ΜΔΛΔΣΖ ΔΚΦΡΑΖ ΣΟΤ NOGO-A ΚΑΗ ΣΟΤ ΤΠΟΓΟΥΔΑ ΣΟΤ ΣΖΝ ΠΔΗΡΑΜΑΣΗΚΖ ΑΤΣΟΑΝΟΖ ΔΓΚΔΦΑΛΟΜΤΔΛΗΣΗΓΑ

ΑΡΗΣΟΣΔΛΔΗΟ ΠΑΝΔΠΗΣΖΜΗΟ ΘΔΑΛΟΝΗΚΖ ΥΟΛΖ ΔΠΗΣΖΜΧΝ ΤΓΔΗΑ ΣΜΖΜΑ ΗΑΣΡΗΚΖ ΣΟΜΔΑ ΝΔΤΡΟΔΠΗΣΖΜΧΝ Β ΠΑΝΔΠΗΣΖΜΗΑΚΖ ΝΔΤΡΟΛΟΓΗΚΖ ΚΛΗΝΗΚΖ ΓΗΔΤΘΤΝΣΖ: ΚΑΘΖΓΖΣΖ Γ. ΚΑΡΑΚΧΣΑ ΠΑΝΔΠ. ΔΣΟ 2015-16 ΑΡΗΘΜ. 3677 ΜΔΛΔΣΖ ΔΚΦΡΑΖ ΣΟΤ NOGO-A ΚΑΗ ΣΟΤ ΤΠΟΓΟΥΔΑ ΣΟΤ ΣΖΝ ΠΔΗΡΑΜΑΣΗΚΖ ΑΤΣΟΑΝΟΖ ΔΓΚΔΦΑΛΟΜΤΔΛΗΣΗΓΑ ΠΑΥΑΛΖ Η. ΘΔΟΣΟΚΖ ΒΗΟΥΖΜΗΚΟ / ΒΗΟΣΔΥΝΟΛΟΓΟ M.Sc ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ ΤΠΟΒΛΖΘΖΚΔ ΣΟ ΣΜΖΜΑ ΗΑΣΡΗΚΖ ΣΟΤ ΑΡΗΣΟΣΔΛΔΗΟΤ ΠΑΝΔΠΗΣΖΜΗΟΤ ΘΔΑΛΟΝΗΚΖ ΘΔΑΛΟΝΗΚΖ 2015

ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ ΠΑΥΑΛΖ ΘΔΟΣΟΚΖ ΣΡΗΜΔΛΖ ΤΜΒΟΤΛΔΤΣΗΚΖ ΔΠΗΣΡΟΠΉ ΓΡΖΓΟΡΗΑΓΖ ΝΗΚΟΛΑΟ (Δπζαθέπςκ), Καεδβδηήξ ΠΑΝΓΟΤ ΔΤΑΓΓΔΛΗΑ, Ακαπθδνχηνζα Καεδβήηνζα ΣΑΚΟ ΝΗΚΟΛΑΟ, Οιυηζιμξ Καεδβδηήξ ΔΠΣΑΜΔΛΖ ΔΞΔΣΑΣΗΚΖ ΔΠΗΣΡΟΠΖ ΓΡΖΓΟΡΗΑΓΖ ΝΗΚΟΛΑΟ, Καεδβδηήξ ΚΑΡΑΚΧΣΑ ΓΖΜΖΣΡΗΟ, Καεδβδηήξ ΚΧΣΑ ΒΑΗΛΗΚΖ, Καεδβήηνζα ΜΠΟΣΑΝΣΕΟΠΟΤΛΟΤ-ΚΑΜΠΟΤΡΟΓΛΟΤ ΔΒΑΣΖ, Καεδβήηνζα ΠΑΝΓΟΤ ΔΤΑΓΓΔΛΗΑ, Ακαπθδνχηνζα Καεδβήηνζα ΣΑΚΟ ΝΗΚΟΛΑΟ, Οιυηζιμξ Καεδβδηήξ ΧΡΟΛΟΓΑ ΑΝΑΣΑΗΟ, Καεδβδηήξ «Ζ έβηνζζζξ ηδξ Γζδαηημνζηήξ Γζαηνζαήξ οπυ ημο Σιήιαημξ Ηαηνζηήξ ημο Ανζζημηεθείμο Πακεπζζηδιίμο Θεζζαθμκίηδξ, δεκ οπμδδθμί απμδμπήκ ηςκ βκςιχκ ημο ζοββναθέςξ». (Νυιμξ 5343/32, ανεν. 202 2 ηαζ κ. 1268/82, ανεν. 50 8) 2

