Ασθενής με διαβητική νεφροπάθεια

Ασθενής με διαβητική νεφροπάθεια Αναστάσιος Κουτσοβασίλης, MD, MSc, PhD Παθολόγος Διαβητολόγος Επιμελητής Β Γ Παθολογική Κλινική & Διαβητολογικό Κέντρο Γενικό Νοσοκομείο Νίκαιας- Πειραιά

Περιστατικό Γυναίκα 68 ετών με ΣΔτ2 από 16 έτη. Ασθενής η οποία προσέρχεται κάθε 6 μήνες στο Διαβητολογικό Κέντρο. Προσκομίζει λίγες μετρήσεις. Παρουσιάζει αύξηση του ΣΒ κατά 5 kg τους τελευταίους 12 μήνες Τελευταία βυθοσκόπηση (κφ) προ 2 ½ έτη.

Περιστατικό (συν.) Ύψος: 1.65 cm ΣΒ: 80.5 Kg BMI: 29.6 kg/m 2 AΠ: 135/75 mmhg 72 σφ/min. ΣΑ: 164 mg/dl HbA1c: 8.0% Κρεατινίνη: 1.8 mg/dl (1.45 mg/dl προ 12 μήνες) TC: 198 mg/dl TG: 159 mg/dl HDL:32 mg/dl LDL: 128 mg/dl SGOT: 42 IU/L SGPT: 39 IU/L γgt: 62 IU/L ALP: 94 IU/L

Περιστατικό (συν) Φαρμακευτική Αγωγή Μετφορμίνη/Σιταγλιπτίνη (50/1000) mg x 2 (Μ-Β) Γλιμεπιρίδη 4mg (από το 2006 με σταδιακή αύξηση της δόσης) (Π) Salospir 100 mg x 1 Clopidogrel 75 mg x 1 Ατορβαστατίνη 10 mg x 1 Irbesartan 300 mg x 1 Manidipine 20 mg x 1 Στηθάγχη (2014) PTCA (2014-Stent σε 2 αγγεία)

Μονοθεραπεία Αποτελεσματικότητα * Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κόστος Διπλή θεραπεία Αποτελεσματικότητα * Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Βάρος Ανεπιθύμητες ενέργειες Κόστος Τριπλή θεραπεία Υγιεινή διατροφή, απώλεια βάρους, φυσική δραστηριότητα & εκπαίδευση στο διαβήτη Ποια τα κριτήρια της θεραπευτικής επιλογής; Μετφορμίνη υψηλή χαμηλός ουδέτερη/απώλεια ΓΕΣ / γαλακτική οξέωση χαμηλό Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μήνες μονοθεραπείας, προχωρήστε σε 2πλό συνδυασμό (η σειρά δεν υποδηλοί καμία προτίμηση η επιλογή εξαρτάται από μία σειρά παραμέτρων που σχετίζονται με τον ασθενή και τη νόσο): Μετφορμίνη + Σουλφονυλουρία Σουλφονυλουρία υψηλή μέτριος αύξηση υπογλυκαιμία χαμηλό Μετφορμίνη + + TZD Μετφορμίνη + Γλιταζόνη υψηλή χαμηλός αύξηση οίδημα, ΚΑ, # χαμηλό Μετφορμίνη + Γλιταζόνη + SU Μετφορμίνη + DPP-4 αναστολέας ενδιάμεση χαμηλός ουδέτερος σπάνια υψηλό Μετφορμίνη + DPP-4 αναστολέας + SU Μετφορμίνη + SGLT2 αναστολέας ενδιάμεση χαμηλός απώλεια ο/γ, αφυδάτ υψηλό Μετφορμίνη + SGLT-2 αναστολέας + SU Μετφορμίνη + GLP-1 αγωνιστής υψηλή χαμηλός απώλεια ΓΕΣ υψηλό Μετφορμίνη + GLP-1 αγωνιστής + SU Μετφορμίνη + Ινσουλίνη (βασική) υψηλότερη υψηλός αύξηση υπογλυκαιμί α κυμαίνεται Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μήνες διπλής θεραπείας, προχωρήστε σε 3πλό συνδυασμό (η σειρά δεν υποδηλοί καμία προτίμηση η επιλογή εξαρτάται από μία σειρά παραμέτρων που σχετίζονται με τον ασθενή και τη νόσο): Μετφορμίνη + Ινσουλίνη (βασική) + TZD ή DPP-4-i ή DPP-4-i ή TZD ή TZD ή TZD DPP-4-i ή SGLT2-i ή SGLT2-i ή SGLT2-i ή DPP-4-i ή Ινσουλίνη SGLT2-i ή GLP-1-RA ή GLP-1-RA ή Ινσουλίνη ή Ινσουλίνη GLP-1-RA ή Ινσουλίνη ή Ινσουλίνη Θεραπεία με συνδυασμό Αν ο στόχος της HbA 1c δεν επιτευχθεί μετά από ~3 μήνες τριπλής θεραπείας, και ο ασθενής είναι σε αγωγή με (1) συνδυασμό per os αντιδιαβητικών, προχωρήστε σε ενέσιμα, (2) GLP-1 RA, προσθέστε βασική ινσουλίνη, ή (3) καλά τιτλοποιημένη βασική ινσουλίνη, προσθέστε GLP-1-RA ή γευματική ινσουλίνη. Σε ανθεκτικά περιστατικά σκεφτείτε την προσθήκη TZD ή SGLT2-αναστολέα. Μετφορμίνη + Βασική ινσουλίνη + Γευματική ινσουλίνη ή GLP-1-RA ενέσιμων

Ο ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΣΧΕΤΙΖΕΤΑΙ ΜΕ ΠΟΛΛΕΣ ΕΠΙΠΛΟΚΕΣ Αμφιβληστροειδοπάθεια Κύριο αίτιο τύφλωσης σε ενήλικες 20 74 ετών 1,2 Οι περισσότεροι διαβητικοί ασθενείς έχουν κάποιας μορφής αμφιβληστροειδοπάθεια 30 χρόνια μετά τη διάγνωση 1 Νευροπάθεια Περίπου 50% των ασθενών με διαβήτη έχουν κάποιας μορφής περιφερική νευροπάθεια 1 Σχεδόν 30% των ασθενών με διαβήτη ηλικίας 40 ετών πάσχουν από μειωμένη αισθητικότητα των κάτω άκρων 2 ΑΕΕ Οι διαβητικοί ασθενείς έχουν 2-4 Χ περισσότερες πιθανότητες να υποστούν ΑΕΕ από τους μη-διαβητικούς 2 Καρδιαγγειακή νόσος Ασθενείς με διαβήτη έχουν 4 Χ περισσότερες πιθανότητες να υποστούν ΚΔ συμβάν από τους μη-διαβητικούς 1 Διαβητική νεφροπάθεια Ο ΣΔ αποτελεί την κύρια αιτία νεφρικής ανεπάρκειας 2,3 Επιπολασμός 25% 10 χρόνια μετά τη διάγνωση 2,3 Μικροαγγειακές επιπλοκές Μακροαγγειακές επιπλοκές Περιφερική αρτηριακή νόσος Οι διαβητικοί ασθενείς έχουν 15 Χ περισσότερες πιθανότητες να υποστούν ακρωτηριασμό κάτω άκρου σε σύγκριση με τους μη-διαβητικούς 1 1. Cade WT. Phys Ther. 2008;88:1322 1335.;2. Centers for Disease Control and Prevention, 2007. http://www.cdc.gov/diabetes/pubs/pdf/ndfs_2007.pdf; 3. Fowler MJ. Clinical Diabetes. 2008;26:77 82.

Διαβήτης. Πολύπλοκη νόσος με πολυπλοκότητα στη θεραπεία Συννοσηρότητες (π.χ. υπέρταση, παχυσαρκία, δυσλιπιδαιμία, υπερουριχαιμία) Πολλοί ασθενείς έχουν πτωχό γλυκαιμικό έλεγχο ΑΕ από τη θεραπεία (π.χ. αύξηση βάρους, υπογλυκαιμία) Επιπλοκές ΣΔ2 (μικρο και μακροαγγειακές) Διαβήτης Επιπρόσθετη σχετική με την αγωγή παρακολούθηση Περιορισμοί θεραπείας (π.χ. ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία) Πολύπλοκα δοσολογικά σχήματα και συμμόρφωση ασθενούς Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις

Περιστατικό (συν) Φαρμακευτική Αγωγή Μετφορμίνη/Σιταγλιπτίνη (50/1000) mg x 2 (Μ-Β) Γλιμεπιρίδη 4mg (Π) Salospir 100 mg x 1 Ατορβαστατίνη 10 mg x 1 Irbesartan 300 mg x 1 Manidipine 20 mg x 1 ACR= 88 mg/gr Cr egfr= 29 ml/min/1.73 m 2

% increase from 2006 to 2010 Αύξηση του επιπολασμού των επιπλοκών αύξηση του κόστους Diabetes UK 2012: Between 2006 and 2010, there has been an increase in unnecessary complications 140 120 118% 100 80 60 87% 56% 40 20 0 26% Retinopathy Stroke Kidney failure Amputations Diabetes UK 2012. State of the Nation. Available from http://www.diabetes.org. uk/documents/reports/state-of-the-nation-2012.pdf [Accessed May 2013]

Παράγοντες που προδιαθέτουν για ΧΝΝ ή επιδεινώνουν την εξέλιξη της ΠΡΟΔΙΑΘΕΣΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ Σακχαρώδης διαβήτης Υπέρταση Καρδιαγγειακές παθήσεις Οικογενειακό ιστορικό ασθενών με ΤΣΧΝΝ Αυτοάνοσα νοσήματα Συστηματικές λοιμώξεις ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΕΞΕΛΙΞΗΣ Πρωτεινουρία Υπέρταση Μη καλή ρύθμιση σακχάρου Υπερλιπιδαιμία Χρήση φαρμάκων Κάπνισμα Ουρολοιμώξεις Νεφρολιθίαση Κακοήθειες Οξεία νεφρική ανεπάρκεια Μικρό βάρος γέννησης Ηλικία Έκθεση σε χημικούς και περιβαλοντικούς παράγοντες Φυλή (εθνότητα) Οικονομική κατάσταση/εκπαίδευση

Αρ. αιμοκαθαιρόμενων ασθενών (χιλιάδες) Ο διαβήτης είναι το κύριο αίτιο νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου Η επίπτωση αυξάνεται δραματικά 800 Προβλεπόμενη (2020) Πραγματική 774.386 Αρχική διάγνωση για ασθενείς που ξεκινούν αιμοδιύλιση 600 527.282 27% 400 50% 200 0 80 84 88 92 96 00 04 08 12 16 20 Έτος 13% 10% Διαβήτης Άλλη Σπειραματονεφρίτιδα Υπέρταση 1. United States Renal Data System. Annual data report. 2000, 2007. http://www.usrds.org/atlas.htm, http://www.usrds.org/adr_2000.htm. Accessed 2011.

Προσδόκιμο επιβίωσης σε διαβητικούς μετά μείζονα επιπλοκή του διαβήτη. Ανάλυση σε σχέση με φύλο και ηλικία Swedish National Diabetes registry: 28361 ΣΔτ2 P. J. Kelly et al. Diabetic Medicine 2014

Παθογένεια Διαβητικής Νεφροπάθειας Στηρίζεται σε 3 βασικούς πυλώνες

Παράγοντες οι οποίοι καθορίζουν την εμφάνιση της Διαβητικής Νεφροπάθειας Μεταβολικοί Αιμοδυναμικοί Γενετικοί Γλυκόζη AGEs Αρτηριακή Πίεση Ενδοσπειραματική Πίεση ΔΙΑΒΗΤΙΚΗ ΝΕΦΡΟΠΑΘΕΙΑ Γονίδια Υπέρταση Λευκωματουρία Υπερχοληστερολαιμία Κάπνισμα Εθνικότητα Άρρεν φύλο Διάρκεια διαβήτη

Μείωση (%) Πρώιμος γλυκαιμικός έλεγχος: μειωμένος κίνδυνος προοδευτικής νεφρικής βλάβης UKPDS 33: μείωση του δεκαετούς κινδύνου Κίνδυνος εξέλιξης της λευκωματινουρίας Κίνδυνος αύξησης της Κίνδυνος διπλασιασμού κρεατινίνης πλάσματος κατά 2 ουρίας πλάσματος φορές -34-67 -74 1. UKPDS Group (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837 53.

Συσχέτιση απώλειας νεφρικής λειτουργίας με επίπεδα αρτηριακής πίεσης Mean arterial pressure (mm Hg) 98 100 102 104 106 108 110 0-2 r = 0.66; p < 0.05 GFR decline (ml/min/year) -4-6 -8-10 Results of studies 3 years in patients with type 2 diabetic nephropathy. Bakris GL. Diabetes Res 1998;39(suppl):S35-42.

BENEDICT IRMA-2 RENAAL IDNT Normoalbuminuria Microalbuminuria Macroalbuminuria ESRD UAE (µg/min) <20 20-199 >_ 200 Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51. ADA. Diabetes Care 2004; 27(Suppl. 1): S79-S83.

Cumulative incidence of microalbuminuria (%) 15 Επίπτωση μικρολευκωματινουρίας: trandolapril vs placebo Placebo 30 events 10 5 Trandolapril 18 events 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Time (months) Estimated acceleration factor 0.47; P=0.01 No. at risk Trandolapril 301 254 237 224 207 198 188 149 104 Placebo 300 229 214 203 187 176 164 136 89 Ruggenenti P, et al. N Engl J Med 2004; 351: 1941-51.

IRMA 2 Χρόνος μέχρι την έκδηλη πρωτεϊνουρία n=590 Subjects (%) 20 15 10 Control Irbesartan 150 mg Irbesartan 300 mg 5 0 0 3 6 12 18 22 24 Follow-up (mo) Μείωση του κινδύνου για εξέλιξη σε έκδηλο λευκωματουρία κατά 70% Μείωση της ΜΑ κατά 38% Υποστροφή σε νόρμο κατά 34% Parving H-H, et al. N Engl J Med 2001;345:870-878.

Subjects (%) IDNT Χρόνος μέχρι το Διπλασιασμό της Κρεατινίνης του Ορού,το ΤΣΧΝΑ ή θάνατο 70 60 50 40 Irbesartan Amlodipine Control RRR 23% P=0.006 P=NS RRR 20% P=0.02 30 20 10 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Follow-up (mo) Lewis EJ et al. N Engl J Med 2001;345:851-860.

Αρ. επεισοδίων Ο αυστηρός έλεγχος της γλυκόζης και της αρτηριακής πίεσης μειώνει την εμφάνιση ή την επιδείνωση της νεφροπάθειας: ADVANCE Παρακολούθηση 4,3 ετών (N=11,140) 150 125 18% 120 20% 100 100 33%* 96 75 81 Placebo 50 Συνήθης έλεγχος γλυκόζης Εντατικός έλεγχος γλυκόζης Αναστολέας ΜΕΑ + διουρητικό *P=0,005 έναντι του συνήθους ελέγχου γλυκόζης και του placebo 1. Zoungas S, et al. Diabetes Care 2009;32:2068 74.

Διαβητικοί με οικογενειακό ιστορικό είτε ΔΝ, είτε ΑΥ, είτε ΚΑΝ εμφανίζουν συχνότερα νεφρικές επιπλοκές, σε σχέση με τους διαβητικούς με αρνητικό οικογενειακό ιστορικό Kidney Int 41:719-722, 1992, Diabetologia 39:940-945, 1994, Am J Kidney Dis 25:710-713, 1995

Επιλογή γονιδίων που ενέχονται στην παθογένεια της ΔΝ

Πως καθορίζεται η Χρόνια νεφρική νόσος. Ποιά είναι τα κριτηρία για την ΧΝΝ;

Πως καθορίζεται η Χρόνια νεφρική νόσος. Ποιά είναι τα κριτηρία για την ΧΝΝ; KDIGO 2012 Clinical Practice Guideline for the Evaluation and Management of Chronic Kidney Disease Δείκτες νεφρικής βλάβης Ρυθμός σπειραματικής διήθησης GFR <60 ml/min/1,73 m 2 Kidney International Supplements (2013)

Η «τυφλή περιοχή της κρεατινίνης» Curr Op Nephr Hyp 2008;17:604-608

Ινουλίνη. Ο ιδανικός δείκτης σπειραματικής διήθησης Clin Chem 38/10, 1933-1953 (1992)

Εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας Υπολογισμός GFR με βάση την κάθαρση εξωγενώς χορηγούμενων ουσιών Εξωγενώς χορηγούμενες ουσίες που πληρούν αυτά τα κριτήρια είναι: ινουλίνη, iohexol, 51Cr-ethylenediamine tetraacetic acid (51Cr-EDTA), 99mTcdiethylenetriamine pentaacetic acid (99mTc-DTPA) και 125I-iothalamate. Ωστόσο η μέτρηση του GFR με βάση την κάθαρση των παραπάνω ουσιών είναι πολύπλοκη και δύσκολα εφαρμόσιμη στην καθημέρα πράξη.

Βιοδείκτες εξέλιξης ΧΝΝ σε άτομα με ΣΔτ2 Looker H, et al. Kidney Int. 2015;88(4):888-896

Εκτίμηση GFR με βάση την κρεατινίνη ορού

Εκτίμηση νεφρικής λειτουργίας GFR (ml/min)= Τύπος Cockroft-Gault (140-Ηλικία) x Σ Βάρος 72 x Cr πλ. x (0.85 για γυναίκες) Αναγωγή του GFR ανά 1.73 m 2 επιφάνειας σώματος GFR/1.73 m 2 (ml/min/1.73m 2 )= Επιφάνεια Σώματος= (Ύψος cm) x (ΣΒ kg) / 3600 GFR x 1.73 m 2 Επιφάνεια Σώματος Λιγότερο ακριβείς σε παχυσαρκία - Ηλικία, εθνολογικές διαφορές Μικρότερη ακρίβεια σε GFR κοντά στο φυσιολογικό (υποεκτίμηση του GFR) Η κρεατινίνη δεν αρκεί για την εκτίμηση της νεφρικής λειτουργίας Είναι απαραίτητος ο υπολογισμός GFR

Υπολογισμός σπειραματικής διήθησης 22 ετών ΣB: 120 kg cr: 1.8 mg/dl egfr: 109 ml/min 80 ετών ΒΣ = 70 kg cr: 1.8 mg/dl egfr: 32 ml/min

Mean GFR ml/min Επίδραση του δείκτη μάζας σώματος (BMI- Body Mass Index) στην εκτίμηση του GFR Bias between GFR, indexed GFR and egfr in type 2 diabetic participants with CKD in the obese and non-obese categories. The figure also shows the significant reduction in GFR when it is indexed to BSA* in the obese population 120 GFR Indexed GFR egfr 100 80 60 40 20 0 BMI 30 BMI>30 Κατηγορίες BMI *BSA = Body Surface Area Nair et al Diabetologia 2011:54:1304-1307

Mean GFR ml/min Τάση αύξησης του bias μεταξύ egfr και GFR σε ΧΝΝ CKD stages σταδίου 1-4 σε παχύσαρκους ασθενείς με ΣΔτ2 100 90 GFR egfr 80 70 60 50 40 30 20 10 0 >90 60-89 30-59 15-29 CKD 1 CKD 2 CKD 3 CKD 4 egfr categories The bias attained statistical significance in CKD stage 3 Nair et al Diabetologia 2011:54:1304-1307

Υπολογισμός του GFR

Υπολογισμός του GFR Ωστόσο η MDRD εξίσωση παρουσιάζει αρκετούς περιορισμούς: 1. Αναπτύχθηκε σε ασθενείς με Χρόνια Νεφρική Νόσο 2. Η μέση ηλικία των ασθενών αυτών ήταν περίπου τα 50 έτη 3. Οι διαβητικοί ασθενείς ήταν μόνο το 6% 4. Κανείς από τους διαβητικούς ασθενείς δεν ελάμβανε ινσουλίνη

Υπολογισμός του GFR. Η προσπάθεια συνεχίστηκε Ann Intern Med 2009. May 5;150(9):604-612

Εξισώσεις για εκτίμηση GFR Συντόμευση εξίσωσης MDRD Η CKD-EPI εξίσωση (Ίσως η πιο αξιόπιστη: μικρότερο σφάλμα, καλύτερη πιστότητα σε διαβητικούς, μεγαλύτερη ακρίβεια).

Περιορισμοί CKD-EPI εξίσωσης Συγκεντρώθηκαν μελέτες από διαφορετικούς πληθυσμούς για την ανάπτυξη και επικύρωση της εξίσωσης. Υπήρχαν λίγα άτομα άνω των 70 ετών Δεν υπήρχαν στοιχεία για τον τύπο των διαβητικών ασθενών Ann Intern Med 2009. May 5;150 (9):604-612

Χρόνια Νεφρική Νόσος και egfr Στάδ ι ο Π ε ρ ι γ ρ α φ ή e G F R (ml/min/1.73m 2 ) 1 Νεφρική βλάβη* με GFR κφ 90 2 Νεφρική βλάβη με μικρή GFR 60-89 3a 3b Μικρή προς μέτρια GFR Μέτρια προς σημαντική GFR 45-59 30-44 4 Σημαντική GFR 15-29 5 Νεφρική ανεπάρκεια < 15 * Παρουσία παθολογοανατομικών ή απεικονιστικών ευρημάτων ή ανεύρεση στα ούρα μικρολευκωματινουρίας, ερυθρών αιμοσφαιρίων σπειραματικής προέλευσης ή κυλίνδρων για χρονικό διάστημα > 3 μηνών

Γλυκαιμικός έλεγχος και επιπλοκές σε άτομα με ΣΔτ2 στις ΗΠΑ Στάδιο ΧΝΝ egfr % Αριθμός 1 > 90 9.1 6.444 2 60-89 46.0 32.674 78 % 3 30-59 32.0 22.754 4 15-29 2.5 1.770 5 < 15 0.3 194 Ελλιπή δεδομένα 10.2 7.256 Αναδρομική μελέτη (2004-2008) σε 71.092 άτομα με ΣΔτ2, ηλικίας > 60 έτη Huang ES et.al., Diabetes Care 34, 1329-1336, June 2011

ΝΕΦΡΟΛΟΓΙΚΗ ΕΚΤΙΜΗΣΗ (εκτός από το GFR?) Ανίχνευση Λευκώματος ΕΔΕ 2013

Ανίχνευση Λευκώματος Φυσιολογικά επίπεδα Μικρολευκωματινουρία Εμφανής λευκωματουρία Νεφρωσικού επιπέδου λευκωματινουρία Πρωινό δείγμα ΛΛ/Κ Α: 2,5 Γ: 3,5 mg/mmol 30 mg/mmol Ούρα 24/ωρου 30mg Βλάβη 300mg Νόσος > 3 g πρωτεϊνης ΑΕR 20 μg/min 200 μg/min

(KDOQΙ) Στάδια της ΧΝΝ Requires 2 or more GFR tests, 3 or more months apart GFR Βλάβη οργάνων στόχων Νόσος οργάνων στόχων 90 60 30 15 If other markers kidney disease: proteinuria, hematuria, anatomic Complications Possible Complications Evident Renal Replacement 1 2 3 4 5 KDOQI = The Kidney Disease Outcome Quality Initiative Στάδια ΧΝΝ Adapted from Mahon A. Epidemiology and Classification of Chronic Kidney Disease and Management of Diabetic Nephropathy. Business Briefing: European Endocrine Review. 2006

Λεύκωμα ούρων 24 ωρου ή ο λόγος Αλβουμίνης/Κρεατινίνης ούρων? Η ποσοτική καταγραφή της αλβουμινουρίας έχει αντικατασταθεί από τη μέτρηση του λόγου αλβουμίνης/κρεατινίνη ούρων (Albumin Creatinine Ratio [ACR])σε ένα τυχαίο (κατά προτίμηση πρωινό) δείγμα ούρων, που έχει βρεθεί ότι έχει πάρα πολύ καλή ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ με την ολική ΠΟΣΟΤΗΤΑ της αλβουμίνης που αποβάλλεται στο 24ωρο. O λόγος που συμβαίνει αυτό πρακτικά οφείλεται στην παραδοχή ότι η αποβολή της κρεατινίνης στα ούρα 24ώρου είναι πρακτικά σταθερή σε κάθε άνθρωπο, ανεξάρτητα από τη νεφρική του λειτουργία (επηρεάζεται μόνο στα τελικά στάδια της νεφρικής ανεπάρκειας) και εξαρτάται από τη μυική του μάζα (είναι περίπου 1,5-2mg/kg για τις γυναίκες και 2-2,5 mg/kg βάρους σώματος για τους άνδρες).

egfr ACR n=105.872 Μελέτες=14 Ανεξάρτητος παράγοντας κινδύνου από ηλικία, φύλο, εθνικότητα, ιστορικό ΚΑΣ, ΣΑΥ, ΣΔ, κάπνισμα και ολ. χοληστερόλη Lancet 375:2073-2081, 2010

Πρόγνωση ταξινόμηση της ΧΝΝ KDIGO 2013, http://www.kidney-international.org

Sheira et al. Journal of Diabetes and Metabolic Disorders (2015).14:4

Diabetes Care 2015. Vol 38, Suppl 1. Έλεγχος για εμφάνιση διαβητικής νεφροπάθειας ADA 2015

Diabetes Care 2015. Vol 38, Suppl 1. ADA 2015

ADA 2015 Diabetes Care 2015. Vol 38, Suppl 1.

Η κλινική σημασία της Διαβητικής Νεφροπάθειας

Σε χρόνια νεφρική νόσο μειώνεται ο μεταβολισμός της ινσουλίνης, ιδίως της εξωγενώς χορηγούμενης Σε χρόνια νεφρική νόσο αύξηση επιπέδων ινσουλίνης: μειώνεται η νεφρική της κάθαρση και ο κυτταρικός μεταβολισμός της Οι διαβητικοί ασθενείς που λαμβάνουν αντιδιαβητικά δισκία και διατηρούν υπολειμματική λειτουργία των β-κυττάρων μπορεί να χρειασθούν μείωση ή και διακοπή των δισκίων Ο νεφρός διαδραματίζει ακόμα σημαντικότερο ρόλο στην κάθαρση της ινσουλίνης σε ινσουλινοθεραπευόμενους ασθενείς. Καθώς η ινσουλίνη χορηγείται με υποδόρια ένεση διαφεύγει την κάθαρση της πρώτης διόδου από το ήπαρ με αποτέλεσμα ο μεταβολισμός της να εξαρτάται κυρίως από τη νεφρική λειτουργία Σε ινσουλινοθεραπεύομενους ασθενείς, η νεφρική ανεπάρκεια μπορεί να μειώσει δραματικά τις ανάγκες σε ινσουλίνη και να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης υπογλυκαιμίας. Οι ασθενείς που διατηρούν υπολειμματική λειτουργία των β-κυττάρων μπορεί σε σπάνιες περιπτώσεις να μη χρειάζονται εξωγενώς χορηγούμενη ινσουλίνη

Εμφανίζονται περιορισμοί στη χορήγηση φαρμάκων σε GFR<60 ml/min/1,73 m 2 (Στάδια 3, 4 και 5) 1) Μείωση ικανότητας αποβολής 2) Αυξημένη ευαισθησία 3) Μειωμένη ανοχή σε ανεπιθύμητες ενέργειες 4) Απώλεια αποτελεσματικότητας Kidney International Supplements (2013)

Σε χρόνια νεφρική νόσο μειώνεται η νεφρική γλυκονεογένεση που αποτελεί αντισταθμιστικό μηχανισμό σε υπογλυκαιμία Υπογλυκαιμίες πιο παρατεταμένες και πιο δύσκολα ανατάσσονται

Αυξημένος κίνδυνος θανάτου σε ασθενείς με σοβαρή υπογλυκαιμία και ΧΝΝ BMC Endocrine Disorders 2014, 14:48

Φαρμακευτική αγωγή και ΧΝΝ

Φαρμακευτική αγωγή σε άτομα με e-gfr<30ml/min 45 40 40,3 35 30 30,6 % 25 20 15 22,2 10 5 0 Μετφορμίνη Σουλφονυλουρία DPP-IV Ινσουλίνη 6,9 Μυλωνά Μ και συν. 13 ο Πανελλήνιο Διαβητολογικό Συνέδριο, Αθήνα, 2013

Μετφορμίνη και χρόνια νεφρική νόσο Δεν συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος, δεν μεταβολίζεται και αποβάλλεται αναλλοίωτη από τους νεφρούς Η αποβολή από τους νεφρούς γίνεται με συνδυασμό σπειραματικής διήθησης και σωληναριακής έκκρισης Η γαλακτική οξέωση αποτελεί τη σοβαρότερη ανεπιθύμητη ενέργεια της Πράγματι η μετφορμίνη αυξάνει ελαφρώς τα επίπεδα του γαλακτικού οξέος (1.86 έναντι 1,58 mmol/l). Μία μελέτη έχει δείξει ότι το φάρμακο αυτό αναστέλλοντας το σύμπλεγμα Ι της αναπνευστικής αλύσου οδηγεί σε αύξηση του κυτταρικού λόγου AMP/ATP. Ωστόσο η αύξηση αυτή δεν είναι ικανή από μόνη της να οδηγήσει σε γαλακτική οξέωση (γαλακτικό οξύ > 5 mmol/l). Αυτός είναι ο λόγος που η ανεπιθύμητη αυτή ενέργεια είναι εξαιρετικά σπάνια (3 περιπτώσεις ανά 100.000 έτη θεραπείας) και εμφανίζεται μόνο όταν η μετφορμίνη χορηγείται σε ασθενείς που παρουσιάζουν ήδη κάποια αντένδειξη χορήγησής της κυρίως νεφρική ανεπάρκεια

Δοσολογία μετφορμίνης σε ΧΝΝ DIABETES CARE, VOLUME 34, JUNE 2011, 1431-1437

Νεφρική ανεπάρκεια και σουλφονυλουρίες Γλιβενκλαμίδη Γλικλαζίδη Γλιμεπιρίδη Μεταβολισμός ηπατικός ηπατικός ηπατικός Μεταβολίτες Αδρανείς και ασθενώς δραστικοί Αδρανείς Αδρανείς και ασθενώς δραστικοί Απέκκριση Νεφρά 50% Χολή 50% Νεφρά 70% Χολή 20% Νεφρά 60% Χολή 40% Μικρότερος ο κίνδυνος υπογλυκαιμίας με γλικλαζίδη Harrower DBA. Clin Pharmacokinetic 1996;31:111-119

Σοβαρά υπογλυκαιμικά επεισόδια μετά από λήψη σουλφονυλουριών σε σχέση με GFR και ηλικία Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 341 344

Λιναγλιπτίνη DPPIV αναστολείς

Νεφρική ανεπάρκεια και θειαζολιδινεδιόνες Ροζιγλιταζόνη Πιογλιταζόνη Μεταβολισμός ηπατικός ηπατικός Μεταβολίτες Ασθενώς δραστικοί Δραστικοί Απέκκριση Νεφρά 65% Χολή 35% Νεφρά 35% Χολή 65% Πιογλιταζόνη :Χορηγείται με σχετική ασφάλεια σε διαταραγμένη νεφρική λειτουργία (GFR<5 ml/min) Nesto WR et al. Circulation 2003;108:2941-2948

Ινσουλινοθεραπεία και χρόνια νεφρική νόσος Η ινσουλινοθεραπεία αποτελεί ασφαλή τρόπο αντιμετώπισης της υπεργλυκαιμίας σε χρόνια νεφρική νόσο όταν o egfr μειώνεται κάτω από 30 ml/min/1,73m 2 Υπάρχουν ωστόσο περιορισμοί και προφυλάξεις κατά τη χρησιμοποίηση της ινσουλίνης σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο;

Ινσουλινοθεραπεία και χρόνια νεφρική νόσος egfr:10 έως 50 ml/min, μείωση δόσης ινσουλίνης κατά 25% egfr κάτω από 10 ml /min, μείωση δόσης ινσουλίνης κατά 50% Seminars in Dialysis 17,2004,365 370 Diabetes, Obesity and Metabolism, 10, 2008, 811 823

Επίδραση της φαρμακευτικής αγωγής στην εξέλιξη της ΔΝ Αναστολείς SGLT-2 : Δεν χορηγούνται σε egfr <60 ml/min Χορήγηση στα πρώιμα στάδια της ΔΝ για μείωση της νεφρικής βλάβης αναμένεται να καθορισθεί. Fineberg D et al., Nature Reviews Endocrinology 9, Dec,2013

Mean change from baseline in egfr (ml/min/1.73 m 2 ) Νεφρική λειτουργία: egfr (Μέση μείωση από την έναρξη της αγωγής) DAPA 10 mg Placebo 2 0 2-2 4-4 6-6 8-8 10-10 0 12 24 50 63 76 89 102 Time (weeks) Placebo, n 1955 873 1671 1558 605 585 551 521 DAPA 10 mg, n 2026 961 1777 1663 712 692 656 627 Mean egfr decreased initially by week 1 and then gradually increased towards egfr baseline values over several weeks; mean egfr values remained stable thereafter DAPA, dapagliflozin; egfr, estimated glomerular filtration rate FDA EMDAC background document. Available at: http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf

Dapagliflozin σε άτομα με egfr<60 ml/min/1.73m 2 Kohan et al. Kidney Int 2013

Οι τρέχουσες θεραπείες στο ΣΔτ2 έχουν όρια όταν η νεφρική λειτουργία μειώνεται 2 3α 3β 4 5 Δισκία Ενέσιμα Ινσουλίνη Λιξισενατίδη Λιραγλουτίδη Eξενατίδη Λιναγλιπτίνη Σιταγλιπτίνη Βιλνταγλιπτίνη Σαξαγλιπτίνη Μετφορμίνη Ακαρβόζη Ρεπαγλινίδη Γλιμεπιρίδη Γλικλαζίδη Πιογλιταζόνη 90 60 45 GFR 30 15 ΧΝΑΤΣ. Deacon CF. Diabetes, Obes Metab. 2011;13(1):7 18

Περιστατικό (συν.) Φαρμακευτική αγωγή αρχικά Μετφορμίνη/Σιταγλιπτίνη (50/1000) mg x 2 (Μ-Β) Γλιμεπιρίδη 3 mg (Π) Φαρμακευτική αγωγή Λιναγλιπτίνη 5 mg x 1 Ινσουλίνη Glargine 12 IU x 1 με σταδιακή τιτλοποίηση από τον ασθενή Επιμονή στην υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση Επανεκτίμηση σε 7 ημέρες Νεφρολογική εκτίμηση

Συμπεράσματα Η ΧΝΝ είναι συχνή επιπλοκή στα άτομα με ΣΔ. Χρειάζονται ειδικές εξισώσεις για τον υπολογισμό του GFR με το CPK-EPI να αποτελεί την πιο αξιόπιστη επιλογή. Ο λόγος Αλβουμίνης/Κρεατινίνης ούρων (ACR) είναι εύκολη και αξιόπιστη μέθοδος προσδιορισμού της Διαβητικής Νεφροπάθειας. Ο ελέγχος της νεφρικής λειτουργίας θα πρέπει να γίνεται σε συγκεκριμένους χρόνους για τον σωστό, αποτελεσματικό έλεγχο και την ικανοποιητική παρακολούθηση της εξέλιξης της ΧΝΝ Τροποποίηση της αγωγής χωρίς καθυστέρηση για την αποφυγή επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας και για την αμεσότερη επίτευξη του γλυκαιμικού στόχου

Ευχαριστώ πολύ