ΟΠΙΟΥΧΑ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ Ή ΝΑΡΚΩΤΙΚΑ ΑΝΑΛΓΗΤΙΚΑ
Φάρµακα παρόµοια µε την µορφίνη που προκαλούν αναλγησία και υπνηλία, σε αντίθεση µε τα αντιπυρετικά-αντιφλεγµονώδη Ιστορία: γνωστά από τους Σουµέριους για την ψυχολογική επίδραση γραπτά στοιχεία από τον Θεόφραστο 3πΧ opium=οπός, χυµός από κωδία του φυτού Papaver Somniferum Άραβες γιατροί χρήση Άραβες έµποροι ανατολή για την δυσεντερία Ευρώπη µεσαίωνας στον 10ο αιώνα η γνώση των ιδιοτήτων που έχουµε σήµερα από τον Παράκελσο 18ος αιώνας κάπνισµα στην ανατολή νόµιµη χρήση 1806: ο Sertuner καθάρισε την µορφίνη( Μορφέας, θεός των ονείρων) τον 19ο αιώνα τα καθαρά αλκαλοειδή είχαν Ιατρική χρήση στην Αµερική οι κινέζοι εργάτες και οι πληγωµένοι στον εµφύλιο (κατάχρηση)
Σύνθεση νέων ενώσεων µη εξαρτησιογόνων 1967: συµπέρασµα λόγω πολύπλοκων αλληλεπιδράσεων ΥΠΑΡΧΟΥΝ ΠΕΡΙΣΣΟΤΕΡΟΙ ΥΠΟ ΟΧΕΙΣ 1973: οι Goldstein και Snyder ανεξάρτητα περιγράφουν την σύνδεση οπιοειδών στον εγκέφαλο 1975: Hughes Kosterlitz ανακαλύπτουν ΕΝ ΟΓΕΝΗ πεπτίδια µε δράσηοπιούχωναλκαλοειδών 1980 σήµερα υποδοχείς
Συλλογή, κατεργασία στο µάθηµα ΦΑΡΜΑΚΟΓΝΩΣΙΑ Όπιο:20 τουλάχιστον αλκαλοειδή Μορφίνη 10% του οπού Κωδεΐνη 0,5% του οπού Σε µικρώτερες ποσότητες Θηβαΐνη:πρόδροµη ένωση για αγωνιστές και αγωνιστές (Ηµισυνθετικά ναλοξόνη) Παπαβερίνη * η θηβαΐνη και η παπαβερίνη είναι µη ναρκωτικά αναλγητικά και χρησιµοποιούνται ως πρόδροµες ενώσεις για σύνθεση αγωνιστών και ανταγωνιστών πχ ναλοξόνη Όλα διέρχονται τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό
Αναλγητικά και Ανταγωνιστές α. Παράγωγα φαινανθρενίου β. Φαινυλοεπτυλαµίνες γ. Φαινυλοπιπεριδίνες δ. Μορφινάνες ε. Βενζοµορφάνες
Παράγωγα φαινανθρενίου φαινυλοεπτιλαµίνης φαινυλοπιπεριδίνης µορφινάνες βενζοµορφάνες Υποκαταστάσεις στην µορφίνη µετατρέπουν αγωνιστές σε ανταγωνιστές *στη µορφίνη η µεθυλο-υποκατάσταση επηρεάζει την σύνδεση µε γλυκουρονικό απέκκριση
Φαρµακοκινητική Απορροφώνται καλύτερα παρεντερικά υποδόρια & ενδοµυϊκά Από ΓΕΣ απορροφούνται καλά, µεταβολίζονται όµως γρήγορα συνδέονται µε πρωτεΐνες πλάσµατος κατανέµονται σε όλους τους ιστούς καταβολλίζονται σαν γλυκουρονικά άλατα στο ήπαρ κύριος στόχος: ΕΓΚΕΦΑΛΟΣ περνούν τον αιµατοεγκεφαλικό φραγµό λόγω λιπώδη χαρακτήρα διέρχονται και από τον πλακούντα
