Βασικές Αρχές Φαρμακοκινητικής: πως επηρεάζουν την επιλογή και τη διαχείριση της θεραπείας

Βασικές Αρχές Φαρμακοκινητικής: πως επηρεάζουν την επιλογή και τη διαχείριση της θεραπείας Γεώργιος Χρύσος Παθολόγος-Λοιμωξιολόγος Διευθυντής Β Παθολογικής και Μονάδας Λοιμώξεων Τζάνειο Γενικό Νοσοκομείο Πειραιά

Δήλωση Σύγκρουσης Συμφερόντων Honoraria MSD, ViiV, Janssen, Pfeizer, BMS

Φαρμακοκινητική: Μελετά την απορρόφηση, την κατανοµή, τον µεταβολισµό και την απέκκριση των φαρµάκων καθώς και τους παράγοντες που τα επηρεάζουν Με τον όρο φαρμακοκινητική εννοούμε δηλαδή, τις ποσοτικές μεταβολές που επέρχονται με την πάροδο του χρόνου στη συγκέντρωση του φαρμάκου στο πλάσμα, καθώς και στη συνολική ποσότητα του φαρμάκου στο σώμα μετά τη χορήγησή του από διάφορες οδούς Φαρμακοδυναμική: Η Φαρµακοδυναµική εξετάζει τη σχέση μεταξύ των συγκεντρώσεων των φαρμάκων (στο πλάσμα ή τους ιστούς) και του αποτελέσµατατος της χορήγησής τους

Σημασία φαρμακοκινητικών χαρακτηριστικών Κατανόηση δοσολογικού σχήματος (od, bid, tid, κλπ) Τροποποίηση δοσολογίας λόγω φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων, νεφρικής ή ηπατικής ανεπάρκειας κλπ

Διεργασίες που καθορίζουν τη ΦΚ ενός φαρμάκου Χορήγηση Φαρμάκου 1. Απορρόφηση 2. Κατανομή στους ιστούς 3. Μεταβολισμός 4. Απέκκριση φαρμάκου & μεταβολιτών

Η οδός χορήγησης καθορίζεται από: Τις φυσικοχημικές ιδιότητες Υδατοδιαλυτότητα της δραστικής ουσίας Λιποδιαλυτότητα της δραστικής ουσίας Βαθμό ιονισμού της δραστικής ουσίας Τους επιδιωκόμενους θεραπευτικούς στόχους Ταχεία έναρξη δράσης Μακροχρόνια χορήγηση Ορισμένη περιοχή σώματος Την κατάσταση του ασθενούς

Εντερική Οδός Από το στόμα Η απλούστερη και συνηθέστερη, αλλά ασταθής οδός χορήγησης (πεπτικά ένζυμα, ph στομάχου, τροφή) Μειονέκτημα: τα φάρμακα εισέρχονται στην πυλαία κυκλοφορία και συναντούν το ήπαρ, όπου είτε μεταβολίζονται, είτε απενεργοποιούνται πριν εισέλθουν στη συστηματική κυκλοφορία (μεταβολισμός «πρώτης διόδου»). Από το ορθό Παράκαμψη πυλαίας κυκλοφορίας και βιομετατροπής στο ήπαρ (ένα κλάσμα εισέρχεται στην κυκλοφορία μέσω της πυλαίας φλέβας) Χρήση σε ασθενείς με έμετο Υπογλώσσια Διάχυση του φαρμάκου στο τριχοειδικό δίκτυο και έπειτα στην συστηματική κυκλοφορία με παράκαμψη εντέρου και ήπατος

Παρεντερική Οδός Ενδείξεις Φάρμακα μη απορροφήσιμα ή ασταθή στο γαστρεντερικό σωλήνα Ασθενείς με απώλεια συνείδησης Ταχεία έναρξη δράσης του φαρμάκου ZDV, Enfuvirtide, Cabotegravir

Long-acting injectable Cabotegravir + Rilpivirine works well as HIV maintenance therapy A combination of two long-acting injectable antiretrovirals, cabotegravir and rilpivirine, given once every 4 or 8 weeks, maintained viral suppression as well as a standard oral antiretroviral therapy (ART) regimen and appeared safe and well-tolerated, according to results from the LATTE 2 trial presented at the CROI 2016 in Boston, USA.

Είδη Παρεντερικής Οδού Ενδοφλέβια Ταχεία μεταφορά στο πλάσμα και τους ιστούς, μεγιστοποίηση αποτελεσματικότητας Απαιτείται έλεγχος του ρυθμού έγχυσης προς αποφυγή παρενεργειών Ενδομυϊκή Δύο είδη φαρμάκων: Υδατικά διαλύματα (Ταχεία απορρόφηση) Ειδικά σκευάσματα παρατεταμένης δράσης (Αργή απορρόφηση) Υποδόρια Βραδύτερη απορρόφηση Εμφύτευση ειδικών καψουλών για παρατεταμένη δράση Εμφύτευση προγραμματισμένων μηχανικών αντλιών για την παροχή ινσουλίνης