ΜΔΛΔΣΖ ΣΟΤ NOGO-A ΚΑΗ NGR ΣΖΝ ΠΑΔ ΑΡΗΣΟΣΔΛΔΗΟ ΠΑΝΔΠΗΣΖΜΗΟ ΘΔΑΛΟΝΗΚΖ ΥΟΛΖ ΔΠΗΣΖΜΧΝ ΤΓΔΗΑ ΣΜΖΜΑ ΗΑΣΡΗΚΖ ΠΡΟΔΓΡΟ ΣΜΖΜΑΣΟ ΗΑΣΡΗΚΖ Καεδβδηήξ ΑΛΔΞΑΝΓΡΟ Γ. ΓΑΡΤΦΑΛΛΟ 3

ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ ΠΑΥΑΛΖ ΘΔΟΣΟΚΖ ΣΟΝ ΠΑΣΔΡΑ ΜΟΤ ΗΧΑΝΝΖ, ΠΟΤ ΑΝ ΚΑΗ ΔΦΤΓΔ ΑΠΡΟΜΔΝΑ ΑΠΟ ΣΖ ΕΧΖ, ΜΟΤ ΔΓΔΗΞΔ ΣΟ ΓΡΟΜΟ ΣΖ ΕΧΖ ΣΖΝ ΜΖΣΔΡΑ ΜΟΤ ΜΑΡΗΑ ΠΟΤ ΤΝΔΥΗΕΔΗ ΝΑ ΜΟΤ ΓΔΗΥΝΔΗ ΠΧ ΓΗΑΒΑΗΝΟΤΝ ΣΟ ΓΡΟΜΟ ΑΤΣΟ ΣΖ ΓΤΝΑΗΚΑ ΜΟΤ ΓΖΜΖΣΡΑ 4

ΜΔΛΔΣΖ ΣΟΤ NOGO-A ΚΑΗ NGR ΣΖΝ ΠΑΔ ΠΔΡΗΔΥΟΜΔΝΑ ΠΡΟΛΟΓΟ / ΔΤΥΑΡΗΣΗΔ... 10 ΓΖΜΟΗΔΤΔΗ ΣΟ ΠΛΑΗΗΟ ΣΖ ΠΑΡΟΤΑ ΓΗΑΣΡΗΒΖ... 13 -------------------------------------------ΓΔΝΗΚΟ ΜΔΡΟ------------------------------------------ ΔΗΑΓΧΓΖ... 17 1. ΠΟΛΛΑΠΛΖ ΚΛΖΡΤΝΖ ΚΛΗΝΗΚΖ ΠΡΟΔΓΓΗΖ... 17 1.1. Ηζημνζηά ζημζπεία ηαζ επζδδιζμθμβία... 17 1.2. οιπηχιαηα ηαζ αίηζα... 18 1.3. Παεμθοζζμθμβία ηδξ Π... 19 1.3.1. Φθεβιμκή... 21 1.3.2. Απμιοεθίκςζδ... 22 1.3.3. Δπακαιοεθίκςζδ... 23 1.4. Γζάβκςζδ ηαζ ηθζκζηά ζηάδζα... 23 1.5. Θεναπεοηζηή ακηζιεηχπζζδ... 25 2. ΠΟΛΛΑΠΛΖ ΚΛΖΡΤΝΖ ΠΔΗΡΑΜΑΣΗΚΖ ΠΡΟΔΓΓΗΖ... 26 2.1. Γεκεηζηά απμιοεθζκςηζηά πεζναιαηζηά ιμκηέθα... 26 2.2. Δπαβυιεκα απμιοεθζκςηζηά πεζναιαηζηά ιμκηέθα... 27 3. ΠΔΗΡΑΜΑΣΗΚΖ ΑΤΣΟΑΝΟΖ ΔΓΚΔΦΑΛΟΜΤΔΛΗΣΗΓΑ (ΠΑΔ)... 28 3.1. Δπαβςβή ηδξ κυζμο: Δκενβδηζηή ηαζ Παεδηζηή ΠΑΔ... 29 3.2. Ολεία ηαζ πνυκζα ΠΑΔ... 31 3.3. Κθζκζηά παναηηδνζζηζηά ηδξ ΠΑΔ... 32 4. ΝΔΤΡΗΚΑ ΠΡΟΓΡΟΜΑ ΚΤΣΣΑΡΑ (ΝΠΚ)... 33 4.1. Υαναηηδνζζηζηά ηςκ ΝΠΚ... 34 4.2. Βαζζηέξ ανπέξ ηοηηανμηαθθζενβζχκ ηςκ ΝΠΚ... 34 4.3. ΝΠΚ ηαζ ιεηαιυζπεοζδ ζηδκ Π ηαζ ηδκ ΠΑΔ... 36 5. ΝΔΤΡΟΑΝΑΓΔΝΝΖΖ ΚΑΗ ΑΝΑΣΑΛΣΗΚΟΗ ΠΑΡΑΓΟΝΣΔ... 38 5.1. Απμηαηάζηαζδ ημο ΠΝ... 39 5

ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ ΠΑΥΑΛΖ ΘΔΟΣΟΚΖ 5.2. Απμηαηάζηαζδ ημο ΚΝ... 40 5.3. Ακαζηαθηζημί πανάβμκηεξ ηδξ απμηαηάζηαζδξ ημο ΚΝ... 41 5.3.1. Πνςηεμβθοηάκεξ εεζζηήξ πμκδνμσηίκδξ ηαζ ηεναηάκδξ... 41 5.3.2. Ακαζηαθηζηέξ πνςηεΐκεξ ιοεθίκδξ: Nogo, MAG ηαζ OMgp... 42 5.3.3. Άθθμζ ακαζηαθηζημί πανάβμκηεξ... 42 6. Ο ΑΝΑΣΟΛΔΑ ΝΔΤΡΗΣΗΚΖ ΑΝΑΠΣΤΞΖ NOGO-A... 43 6.1. Γμιή ημο βμκζδίμο Nogo... 43 6.2. Οζ ηνείξ ηφνζεξ ζζμιμνθέξ ημο Nogo ηαζ ηα πνυηοπα έηθναζδξ ημοξ... 44 6.2.1. Nogo-A... 45 6.2.2. Nogo-B ηαζ -C... 46 7. ΣΟ ΤΜΠΛΟΚΟ ΣΟΤ ΤΠΟΓΟΥΔΑ: NGR ΚΑΗ ΤΝΤΠΟΓΟΥΔΗ... 46 7.1. Nogo-66 οπμδμπέαξ 1 (NgR)... 46 7.1.1. οκοπμδμπέαξ Lingo-1... 49 7.1.2. οκοπμδμπέαξ p75 NTR... 51 7.1.3. οκοπμδμπέαξ TROY... 52 7.2. NgR ιεζμθααμφιεκδ ζδιαημδυηδζδ... 54 7.3. Θεναπεοηζηή ακαζημθή ημο ιμκμπαηζμφ Nogo-A / NgR... 56 -------------------------------------------ΔΗΓΗΚΟ ΜΔΡΟ------------------------------------------ 8. ΚΟΠΟ ΓΗΑΣΡΗΒΖ... 59 ΤΛΗΚΑ ΚΑΗ ΜΔΘΟΓΟΗ... 62 9. ΠΔΗΡΑΜΑΣΟΕΧΑ... 62 9.1. Πζζημπμίδζδ εβηαηαζηάζεςκ ηαζ ζοκεήηεξ δζαιμκήξ πεζναιαημγχςκ... 62 9.2. Οιάδεξ ηαζ πνμκμδζάβναιια πεζναιάηςκ... 63 9.3. Δπαβςβή πνυκζαξ ΠΑΔ... 64 9.4. Κοηηανμηαθθζένβεζεξ ΝΠΚ... 65 9.4.1. οθθμβή ηαζ ηαηαιέηνδζδ κεονμζθαζνζδίςκ... 69 9.4.2. Σαοημπμίδζδ ακηζβμκζηχκ παναηηδνζζηζηχκ ηςκ κεονμζθαζνζδίςκ... 70 9.5. Μεηαιυζπεοζδ ΝΠΚ... 72 9.5.1. Πνμεημζιαζία ηςκ κεονμζθαζνζδίςκ βζα ιεηαιυζπεοζδ... 72 9.5.2. Γζαδζηαζία Πνςηυημθθμ ιεηαιυζπεοζδξ... 72 6