Φαρµακοδυναµική Μορφίνη: κύριος αντιπρόσωπος αναλγησία ελάττωση της ευαισθησίας του οργανισµού στο αίσθηµα του πόνου καταλαµβάνουν υποδοχείς και µπλοκάρουν το µήνυµα απότην περιφέρεια και µιµούνται την δράση των ενδογενών πεπτιδίων ( έχουν παυσίπονη δράση)
Οπιοειδείς υποδοχείς µέχρι και 8 στο ΚΝΣ µε ραδιοεπισηµασµένα αναλγητικά
Είδη υποδοχέων µ µορφίνη συνδέεται εκλεκτικά ευφορία αναλγησία καταστολή αναπνοής φυσική εξάρτηση ύο µεταλλαγές του MOR1 γονιδίου κλωνοποιήθηκαν και διαφέρουν µόνο στην παρουσία ή απουσία οκτώ αµινοξέων στο C- τελικό άκρο µ1 και µ2 υποτύποι Ανακάλυψη νέας µορφής µ- υποδοχέα στον οποίο ανάλογα της µορφίνης µε αντικαταστάσεις στην 6 θέση είναι αγωνιστές Η ίδια η µορφίνη δεν αλληλεπιδρά Οι αναλγητικές δράσεις ηρωϊνης και µορφίνης 6β- γλυκουρονιδίου επιτυγχάνονται µέσω του καινούριου τύπου υποδοχέα που παράγεται από µεταλλαγµένο αντίγραφο του MOR1 στο εξόνιο1
µ-υποδοχείς και ανοσοποιητικό σύστηµα Ησύνδεση της ναλοξόνης στα Τ λεµφοκύτταρα γίνεται: στην εξωτερική κυτταρική επιφάνεια στο εσωτερικό του κυττάρου Οι εσωτερικοί υποδοχείς µπορεί να αντιπροσωπεύουν: α) νέους υποδοχείς στο δρόµο τους για την επιφάνεια του κυττάρου β) χρησιµοποιηµένους υποδοχείς µετά από ενδοκυττάρωση γ) την αληθινή θέση δράσης των υποδοχέων των λεµφοκυττάρων
µ3 υποδοχέας Παρουσιάζει: α) Αυστηρή εκλεκτικότητα για µορφίνη και ορισµένα άλλα αλκαλοειδή του οπίου β) Ανύπαρκτη συνάφεια για τα φυσικά ενδογενή οπιοειδή πεπτίδια Βρίσκεται: α) στα ανοσοκύτταρα ασπονδύλων β) στα µακροφάγα των ανθρώπων στο περιφερικό αίµα γ) στα κοκκιοκύταρα δ) στο νευροβλάστωµα Μεσολαβεί: α) στη διαφοροποίηση των νευρώνων β) στη κυτταρική διαίρεση γ) στη νευρική σύναψη Προτάσσεται ως ένας σηµαντικός ανοσονευρικός σύνδεσµος
µ-υποδοχείς και ευαισθησία στον πόνο Ζώα µε περισσότερες ενεργές µορφές του γονιδίου έχουν µεγαλύτερους αριθµούς µ-υποδοχέων και µεγαλύτερη αντοχή στον πόνο Όσο λιγότεροι υποδοχείς υπάρχουν τόσο τα ζώα έχουν µικρότερη απόκριση στη µορφίνη Σε µερικά άτοµα έχουµε διπλάσιους µ- υποδοχείς Οι γυναίκες έχουν περισσότερους κ- υποδοχείς
κ δινορφίνη συνδέεται εκλεκτικά Αναλγησία στον νωτιαίο µυελό Υπνηλία Μύση υσφορία Ψυχοµιµητικές επιδράσεις Καταστολή αναπνοής (λιγότερη από τους µ) Μειωµένη γαστρεντερική κινητικότητα ιαπίστωση ύπαρξης κ1 και κ2 λόγο σύζευξης µε τη χρήση [ 3 Η]-εθυλ-κετοκυκλαζοσίνη (EKC) ιαπίστωση ύπαρξης κ3 ή MRF λόγο σύζευξης µε τη χρήση [ 3 Η]-ετορφίνης Σε ινδικά χοιρίδια ευρέθηκαν οι υποτύποι κ1α και κ1β ([3 Η]-U-69,593) Πιθανή υποδιαίρεση της κ2 θέσης σε κ2α και κ2β ([3 Η]-µπρεµαζοσίνη) Περαιτέρω υποδιαιρέσεις της κ2α σε κ2α1 και κ2α2 Περαιτέρω υποδιαιρέσεις της κ2β σε κ2β1 και κ2β2
δ εγκεφαλίνη συνδέεται εκλεκτικά παρόµοιες ιδιότητες όπως οι µ υποδοχείς Αναλγησία Μερική ευφορία Μειώνουν γαστρεντερική κινητικότητα εν έχουν επίδραση στην αναπνοή Τύποι υποδοχέων δ1/δ2 δcx/δnc Οι φαρµακολογικές ιδιότητες του κλωνοποιηµένου DOR1 υποδοχέα είναι ανάµεσα σε εκείνες του δ1 και δ2 Οι δncx χωρίζονται σε δncx1 και δncx2 Οι δ1 αναλογούν προς τους δncx ενώ οι δ2 προς τους δcx Υποτύπος υποδοχέα Ανταγωνιστής Συναγωνιστικός δ 1 DPDPE/DADLE BNTX DALCE δ 2 ελτορφίνη2-dslet ναλτριβένη 5 -ΝΤ2
µ ενεργοποίηση camp, Κ + άνοιγµα, Ca ++ κλείσιµο 1.σύνθεση 2.µεταφορά 3.απελευθέρωση 4.σύνδεση µε υποδοχέα κ Ca ++ κλείσιµο δ όπως µ
ιαγραµµατική περιγραφή των οπιοειδών υποδοχέων Οµοιότητα των τριών γνωστότερων υποδοχέων οπιοειδών: οι λευκοί κύκλοι υποδηλώνουν διαφορετική υποκατάσταση αµινοξέων
Κατανοµήυποδοχέων στο ΚΝΣ πρόσθια κέρατα νωτιαίου µυελού ραφιαίους πυρήνες στέλεχος φαιά ουσία µεσεγκεφάλου οπτικούς θαλάµους και υποθάλαµο *οι δυνορφίνες κατανέµονται όπως οι εγκεφαλίνες
*Ενδιάµεσοι νευρώνες στον ΝΜ συµβάλλουν στην µετάδοση του πόνου εκκρίνοντας sub P Αναστολή νευροδιαβιβαστών πόνου από µορφίνη και ενδορφίνες οι βιοχηµικές αντιδράσεις είναι ακόµη άγνωστες
Εντοπισµός οπιούχων υποδοχέων - αυτοραδιογραφίες
Εντοπισµός οπιούχων υποδοχέων στο ΚΝΣ
Εντοπισµός οπιούχων υποδοχέων στην περιφέρεια Περιφερικοί οπιούχοι υποδοχείς Γαστρεντερική οδός Αρθρώσεις έρµα
σ-υποδοχείς Εντοπίζονται στον ιππόκαµπο του εγκεφάλου Υπεύθυνοι για: Ψυχοµιµητικές δράσεις υσφορία Καρδιαγγειακές δράσεις των οπιούχων Ευρήµατα υποστηρίζουν ότι: Ίσως σ- προσδέτες διαµορφώνουν µνήµη και µάθηση, καταστέλλουν το νευρωνικό θάνατο από ανοξία, κλείνουν τα κανάλια ασβεστίου Προκαλούν ηλεκτρικό ρεύµα κλείνοντας τα κανάλια καλίου
«Ορφανός» υποδοχέας Βρέθηκε σε αρουραίους, ποντικούς και τον άνθρωπο Η νοσισεπτίνη ή ορφανίνη FQ είναι αγωνιστής ενδογενών πεπτιδίων του ORL1 Αρχική έλλειψη ενός ενδογενούς προσδέτη είναι η αιτία που ονοµάστηκε «ορφανός υποδοχέας»
ε-υποδοχείς Ειδικοί για τη β-ενδορφίνη στον εγκέφαλο Πολλοί είναι λειτουργικά συζευγµένοι µε G πρωτεΐνες Έγχυση αγωνιστών των ε-υποδοχέων στον εγκέφαλο έχει άµεση σχέση µε την βαθιά αναλγησία
Άλλοι οπιοειδείς υποδοχείς ι-υποδοχείς: µεγάλη συγγένεια για εγκεφαλίνες λ-υποδοχείς: µεγάλη συγγένεια για 4,5 εποξυ-µορφινάνες ζ-υποδοχείς
ΕΝΟΓΕΝΗ ΠΕΠΤΙ ΙΑ Γονίδια Προ οπιο µελανοκορτίνη POMC MSH αβγ µελανοφόρα διεγερτική ορµόνη β ενδορφίνη υνορφίνες M εγκεφαλίνες/ L εγκεφαλίνες 6:1Tyr-Gly-Gly-Phe-Met Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu
Συνοπτικά Πρόδροµος Ενδογενές πεπτίδιο Σύνδεση µε υποδοχείς προ-οπιο- µελανοκορτίνη προ-εγκεφαλίνη προ-δυνορφίνη προ-νοσισεπτίνη /OFQ προ-ενδοµορφίνη β-ενδορφίνη [Met]-εγκεφαλίνη [Leu]-εγκεφαλίνη υνορφίνη Α υνορφίνη Α(1-8) υνορφίνη Β α-νεοενδορφίνη β-νεοενδορφίνη Νοσισεπτίνη Ενδοµορφίνη-1 Ενδοµορφίνη-2 µ και δ δ κ µ και δ ORL1 µ
οµή νευροπεπτιδίων του ΚΝΣ Συνήθως προκαλούν πολύπλοκες φυσιολογικές διεργασίες
Μορφίνη *προκαλεί αναστολή των νευροδιαβιβαστών, camp, Ca ++ *ελαττώνει 5HT, Ach, DA και sub P Τοξικότητα α.οξεία β. χρόνια -οξεία τοξικότητα (λόγω µεγάλης δόσης) αναπνευστική καταστολή κωµατώδη κατάσταση, βραδύπνοια, καρδιακή αρρυθµία, αύξηση ενδοκρανιακής πίεσης, µύση, πνευµονικό οίδηµα θάνατος -χρόνια χρήση βραδύπνοια, µείωση γενετήσιας ορµής, µολύνσεις, εµπύρετες καταστάσεις, AIDS, ηπατίτιδα, ενδοκαρδίτιδα, σηψαιµία θάνατος Αποτέλεσµα: Αντοχή, Ψυχική και Σωµατική εξάρτηση (αδιευκρίνιστου µηχανισµού, µε ανάµιξη στον µηχανισµό ενδογενών πεπτιδίων) Εµφάνιση/εξαφάνιση υποδοχέων (down+up regulation)
Σύνδροµο στέρησης Χρόνια χρήση φυσική εξάρτηση *ένταση ανάλογη µε τονβαθµό εθισµού ιακοπή σύνδροµο στέρησης Εµφάνιση των πρώτων συµπτωµάτων *εξαφάνιση των τελευταίων συµπτωµάτων σε 5-8 ηµέρες εν οδηγούν σε θάνατο *ο χρόνος διάρκειας του συνδρόµου εξαρτάται από την ουσία υπάρχει γενική διέγερση του αυτόνοµου νευρικού+ ΠΟΝΟΣ Εκτός της σωµατικής υπάρχει και µεγάλη ψυχολογική εξάρτηση