Ενδορρινική: Άλλες Οδοί Χορήγησης Θεραπεία άποιου διαβήτη (δεσμοπρεσσίνη) Θεραπεία οστεοπόρωσης (Καλσιτονίνη σολομού) Ενδορραχιαία /Ενδοκοιλιακή: Κατευθείαν στο ΕΝΥ (π.χ. θεραπεία κρυπτοκοκκική μηνιγγίτιδα) Τοπική: Θεραπεία δερματοφυτίας - εφαρμογή κρέμας πάνω στο δέρμα Μέτρηση διαθλαστικών ανωμαλιών στο μάτι - τοπική χρήση υγρού (ατροπίνη) Διαδερμική: Έμπλαστρο διαδερμικής απορροφήσεως Σταθερή παρατεταμένη χορήγηση (π.χ. αντιστηθαγχικό φάρμακο νιτρογλυκερίνη) ικανά να διαπεράσουν το δέρμα Δραστικά σε χαμηλές συγκεντρώσεις Με ευρύ θεραπευτικό παράθυρο π.χ. επίθεμα σκοπολαμίνης, επίθεμα νικοτίνης

Εισπνοή Τοπική στόχευση πνευμόνων (άσθμα) Ταχεία μεταφορά και αποτελεσματικότητα του φαρμάκου Ελαχιστοποίηση παρενεργειών Πτητικά υγρά ή αέρια (αναισθητικά), φάρμακα σε αερόλυμα, εισπνοές γλυκοκορτικοειδών, β-αδρενεργικών αγωνιστών Το μέγεθος των σταγονιδίων επιδρά σε ταχύτητα και βάθος μεταφοράς φαρμάκου: σταγόνες > 100 μm: μέχρι φάρυγγα σταγόνες 10-60 μm: τραχεία, βρόγχοι σταγόνες (2 μm) : βρογχιόλια, πνευμονικές κυψελίδες

Διεργασίες που καθορίζουν τη ΦΚ ενός φαρμάκου Χορήγηση Φαρμάκου 1. Απορρόφηση 2.Κατανομή στους ιστούς 3.Μεταβολισμός 4.Απέκκριση Φαρμάκου & Μεταβολιτών του

Απορρόφηση των φαρμάκων Είναι η μεταφορά από τη θέση χορήγησης στην κυκλοφορία Η ταχύτητα και η αποδοτικότητά της εξαρτώνται από την οδό χορήγησης Διάχυση διαμέσου των βιολογικών μεμβρανών Μικρά μόρια διαπερνούν ευκολότερα από τα μεγαλύτερα μόρια Τα ουδέτερα (δίπολα) μόρια διαπερνούν τη μεμβράνη ευκολότερα από τα ιονισμένα Τα λιπόφιλα διαπερνούν τη μεμβράνη ευκολότερα από τα υδρόφιλα μόρια

Απορρόφηση των φαρμάκων Tο φάρμακο μπορεί να απορροφηθεί από το γαστρεντερικό σωλήνα, είτε με παθητική διάχυση, είτε με ενεργητική μεταφορά 15

Απορρόφηση από το γαστρεντερικό σωλήνα ΠΑΘΗΤΙΚΗ ΔΙΑΧΥΣΗ Μετακίνηση φαρμάκου από περιοχή υψηλής συγκέντρωσης σε χαμηλής διαπερνώντας τη μεμβράνη που χωρίζει τα δύο διαμερίσματα Δεν υπάρχουν φορείς & φαινόμενα κορεσμού Λιποδιαλυτά φάρμακα μετακινούνται εύκολα Υδατοδιαλυτά διαπερνούν μέσα από υδατικούς διαύλους ΕΝΕΡΓΗΤΙΚΗ ΜΕΤΑΦΟΡΑ Μετακίνηση φαρμάκου από περιοχή χαμηλής συγκέντρωσης σε υψηλής Το φάρμακο στηρίζεται σε ειδικές πρωτεΐνες-φορείς που καταλαμβάνουν όλο το πάχος της μεμβράνης. Αυτό απαιτεί ενέργεια που προέρχεται από την υδρόλυση του ATP Παρουσιάζει κινητική κορεσμού

Plasma Concentration PK Definitions 10000 3000 Cmax: Maximum concentration may relate to some side effects AUC: Area under the curve (filled area) = overall drug exposure 1000 Cmin: minimum or trough concentrations: may relate with efficacy of HIV drugs 100 0 2 4 6 8 10 12 http://www.thebody.com/content/art875.html Time Postdose (hr) concentration 10000 8000 6000 4000 2000 0 Cmax AUC Cmin 0 5 10 15 20 25 time (hours)

Επίπεδα φαρμάκου & Αντοχή

Βιοδιαθεσιμότητα Το ποσοστό του χορηγούμενου φαρμάκου που φτάνει στη συστηματική κυκλοφορία πχ αν χορηγηθούν από το στόμα 100mg φαρμάκου και απορροφηθούν τα 70mg βιοδιαθεσιμότητα 70% Προσδιορίζεται συγκρίνοντας τα επίπεδα του φαρμάκου στο πλάσμα μετά τη χορήγησή του από μια συγκεκριμένη οδό, προς τα επίπεδα του φαρμάκου στο πλάσμα που επιτυγχάνονται μετά από ενδοφλέβια ένεση AUC peros Βιοδιαθεσιμότητα = x 100 AUC IV AUC=εμβαδόν υπό την καμπύλη: απεικονίζει το μέγεθος απορρόφησης του φαρμάκου

Παράγοντες που επηρεάζουν τη βιοδιαθεσιμότητα Μεταβολισμός "πρώτης διόδου" από το ήπαρ Διαλυτότητα του φαρμάκου: τα πολύ υδρόφιλα φάρμακα δεν απορροφώνται καλά λόγω αδυναμίας να διαπεράσουν τις πλούσιες σε λιπίδια κυτταρικές μεμβράνες Χημική αστάθεια: π.χ. μερικά φάρμακα είναι ασταθή στο ph του στομάχου όπως η πενικιλίνη G Φαρμακοτεχνική μορφή του φαρμάκου: π.χ. το μέγεθος των σωματιδίων, η μορφή του άλατος του φαρμάκου, ο κρυσταλλικός πολυμορφισμός, η παρουσία εκδόχων επηρεάζουν την διαλυτότητα του φαρμάκου και συνεπώς μεταβάλουν τη ταχύτητα απορρόφησης

Οδός Βιοδιαθεσιμότητα Χαρακτηριστικά Ενδοφλέβια 100 (εξ ορισμού) Ταχύτερη έναρξη Ενδομυική 75 έως 100 Μεγάλοι όγκοι συχνά εφικτοί. Μπορεί να είναι επώδυνη Υποδόρια 75 έως 100 Μικρότεροι όγκοι από την ΙΜ. Μπορεί να είναι επώδυνη Από το στόμα 5 έως <100 Πιο πρακτική. Το φαινόμενο πρώτης διόδου μπορεί να είναι σημαντικό Από το ορθό 30 έως <100 Μικρότερο φαινόμενο πρώτης διόδου από την per os Με εισπνοή 5 έως <100 Συχνά πολύ ταχεία έναρξη Διαδερμική 80 έως 100 Συνήθως πολύ βραδεία απορρόφηση. Χρησιμοποιείται για να αποφευχθεί ο μεταβολισμός που οφείλεται στο φαινόμενο της πρώτης διόδου. Παρατεταμένη διάρκεια δράσης

Φαρμακοτεχνικές μορφές χορηγούμενες από το στόμα Ταμπλέτα με επικάλυψη ανθεκτική στο γαστρικό υγρό Ταμπλέτα καθυστερημένης αποδέσμευσης, ελεγχόμενη αποδέσμευση φαρμάκου Δισκία / κάψουλες Υγρή μορφή Αλλαγές φαρμακοτεχνικών μορφών: Saquinavir, Ritonavir, ZDV, ddi, Darunavir κλπ

Bioequivalence means the absence of a significant difference in the rate and extent to which the active ingredient or active moiety in pharmaceutical equivalents or pharmaceutical alternatives becomes available at the site of drug action when administered at the same molar dose under similar conditions. Δύο συναφή φάρμακα είναι βιοϊσοδύναμα όταν εμφανίζουν συγκρίσιμη βιοδιαθεσιμότητα και παρόμοιους χρόνους για να πετύχουν τη μέγιστη συγκέντρωση στο αίμα Βιοϊσοδυναμία Όταν παρουσιάζουν συγκρίσιμη βιοδιαθεσιμότητα concentration 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 0 2 4 6 8 10 12 time (hours) test reference Θεραπευτική ισοδυναμία Συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα, ασφάλεια

Χρόνος υποδιπλασιασμού ή ημιζωής (t1/2) «Ο χρόνος για να ελαττωθεί στο μισό, το ποσό του φαρμάκου που υπάρχει στον οργανισμό» Κλινικές καταστάσεις που συνεπάγονται αύξηση του χρόνου ημίσειας ζωής Μείωση της νεφρικής αιματικής ροής Μείωση του λόγου εξαγωγής π.χ. νεφρική νόσος Προσθήκη δεύτερου φαρμάκου που εκτοπίζει το πρώτο από τη λευκωματίνη και συνεπώς αυξάνει τον όγκο κατανομής του φαρμάκου Μείωση μεταβολισμού π.χ. ηπατική ανεπάρκεια

Ο t1/2 αποτελεί δείκτη για το χρόνο που χρειάζεται ένα φάρμακο για να απεκκριθεί από τον οργανισμό Χρόνοι ημιζωής Ποσοστό απέκκρισης Σύνολο 1 50% 50% 2 50+25% 75% 3 50+25+12,5% 87,5% 4 50+25+12,5+6,25% 93,8% 5 50+25+12,5+6,25+3,125% 96,9% Θεωρητικά το 94% του αρχικού ποσού φαρμάκου θα έχει απομακρυνθεί μετά παρέλευση τεσσάρων t1/2

Χορήγηση πολλαπλών δόσεων (Δοσολογικό σχήμα) Συσσώρευση φαρμάκου Κατάσταση ισορροπίας ή σταθερή κατάσταση Συγκέντρωση στόχος (target concentration) Διακύμανση συγκέντρωσης σταθερής κατάστασης Δόση συντήρησης Σε κατάσταση ισορροπίας, ο ρυθμός χορήγησης του φαρμάκου ισούται με το ρυθμό απομάκρυνσης

Δοσολογικό σχήμα Δεν υπάρχει μοναδικός τρόπος χορήγησης επανειλημμένων δόσεων για όλα τα φάρμακα Ο χρόνος ημιζωής ορίζει το ρυθμό με το οποίο ένα φάρμακο αθροίζεται στον οργανισμό (α): χορήγηση μίας δόσης ανά χρόνο ημιζωής (β): χορήγηση της μισής δόσης ανά χρόνο ημιζωής Ο χρόνος που χρειάστηκε για να επιτευχθούν συνθήκες ισορροπίας είναι ο ίδιος και στις δύο περιπτώσεις, αλλά η τελική, σταθερού επιπέδου συγκέντρωση στην (β) είναι η μισή της (α), αφού είναι ανάλογη της δόσης (γ): χορήγηση της μισής δόσης με διπλάσια συχνότητα- ανά μισό χρόνο ημιζωής. Ο χρόνος για να επιτευχθεί και η μέση συγκέντρωση στη σταθερή κατάσταση δεν επηρεάζονται. Οι διακυμάνσεις της συγκέντρωσης στο πλάσμα μειώνονται.

Συνεχής σταθερή έγχυση Aκραία περίπτωση επαναληπτικής χορήγησης πολύ μικρών δόσεων σε απείρως μικρά χρονικά διαστήματα Κινητική ενδοφλέβιας έγχυσης Η συγκέντρωση του φαρμάκου στο αίμα παραμένει σταθερή και επιτυγχάνεται όταν η ταχύτητα χορήγησης εξισωθεί με την ταχύτητα απομάκρυνσης -Το φάρμακο φτάνει σε σταθερή κατάσταση σε 4 ημιπεριόδους ζωής

Κατανομή φαρμάκου H (αναστρέψιμη) μετακίνηση του φαρμάκου από το αίμα στους περιφερικούς ιστούς (αίμα διάμεσος χώρος κύτταρα ιστών) Παράγοντες που την επηρεάζουν 1. Αιματική ροή: μεγαλύτερη στον εγκέφαλο, το ήπαρ και τους νεφρούς, χαμηλότερη στους σκελετικούς μυς και ακόμα χαμηλότερη στον λιπώδη ιστό 2. Τριχοειδική διαπερατότητα: εξαρτάται από τη δομή των τριχοειδών (φραγμοί) και τη χημική φύση του φαρμάκου (υδρόφοβο χωρίς φορτίο, εύκολη δίοδος μεμβρανών / υδρόφιλο, δυσχερής δίοδος) 3. Σύνδεση των φαρμάκων με πρωτεΐνες: η αναστρέψιμη σύνδεση με πρωτεΐνες του πλάσματος καθυστερεί τη μεταφορά του έξω από τον αγγειακό χώρο Μόνο η μη συνδεδεμένη μορφή του φαρμάκου είναι διαθέσιμη στους ιστούς και στις διεργασίες αποβολής.

Φραγμοί Η διεισδυτικότητα των φαρμάκων γίνεται από το τοίχωμα των τριχοειδών που αποτελεί τον αιματο-ιστικό φραγμό (blood-tissue barrier), δηλ. μια κυτταρική στοιβάδα ενδοθηλίου και μια βασική μεμβράνη Η διεισδυτικότητα των ιστών διαφέρει ανάλογα με τις εκάστοτε ιδιότητες των τριχοειδών τους Ιδιαίτεροι φραγμοί στην δίοδο των φαρμάκων είναι ο αιματεγκεφαλικός φραγμός, ο πλακουντιακός φραγμός, ο ορχικός φραγμός, ο χοριοεγκεφαλικός φραγμός, κ.α.

Αιματεγκεφαλικός φραγμός Ο αιματεγκεφαλικός φραγμός είναι διαπερατός μόνον από μερικά είδη φαρμάκων (τα ενδοθήλια και τα κύτταρα δεν έχουν πόρους και τα φάρμακα για να διέλθουν πρέπει να διαχυθούν ενδοκυττάρια) Η δίοδος των αντιρετροϊκών από τον αιματεγκεφαλικό φραγμό δεν είναι σαφές αν επηρεάζει σημαντικά την έκβαση σε ασθενείς με νόσο ΚΝΣ Η ART είναι η μόνη θεραπεία που βελτιώνει την νόσο του ΚΝΣ Όμως HAD και HAND παρουσιάζονται και σε ασθενείς υπό ART Ταξινόμηση φαρμάκων με βάση το: CNS penetration effectiveness (CPE)

Antiretroviral Agents and CPE Level Letendre SL, Ellis RJ, Ances BM, McCutchan JA. Top HIV Med. 2010 Apr-May;18(2):45-55.

Όγκος κατανομής Ο όγκος κατανομής (V d ) είναι ένας υποθετικός όγκος υγρού, μέσα στον οποίο διαχέεται το φάρμακο Διαλυτότητα φαρμάκων και όγκος κατανομής Τα πολύ υδρόφιλα φάρμακα αδυνατούν να διαπεράσουν τις λιπιδικές μεμβράνες Τα πολύ υδρόφοβα φάρμακα είναι εντελώς αδιάλυτα σε σωματικά υγρά Για να μπορεί να απορροφηθεί εύκολα ένα φάρμακο πρέπει να είναι αρκετά υδρόφοβο, διατηρώντας όμως παράλληλα κάποια διαλυτότητα σε υδατικό διάλυμα

Υδατικά διαμερίσματα σώματος Το φάρμακο μπορεί να κατανεμηθεί σε οποιαδήποτε από τα παρακάτω υδατικά διαμερίσματα Πλάσμα (6% ΣΒ): όταν ένα φάρμακο έχει πολύ μεγάλο μοριακό βάρος ή συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες, είναι πολύ δύσκολο να μετακινηθεί διαμέσου των χασματοσυνδέσμων των τριχοειδών (π.χ. Ηπαρίνη) Εξωκυττάριο (πλάσμα+διάμεσο) υγρό (20% ΣΒ): όταν το φάρμακο έχει μικρό μοριακό βάρος, μπορεί να διέλθει διαμέσου των χασματοσυνδέσμων των τριχοειδών (π.χ. αμινογλυκοσίδες) Ενδοκυττάριο υγρό (40% ΣΒ): υδρόφοβα φάρμακα διαπερνούν τις κυτταρικές μεμβράνες Συνολικό ύδωρ του σώματος (60% ΣΒ): όταν το φάρμακο έχει μικρό μοριακό βάρος και είναι υδρόφοβο, μπορεί όχι μόνο να μετακινηθεί διαμέσου των χασματοσυνδέσμων, αλλά και να διαπεράσει τις κυτταρικές μεμβράνες και να φθάσει στο ενδοκυττάριο υγρό (π.χ. αιθανόλη) Άλλα διαμερίσματα: Υψηλοί όγκοι κατανομής στην εγκυμοσύνη