ΜΔΛΔΣΖ ΣΟΤ NOGO-A ΚΑΗ NGR ΣΖΝ ΠΑΔ 9.5.3. Έβποζδ ημο εκαζςνήιαημξ ηαζ ακάκδρδ ημο πεζναιαημγχμο... 74 9.6. Κθζκζηή ελέηαζδ πεζναιαημγχςκ... 75 9.7. Μμκζιμπμίδζδ ηαζ ζοθθμβή ζζηχκ... 78 9.7.1. Παναζηεοή ζζηχκ βζα ακμζμσζημπδιεία ηαζ in situ οανζδζζιυ... 78 9.7.2. Παναζηεοή ζζηχκ βζα Real-time PCR ηαζ ζηοπχιαημξ Western... 79 9.7.3. Παναζηεοή ζζηχκ βζα δθεηηνμκζηή ιζηνμζημπία... 79 9.8. Δβηθεζζιυξ ζζηχκ ζε ηφαμοξ παναθίκδξ ηαζ ιζηνμηυιδζδ... 80 10. ΥΡΧΔΗ... 81 10.1. Ηζημπδιζηέξ πνχζεζξ... 81 10.1.1. Υνχζδ Αζιαημλοθίκδξ-Ζςζίκδξ... 81 10.1.2. Υνχζδ Luxol Fast Blue... 81 10.2. Ακμζμσζημπδιζηέξ πνχζεζξ... 82 10.2.1. Υνχζδ DAB μπηζημφ ιζηνμζημπίμο... 82 10.2.2. Γζπθή ακμζμσζημπδιεία θεμνζζιμφ... 84 10.2.3. In situ οανζδζζιυξ... 88 10.3. Μμνζαηέξ ηεπκζηέξ... 91 10.3.1. PCR πναβιαηζημφ πνυκμο... 91 10.3.2. ηφπςια ηαηά Western... 95 10.4. Ζθεηηνμκζηή ιζηνμζημπία... 98 11. ΔΚΣΗΜΖΖ ΠΑΘΟΛΟΓΗΑ ΚΝ... 100 11.1. Φθεβιμκχδεξ δζδεήζεζξ ηαζ απμιοεθίκςζδ ημο κςηζαίμο ιοεθμφ... 100 11.2. Μεηνήζεζξ Nogo-A... 101 11.3. Μεηνήζεζξ NgR... 102 11.4. Λμζπέξ ιεηνήζεζξ... 102 12. ΣΑΣΗΣΗΚΖ ΔΠΔΞΔΡΓΑΗΑ ΑΠΟΣΔΛΔΜΑΣΧΝ... 103 ΑΠΟΣΔΛΔΜΑΣΑ... 105 13. ΔΚΣΗΜΖΖ ΠΑΔ... 105 13.1. Καηαβναθή ηθζκζηήξ εζηυκαξ ηαζ αάνμοξ ηςκ πεζναιαηυγςςκ... 105 13.2. Ηζημπαεμθμβζηή εηηίιδζδ ηδξ ΠΑΔ... 107 13.2.1. Φθεβιμκχδεξ θμνηίμ... 107 7

ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ ΠΑΥΑΛΖ ΘΔΟΣΟΚΖ 13.2.2. Απμιοεθίκςζδ... 107 14. ΣΑΤΣΟΠΟΗΖΖ ΣