittal B et al, Am J Kidn Diseas 2004; 44 (6):1050 1059

Ιστολογική ταξινόμηση της νεφρίτιδας του ΣΕΛ ΙSN/RPS 2003 Τάξη IV-S vs Τάξη IV-G Ανάλογη κλινική εικόνα Ανάλογη ορολογική δραστηριότητα Χωρίς ρςσημαντική διαφορά στην κλινική έκβαση Χωρίς διαφορά στην επίπτωση ΧΝΝΤΣ Najafi CC et al Kidney International 2001; 59 (6): 2156 2163 Najafi CC et al, Kidney International 2001; 59 (6): 2156 2163 Yokohama H et al, Kidney International 2004; 66: 2382 2388 Hill GS et al, Kidney International 2005;68(5): 2288-2297 Mittal B et al, Am J Kidn Diseas 2004; 44 (6):1050 1059 Harring CM et al, J Am Soc Nephrol 2012; 23: 149 154

ΒΙΟΨΙΑ ΝΕΦΡΟΥ Σε κάθε ασθενή με υποψία νεφρίτιδας ΣΕΛ εφόσον δεν υπάρχει αντένδειξη Ποικίλοι ιστοπαθολογικοί τύποι Ιστολογική ταξινόμηση της βλάβης Ευρήματα ανοσοφθορισμού Δείκτες ενεργότητας και χρονιότητας Ασθενής κλινικο-ιστολογική συσχέτιση

Κλινικές εκδηλώσεις Εκδηλώσεις Νεφρική συμμετοχή (%) Πρωτεϊνουρία 100 Νεφρωσικό σύνδρομο (τάξεις ξ ς IV, V) 45-65 Μικροσκοπική αιματουρία 80 Σωληναριακές διαταραχές 60-80 Επηρεασμένη νεφρική λειτουργία (τάξεις III,IV,V, VI) 40-80 Ερυθροκυτταρικοί κύλινδροι (τάξεις ΙΙΙ, IV) 10 Αρτηριακή υπέρταση 15-5050 Ταχεία επιδείνωση νεφρικής λειτουργίας 30 Οξεία νεφρική βλάβηβη 2 Υπερκαλιαιμία 15 Dooley MA, In Dubois Lupus Erythematosus 2007;56:1112

Παρακολούθηση Γιατί? Η νεφρίτιδα του ΣΕΛ χαρακτηρίζεται από Ύφεση, Υποτροπή Αλλαγή ιστολογικού τύπου (μετατροπή) Ασθενή κλινικο-ιστολογική ιστολογική συσχέτιση

ΥΦΕΣΗ Νεφρική λειτουργία Σταθερά καλή νεφρική λειτουργία ή Ann Rheum Dis 2012;71:1771 1782 Προηγούμενα παθολογικό egfr:απόκλιση όχι περισσότερο από 10% από το φυσιολογικό

ΥΦΕΣΗ Πρωτεϊνουρία Ann Rheum Dis 2012;71:1771 1782 Μερική ύφεση (PR): Μείωση κατά 50% προηγούμενα παθολογικής πρωτεϊνουρίας και σταθεροποίηση 3g<24ωρο Πλήρης ύφεση (CR): Μείωση πρωτεϊνουρίας σε < 0.5g/24ωρο Σε 6-12 μήνες από την έναρξη θεραπείας Ίζημα ούρων Μετατροπή προηγουμένως ενεργού ιζήματος σε ανενεργό

- ΥΠΟΤΡΟΠΗ Περίπου 1/3 1/2 των ασθενών με πλήρη ή μερική ύφεση υπερπλαστικής νεφρίτιδας του ΣΕΛ παρουσιάζουν υποτροπή Ο σχετικός κίνδυνος επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας είναι μεγαλύτερος για τις νεφριτιδικού τύπου εξάρσεις ( egfr 10%, RBCs>10 κοπ) παρά για τις πρωτεϊνουρικές (διπλασιαμός πρωτεϊνουρίας >1g/24ωρο σε CR, >2g/24ωρο σε PR) Κίνδυνος διπλασιασμού Cr ορού 14,3-18,2%, στα 10 έτη Illei GG et al, Arthritis Rheum 2002;46:995 1002 Mosca M et al, Ann Rheum Dis. 2010; 69(7): 1269 1274 Bertsias GK Boumpas DT et al, Ann Rheum Dis 2012;71:1771 1782

Παρακολούθηση η Με τι? Δείκτες εκτίμησης νεφρικής λειτουργίας Μικροσκοπική ανάλυση ούρων Πρωτεϊνουρία Ορολογικοί δείκτες Επαναληπτικές βιοψίες νεφρού

Μείωση πρωτεϊνουρίας Σημαντικός δείκτης ανταπόκρισης Πλήρης ύφεση καθυστερεί Εβδομάδες ή μήνες μετά την έναρξη θεραπείας Παραμονή πρωτεϊνουρίας παρά την ύφεση της νόσου Εμμένουσα πρωτεϊνουρία λόγω μη αναστρέψιμης σπειραματικής ερα α κήςβλάβης ( fixed proteinuria ) ria )

Ορολογικοί δείκτες ANA Δεν έχουν αξία ως δείκτης παρακολούθησης της νόσου Anti-dsDNA abs Μεγαλύτερη κλινική αξία Μεταβολές του τίτλου των αντισωμάτων Hahn BH et al, N Engl J Med 1998;338:1359

Ορολογικοί δείκτες Παράγοντες του συμπληρώματος (C3/C4) Συσχέτιση με την ενεργότητα της νόσου / Προγνωστικοί δείκτες υποτροπής (?) Δε σχετίζονται με την ανταπόκριση στη θεραπεία Marto N et al, Ann Rheum Dis 2005;64:444

Ορολογικοί δείκτες Anti C1q Abs Υποτροπή νεφρίτιδας Σε ύφεση Παρόμοια ειδικότητα & ευαισθησία με anti ds DNA abs, C3,C4 Μείωση των επιπέδων Marto N et al, Ann Rheum Dis 2005;64:444 Tredelenburg M et al, Nephrol Dialysis Transplant 2006; 21: 3115 3121

Ορολογικοί δείκτες At the present time, patients with either rising anti-dsdna abs and/or falling complement levels should be compulsively monitored for other early clinical signs of activity Ballow JE et al, Lupus 2005;14:25

Νεφρολογική Κλινική, ΓΝΑ «Λαϊκό» 0-6 μήνες μετά τη διάγνωση Παρακολούθηση ΣΒ, ΑΠ Cr, egfr, Πρωτεϊνουρία, Εξέταση ούρων Αλβουμίνη ορού Γενική αίματος, ΤΚΕ, Λοιπός βιοχημικός έλεγχος ANA, anti-ds DNA, C3, C4 / 2-3 μήνες ΑΝΑ 2-4 εβδομάδες Ακολούθως τακτική παρακολούθηση / 3 μήνες

Activity indices British Isles Lupus Assessment Group Scale (BILAG) European Consensus Lupus Activity Measure (ECLAM) Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Measure (SLEDAI) Αξιολογούνται ΑΥ, νεφρική λειτουργία, πρωτεϊνουρία, ίζημα ούρων, ιστολογικά ευρήματα Προγνωστική αξία Θνητότητα, Νοσηρότητα Bertsias G et al, Ann Rheum Dis 2008;67:195 205 Corapi KM et al, Arthritis Research & Therapy 2015; 17:110

Επαναληπτικές βιοψίες νεφρού Γιατί; Υποτροπή Αλλαγή ιστολογικού τύπου (μετατροπή) Ασθενής κλινικο-ιστολογική συσχέτιση Ανεύρεση άλλης σπειραματικής πάθησης μη ανοσοσυμπλεγματικής

Επαναληπτικές βιοψίες νεφρού Αλλαγή ιστολογικού τύπου (μετατροπή) Συχνότητα μετατροπής 49-75% (ISN/RPS 2003) Μετατροπή III/IV IV/III±V Επίπτωση 20-54%- Βx επί ενδείξεων Υπερπλαστική βλάβη: Καθορίζει το θεραπευτικό σχήμα Μικτή νεφρίτιδα: Χειρότερη πρόγνωση Daleboudt GMN et al,νephrol Dial Transplant 2009;24:3712-17 Lu J et al, Am J Nephrol 2011;34:220-25

Επαναληπτικές βιοψίες νεφρού Βιοψίες πρωτοκόλλου Αναδρομική μελέτη, n: 77 ασθ με ιστολογικά τεκμηριωμένη νεφρίτιδα ΣΕΛ Διάμεσος χρόνος παρακολούθησης 8,7 έτη Βx πρωτοκόλλου 12-18 μήνες (θεραπεία συντήρησης) 60% ασθ σε πλήρη ύφεση Δείκτες ιστολογικής ενεργότητας 30% ασθ σε μερική ύφεση, 14% ασθ που δεν ανταποκρίθηκαν Χωρίς ιστολογική δραστηριότητα Δείκτης ενεργότητας > 2: κινδύνου ΧΝΝ κατά 40% Ασθενής κλινικο- ιστολογική συσχέτιση Alsuwaida A et al, Nephrol Dial Transplant. 2012; 27(4):1472 1478

Επαναληπτικές βιοψίες νεφρού Προγνωστική αξία? Αναδρομική μελέτη, n: 71 ασθ με ιστολογική δά διάγνωση νεφρίτιδας ΣΕΛ Βιοψία πρωτοκόλλου: 6 μήνες μετά τη θεραπεία επαγωγής Επαναληπτική βιοψία vs Αρχική βιοψία Προγνωστικός δείκτης μακροχρόνιας έκβασης Προγνωστικοί δείκτες διπλασιασμού Cr σε μέσο χρόνο 7,6 έτη Εμμένουσα φλεγμονή σπειραμάτων & διάμεσου ιστού Ανοσοσυμπλέγματα στα σπειραματικά τριχοειδή Μακροφάγα στον αυλό των σωληναρίων Hill GS et al, Kidney Int 2001;59:304-316

Επαναληπτική βιοψία Μακροφάγα στον αυλό των σωληναρίων & Επιβίωση στα 10 έτη 73,9% vs 18,2% (p: 0,00072) Hill GS et al, Kidney Int 2001;59:304-316

Μετά την επαναληπτική βιοψία νεφρού; Τροποποίηση του θεραπευτικού σχήματος αναφέρεται σε αρκετές μελέτες σε 77-87% των σθενών Daleboudt GMN et al, Nephrol Dial Transplant 2009;24:3712 Zickert A, Sundelin B, Svenungsson E, et al, Lupus Science & Medicine 2014;1:e000018 Greloni G, et al, Lupus Science & Medicine 2014;1

ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΗ ΜΕ ΣΕΛ Επαναληπτικές βιοψίες νεφρού Σπειραματική πάθηση που δε σχετίζεται με ΣΕΛ μορφολογικά & παθογενετικά n: 13/224 ασθ με ΣΕΛ & σπειραματική πάθηση (0-36 έτη από τη διάγνωση ΣΕΛ) Επανεκτίμηση βιοψιών FSGS (n: 6), Υπερτασική νεφροσκλήρυνση (n: 2), Αμυλοείδωση (n: 1), IgM νεφροπάθεια (n: 1), Nόσος λεπτής βασικής μεμβράνης (n: 1), Οξεία διάμεση νεφρίτιδα (n:1) Baranowska-Daca E et al, Hum Pathol. 2001; 32:1125 1135

Διάγνωση Εκτίμηση της βαρύτητας της νόσου egfr Πρωτεϊνουρία,, Ανάλυση ούρων Ορολογικοί δείκτες Βιοψία νεφρού επί ελάχιστης κλινικής υποψίας Παρακολούθηση Επαναληπτική Βιοψία Νεφρού