HIV Med. 2016 May 17 Pharmacokinetics of once-daily darunavir/ritonavir in HIV-1- infected pregnant women. Crauwels HM1, et al AUC24h for total darunavir was 34-35% lower during pregnancy vs. postpartum. Unbound darunavir AUC24h was 20-24% lower during pregnancy vs. postpartum. Minimum plasma concentration of total and unbound darunavir was 32-50% and 13-38% lower, respectively, during pregnancy vs. postpartum. CONCLUSIONS: Total darunavir exposure decreased during pregnancy, but the decrease was less for unbound (active) darunavir. These changes are not considered clinically relevant. Darunavir/ritonavir 800/100 mg qd may therefore be a treatment option for HIV-1- infected pregnant women.

Dolutegravir pharmacokinetics in HIV-infected pregnant and postpartum women. Mulligan N et al. CROI 2016. Boston, Poster abstract 438. Median dolutegravir AUC lower in second and third trimesters vs postpartum, but differences not significant Median dolutegravir Cmax significantly reduced in third trimester vs paired postpartum samples

Μεταβολισμός των φαρμάκων Μέσω βιομετατροπής ή και απέκκρισης στα ούρα ή στη χολή Το ήπαρ αποτελεί την σημαντικότερη θέση μεταβολισμού (Λεπτό έντερο, Πνεύμονες, Δέρμα, Νεφροί) Ταχύτητα μεταβολισμού: - Μεγάλες δόσεις = μεταβολισμός σταθερός & ανεξάρτητος από την δοσολογία - Μικρές δόσεις = μεταβολισμός ανάλογος με την δοσολογία Μεταβολισμός «πρώτης διόδου» Μετά την απορρόφηση μέσω του εντερικού τοιχώματος, η πυλαία κυκλοφορία μεταφέρει το φάρμακο στο ήπαρ πριν από την είσοδό του στη συστηματική κυκλοφορία

Μεταβολισμός των φαρμάκων Μετατροπή ενός δραστικού φαρμάκου: σε έναν αδρανή μεταβολίτη, είναι το πιο συχνό (π.χ. μορφίνη, φαινοβαρβιτάλη), σε ένα δραστικό μεταβολίτη, αρκετά συνηθισμένο (π.χ. ακετυλσαλικυλικό οξύ), σε ένα τοξικό μεταβολίτη (π.χ. ακεταμινοφαίνη σε υψηλές συγκεντρώσεις) Μετατροπή μιας αδρανούς ουσίας σε ένα δραστικό φάρμακο (π.χ. Κυκλοφωσφαμίδη, NRTIs)

Ρόλος του μεταβολισμού Απαραίτητη πρϋπόθεση για πολύ λιπόφιλα φάρμακα με μεγάλο όγκο κατανομής και χαμηλή απέκκριση. Δεν ιονίζονται, παραμένουν συνδεδεμένα με πρωτεΐνες για μεγάλο χρονικό διάστημα και αυτό θα μπορούσε να προκαλέσει τοξικά φαινόμενα λόγω της συσσώρευσης στους ιστούς Αντιδράσεις μεταβολισμού: διακρίνονται σε φάσης I και φάσηςii Στη φάση I το φάρμακο μετατρέπεται σε έναν πιο πολικό μεταβολίτη που αν είναι πολύ υδατοδιαλυτός ακολουθεί η απέκκριση Συνήθως όμως μεταβολίζονται περαιτέρω (φάση ΙΙ) με τη σύζευξη γλουκουρονικής, οξικής ή σουλφο- ή ακυλο- ομάδας των αμινοξέων στην αντίστοιχη ομάδα του φαρμάκου-μεταβολίτη που προέκυψε από τη φάση I (αδρανοποίηση του φαρμάκου)

Βιομετατροπή Φαρμάκων Απευθείας εισαγωγή φαρμάκου στην Φάση ΙΙ Φάρμακο Οξείδωση Προϊόντα Μετατροπή λιπόφιλων μορίων σε πιο πολικά Μετά τη φάση Ι - ενεργοποίηση ή αδρανοποίηση φαρμάκου ΦΑΣΗ Ι Αναγωγή Υδρόλυση ΦΑΣΗ ΙΙ συζεύξεως Το συζευγμένο φάρμακο είναι συνήθως αδρανές

Προφάρμακα Σε μερικές περιπτώσεις ο μεταβολισμός έχει ως αποτέλεσμα την βιο-ενεργοποίηση ενός φαρμάκου Η βιο-ενεργοποίηση των προφαρμάκων μπορεί να γίνει: Στο ήπαρ Στο αίμα Στο σημείο δράσης 44

Tenofovir Alafenamide (TAF) TAF is a Targeted Prodrug of TFV - Improves Intracellular TFV-DP Delivery & Reduces Circulating TFV Tenofovir (TFV) Gut TFV Plasma Lymphoid Cells Tenofovir disoproxil fumarate (TDF) TDF TAF TDF TAF TFV TAF Cathepsin A TFV Tenofovir alafenamide (TAF) TFV-MP TFV-DP TAF is more stable in plasma compared with TDF Intact TAF transits directly into target cells where it is intracellularly activated to tenofovir disphosphate (TFV-DP) TAF at an equivalent dose of 25mg (10mg in boosted regimens) has 90% lower circulating plasma TFV levels compared to TDF 300mg. 4-6 Sax P, et al. CROI 2015. Seattle, WA. #143LB

Clin Pharmacokinet. 2010;49(1):17-45. Intracellular Pharmacokinetics of Antiretroviral Drugs in HIV-Infected Patients, and their Correlation with Drug Action. Bazzoli C1, et al NRTIs are prodrugs that require intracellular phosphorylation to be converted into their active form of triphosphorylated NRTI metabolites, most of which have longer plasma half-lives than their parent compounds. In contrast, NNRTIs and PIs are not prodrugs, and they exert their activity by inhibiting enzyme targets directly.