ιάγνωση Σχετικά εύκολη ιστορικό, σύριγγες κλπ ύσκολη σε κωµατώδη κατάσταση 0,1-0,2mg ναλορφίνης υποχώρηση των συµπτωµάτων
Αντιµετώπιση Συνδρόµου Στέρησης Νοσοκοµειακή περίθαλψη και Θεραπευτική Αγωγή *µορφίνη αντικατάσταση µε µεθαδόνη αποτοξίνωση *εναλλακτικά κλονιδίνη δρα προσυναπτικά στους αδρενεργικούς υποδοχείς, επιφέρει όµως πτώση της πίεσης (παρενέργεια) Άλλα υποκατάστατα: φαινοζοκίνη δεξτροπροποξυφαίνη κωδεΐνη Προφυλακτικά µετά την αποτοξίνωση Αντιµετώπιση µε ανταγωνιστές ναλοφρίνη και ναλοξόνη
Φαρµακολογικές ενέργειες Μορφίνης ΚΝΣ: αναλγησία ευφορία υπνηλία αναπνευστική καταστολή καταστολή βήχα κωδεΐνη κυρίως Περιφερικά καρδιαγγειακό:υπόταση λόγω αγγειοδιαστολής γαστρεντερικό:ελάττωση περισταλτικών κινήσεων δυσκοιλιότητα ουροποιητικό, γενετικό:καταστολή νεφρικής λειτουργίας, καθυστέρηση τοκετού
Θεραπευτικές χρήσεις Χορήγηση µορφίνης για καταστολή του έντονου πόνου (καρκίνος, κολικοί) οπιούχα για πνευµονικό οίδηµα λόγω καρδιακής ανεπάρκειας κωδεϊνούχα για τον βήχα Αντιδιαροϊκά: διφαινοξυλάτη Νωτιαία Αναισθησία Αλληλεπιδράσεις µε κατασταλτικά και µε αναστολείς ΜΑΟ
Άλλα Οπιούχα
Α. Κύριοι Αγωνιστές αράγωγα φαινανθρενίου: µορφίνη υδροµορφόνη (παρόµοια δράση) οξυµορφόνη διακετυλοµορφίνη ηρωίνη, ισχυρότερο 2-3 φορές παρεντερικά λιπόφιλο καλύτερη και πιο γρήγορη απορρόφηση αινυλο επτυλαµίνες: µεθαδόνη, δράση παρόµοια µε της µορφίνης χωρίς έντονο σύνδροµο στέρησης αινυλο-πιπεριδίνες: µεπεριδίνη, Fentanyl, α-προδίνη πεθιδίνη! ηµισυνθετικό αλκαλοειδές µε παρενέργειες: σπασµοί, τρεµούλα, ψευδαίσθηση χορηγείται για προεγχειρητική αναισθησία ορφινάνες: λεβορφανόλη
Β. Μέτριοι Αγωνιστές Κωδεΐνη Οξυκωδόνη ιυδροξυκωδεΐνη Υδροξυξωδόνη Αντιβηχικά άγνωστος µηχανισµός δράσης δρουν σε άλλους υποδοχείς, όχι της αναλγησίας Γ. Φάρµακα µικτής δράσης (Αγωνιστές-ανταγωνιστές) Ναλβουφίνη Βουπρενορφίνη Πενταζοκίνη Αντιβηχικά άγνωστος µηχανισµός δράσης δρουν σε άλλους υποδοχείς, όχι της αναλγησίας
Ανταγωνιστές οπιοειδών υποδοχέων Ναλοξόνη Ναλτρεξόνη δρουν κυρίως στους µ-υποδοχείς, χορηγούνται παρεντερικά για αντιµετώπιση οξείας τοξικότητας δρουν µέσα σε λίγα λεπτά της ώρας
Προγράµµατα αντιµετώπισης µορφινοµανίας