Hours Cross-study Comparison: Pharmacokinetics of NRTIs 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Serum/plasma half-life Intracellular half-life ZDV 1 d4t 2 ABC 3 3TC 1 ddi 2 FTC 4,5 TDF 4,6 Approved Approved Approved Approved Approved Approved Approved as bid as qd or bid as qd or bid as qd or bid as qd or bid as qd as qd >60 hrs 24 hrs 12 hrs 1. Anderson PL, et al. AIDS 2003;17:2159-2168 4. Mathias A, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2007;46:167-173 2. CDC. MMWR Recomm Rep 2002;51:1-64 5. Wang LH, et al. IAC 2002. Barcelona. #4546 3. Piliero P, et al. ICAAC 2003. Chicago. #A-1797 6. Hawkins T, et al. J Acquir Immune Defic Syndr 2005;39:406 411

Κυττόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4) Το σημαντικότερο μέλος της οικογένειας των οξειδωτικών ενζύμων P450 (ήπαρ και έντερο). Σκοπός: η οξείδωση μικρών ξένων οργανικών μορίων (τοξίνες, φάρμακα), ώστε να απομακρύνονται από το σώμα. Ενώ πολλά φάρμακα αδρανοποιούνται από το CYP3A4, μερικά ενεργοποιούνται. Η δράση του μπορεί να τροποποιηθεί από επαγωγείς (rifampicin και αντιεπιληπτικά), ή ισχυρούς αναστολείς (αζόλες, μακρολίδια, Ritonavir, Cobicistat).

Drug Interactions Via Liver Interactions that happen through CYP enzymes are either based on enzyme induction or inhibition Induction: Drug A induces the body to produce more of an enzyme which metabolized Drug B This reduces the amount of drug B, which may lead to loss of drug B s effectiveness Inhibition: Drug A inhibits the production of enzymes to metabolize Drug B This increases the amount of Drug B in the body and could lead to an overdose or toxic effects Drugs can be inducers, inhibitors and/or substrates Substrates: Substance that is acted upon by an enzymes Therefore, inducers or inhibitors affects drugs that are substrates

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις Harmful Effects Unknown Effects Synergistic/ Beneficial Effects

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις PK ενισχυτής (enhancer): σκόπιμη χορήγηση υποθεραπευτικής δόσης ενός φαρμάκου για να αυξηθεί η συγκέντρωση του άλλου, όπως PIs ή Elvitegravir + Booster (Ritonavir, Cobicistat) www.hiv-druginteractions.org

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις PK Enhancers PI σε συνδυασμό με ισχυρό μεταβολικό αναστολέα (ritonavir ή cobicistat) Στόχος: αύξηση συγκεντρώσεων PI Μεταβολή δόσης PI IDV/RTV 800/100 mg BID vs. IDV 800 mg q8hr: IDV AUC 170% IDV Cmax 58% IDV Cmin 10-fold Παρόμοια αποτελέσματα με Lopinavir/r, Darunavir/r, Atazanavir/r

PIs and St John s Wort: Induction Interaction St Johns wort lowers protease inhibitors to ineffective levels and can result in development of resistance to the protease inhibitor Concentration ( g/ml) 12 10 8 6 4 2 0 PI + SJW PI alone 0 1 2 3 4 5 Time (hours) St. John's Wort Herb Extract,50caps : Βαλσαμόχορτο 300mg, Έχει αντικαταθλιπτικές, αντιβακτηριακές, αντιφλεγμονώδεις & κατά των ιών ιδιότητες, Δρα θετικά σε καταστάσεις νευρικής υπερέντασης & ανησυχίας Piscitelli et al, Lancet 2000

Ritonavir Boosting Can be a good thing: less pills, 60% lower risk of drug resistance when PI is boosted Sometimes not good: can lower methadone levels, lead to withdrawal symptoms Lima et al; JID 2008; McCance-Katz et al, CID 2003

R-Methadone Concentration (ng/ml) S-Methadone Concentration (ng/ml) Note that pharmacodynamic was unaffected thus no dose modification is necessary Methadone EVG + COBI + Methadone 700 R-Methadone 700 S-Methadone Methadone plus EVG+COBI Methadone alone 100 100 Mean ± SD 6 12 18 24 Time (hr) R-methadone (active enantiomer) PK unaffected by EVG + COBI co-administration, indicating lack of inductive effects of EVG/co on CYP2C19 Mean ± SD 0 6 12 18 24 Time (hr) S-methadone (inactive enantiomer) PK unaffected by EVG + COBI co-administration, indicating lack of inductive effects of EVG on CYP2B6 EVG/COBI/FTC/TDF is not expected to alter methadone plasma concentration after co-administration Bruce R, et al. ICAAC 2012; San Francisco. A-1250

E V G C o n c e n tr a tio n (n g /m l) E V G C tro u g h (n g /m l) Rifabutin EVG + COBI + Rifabutin 150mg QOD COBI Concentration (ng/ml) 5000 1000 100 10 COBI Concentration (ng/ml) 100 10 1 EVG/co 150/150 mg + RIF 150 mg QOD EVG/co 150/150 mg EVG/co 150/150 mg + RIF 150 mg QOD EVG/co 150/150 mg *BQL; assigned LLOQ/2 Mean ± SD (n=12) EVG/co EVG/co+ RIF 1 0 4 8 12 16 20 24 Time (hr) COBI exposures lower with rifabutin Effect on Concentration elvitegravir cobicistat Mean ± SD (n=12) EVG and COBI exposures lower with rifabutin. Co-administration with EVG/COBI/FTF/TDF not recommended Ramanathan S, et al. IWCPHT 2012; Barcelona. O_03 5 0 0 0 1 0 0 0 EVG C trough (ng/ml) 1 0 0 6 0 0 0 5 0 0 0 4 0 0 0 2 0 0 0 0 E V G + C O B I 1 5 0 /1 5 0 m g + R IF 1 5 0 m g Q O D E V G + C O B I 1 5 0 /1 5 0 m g E V G /c o E V G + C O B I 1 5 0 /1 5 0 m g E V G + C O B I 1 5 0 /1 5 0 m g + R IF 1 5 0 m g Q O D E V G /c o + R IF M e a n ± S D (n = 1 2 ) 0 4 8 1 2 1 6 2 0 2 4 T im e (h r ) QUAD Virologic Response vs EVG C trough Octile 703-2341 561 to <703 475 to <561 423 to <475 359 to <423 296 to <359 208 to <296 58 to <208 0 20 40 60 80 Virologic Response (%) EVG C trough lower with rifabutin range (45-318 ng/ml) in Phase 3 bottom quartile; Conservatively, co-dosing not recommended 100

Cobicistat and ritonavir are equally strong inhibitors of cytochrome P450 (CYP) 3A4 and were shown to be equivalent pharmacokinetic enhancers for Εlvitegravir, Αtazanavir and Darunavir. Since cobicistat is a more selective CYP inhibitor than ritonavir and is devoid of enzyme-inducing properties, differences are expected in their interaction profiles with some co-medications. Drugs whose exposure might be altered by ritonavir but unaltered by cobicistat are drugs primarily metabolized by CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 and CYP2C19 or drugs undergoing mainly glucuronidation.

CYP 450 Enzymes & Drug Interactions with HIV Meds Drugs can be inducers, inhibitors and/or substrates Induced by: EFV, Nevirapine, Etravirine Inhibited by: Darunavir, Ritonavir 3A4 Inhibited by: : Ritonavir, Kaletra, Darunavir, Cobicistat Inhibited by: Etravirine, EFV Induced by: : Ritonavir 2C19 2D6 2C9 Inhibited by: Etravirine Induced by: : Ritonavir Induced by: : Ritonavir 1A2 2E1 2A6 2B6 2C8

Summary of DDIs Between HCV DAAs and Selected HIV ARVs ARV Simeprevir Sofosbuvir Ledipasvir Daclatasvir OBV/PTV/RTV + DSV ATV/r No data No data LDV ; ATV * DCV PTV ; ATV DRV/r SIM ; DRV SOF ; DRV LDV, DRV * DCV PTV / ; DRV LPV/r No data No data No data* DCV PTV ; LPV EFV SIM ; EFV SOF ; EFV LDV ; EFV * DCV No PK data RPV SIM ; RPV SOF ; RPV LDV ; RPV No data PTV ; RPV RAL SIM ; RAL SOF ; RAL LDV ; RAL No data O/P/R + D ; RAL EVG/c No data SOF ; COBI * LDV ; COBI * No data No data DTG No data No data LDV ; DTG * DCV ; DTG PTV ; DTG TDF SIM ; TFV SOF ; TFV LDV ; TFV DCV ; TFV O/P/R + D ; TFV *When administered with TDF, TFV levels increased. Decrease DCV dose to 30 mg QD with ATV, increase DCV dose to 90 mg QD with EFV. OBV/PTV/RTV + DSV + EFV led to premature study d/c due to toxicities. DCV, daclatasvir; DSV, dasabuvir; LDV, ledipasvir; OBV, ombitasvir; PTV, paritaprevir; SIM, simeprevir; SOF, sofosbuvir;

People (n) Participants (%) ATHENA and Swiss HIV Cohort Studies: Polypharmacy Among HIV+ Pts on ART 16,000 14,000 12,000 10,000 8000 6000 4000 2000 ATHENA Modeling Study [1] 3 or more comedications 2 comedications 1 comedication No comedication 0 2010 2015 2020 2025 2030 Predicts that 20% of pts will be taking 3 meds other than ART in 2030 Swiss HIV Cohort Study (N = 8444) [2] Prospective Observational study < 50 Yrs 50-64 Yrs 65 Yrs 115 (5.2%) of 2233 participants 50-64 yrs of age and 64 (14.2%) of 450 participants 65 yrs of age received 4 meds other than ART 1. Smit M, et al. Lancet Infect Dis. 2015;15:810-818. 2. Hasse B, et al. Clin Inf Dis. 2011:1130-1139. 100 80 60 40 20 0 n = 5761 n = 2233 n = 450 No comedication 1 comedication 2 comedication 3 comedications 4 or more comedications

Τερματισμός της δράσης των φαρμάκων Ο τερματισμός της δράσης των φαρμάκων επιτελείται με: - Απέκκριση - Μεταβολισμό - Σε μικρότερο βαθμό με την ανακατανομή στους ιστούς (αποθήκευση στο λιπώδη ιστό, δικτυοενδοθηλιακό σύστημα, οστά κλπ.)

Απομάκρυνση των φαρμάκων Μέσω των ούρων (η πιο σημαντική οδός) Νεφρική απέκκριση: - Σπειραματική διήθηση (ταχύτητα 125ml/min 20% νεφρικής αιματικής ροής) - Ενεργητική απέκκριση στα εγγύς σωληνάρια - Παθητική επαναρρόφηση στα άπω σωληνάρια Αύξηση του χρόνου ημίσειας ζωής στις ακόλουθες κλινικές καταστάσεις: Μείωση νεφρικής αιματικής ροής π.χ. καρδιογενές shock, καρδιακή ανεπάρκεια Μείωση του λόγου εξαγωγής π.χ. νεφρική νόσο Μείωση του μεταβολισμού π.χ. Κίρρωση Άλλες οδοί: χολή, έντερο, πνεύμονες, μητρικό γάλα

Απέκκριση των Φαρμάκων Στο ήπαρ, μέσω βιομετατροπής προς ένα ή περισσότερους μεταβολίτες, ή μέσω απέκκρισης του αμετάβλητου φαρμάκου από τη χολή Τα λιποδιαλυτά φάρμακα δεν απεκκρίνονται άμεσα μέχρι να μεταβολιστούν σε πιο πολικά μόρια Συνολική κάθαρση από το σώμα - είναι το άθροισμα της κάθαρσης (CL) από τα διάφορα όργανα που μεταβολίζουν και αποβάλλουν το φάρμακο CL ΣΥΝΟΛΙΚΗ = CL ΗΠΑΤΙΚΗ + CL ΝΕΦΡΙΚΗ + CL ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ + CL ΛΟΙΠΗ

ARV Προσαρμογή δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία egfr (ml/min) 50 30-49 10-29 < 10 Hemodialysis ABC [1] 300 mg q12h No adj No adj FTC [1] 200 mg q24h 200 mg q48h 200 mg q72h 200 mg q96h 200 mg q96h 3TC [1] 300 mg q24h 150 mg q24h 100 mg q24h 50-25 mg q24h TDF [1] 300 mg q24h 300 mg q48h Not recommended DRV/RTV [1] 800/100 mg q24h 600/100 mg q12h Not recommended 50-25 mg q24h after dialysis 300 mg q7d after dialysis No adj No adj No adj No adj RAL [1] 400 mg q12h No adj No adj No adj No adj/dose after dialysis EVG/COBI/ Do not use if < 70 D/C if < 50 TDF/FTC [1] DTG [2] 50 mg q24h No adj No adj No adj No adj 1. EACS Guidelines. November 2014. 2. Dolutegravir [package insert].

ARV Προσαρμογή δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία egfr (ml/min) 50 30-49 10-29 < 10 Hemodialysis EFV [1] 600 mg q24h No adj No adj No adj No adj ATV/RTV [1] 300/100 mg q24h No adj No adj No adj No adj COBI [2] No adj No adj No adj No adj No adj RPV [3] No adj No adj Use with caution DHHS considerations If CrCl < 70 ml/min: do not use EVG/COBI/TDF/FTC, (ATV or DRV)/COBI + TDF/FTC TDF may be associated with progression of CKD Modify TDF dose in pts with CrCl < 50 ml/min Consider: ABC/3TC (3TC needs to be adjusted if CrCl < 50 ml/min) DRV/RTV + RAL (only if HIV-1 RNA < 100,000 copies/ml and CD4+ cell count > 200 cells/mm 3 ) LPV/RTV + 3TC 1. EACS Guidelines. November 2014. 2. Cobicistat [package insert]. 3. Rilpivirine [package insert].

Drugs. 2014 Feb;74(2):195-206 Cobicistat: a review of its use as a pharmacokinetic enhancer of atazanavir and darunavir in patients with HIV-1 infection. Cobicistat may increase serum creatinine levels (possibly via inhibition of proximal renal tubular cell transporters) and thus reduce estimated glomerular filtration rate (GFR), although it does not appear to affect actual GFR.

Προκλήσεις κατά τη χορήγηση ART σε ηλικιωμένους Συννοσηρότητες-Πολυφαρμακία Αλληλεπιδράσεις Νεφρική ηπατική ανεπάρκεια Μεταβολές φαρμακοκινητικής πιθανή τοξικότητα Προκλήσεις με τα STRs Ανάγκη μείωσης δόσης συστατικών των STRs (πχ, ABC ή TDF) Από τα νεότερα φάρμακα RAL και DTG έχουν τις λιγότερες αλληλεπιδράσεις

Concentration Μεταβολή στη φαρμακοκινητική ενός φαρμάκου λόγω αλληλεπιδράσεων Μεταβολή σε απορρόφηση, κατανομή, μεταβολισμό, απέκκριση μπορεί να κάνει το φάρμακο τοξικό ή αναποτελεσματικό Toxic Effective Ineffective 0 6 12 18 24 TIME

Συμπέρασμα Η φαρμακοκινητική των αντιρετροϊκών φαρμάκων πρέπει να διερευνάται σε κάθε περίπτωση έναρξης ή αλλαγής θεραπείας. Χρειάζεται ιδιαίτερη προσοχή σε περιπτώσεις συννοσηρότητας, σε άτομα μεγαλύτερης ηλικίας ή με ηπατική ή νεφρική βλάβη για αποφυγή ανεπιθύμητων ενεργειών και τοξικών ή υποθεραπευτικών επιπέδων των φαρμάκων Ευχαριστώ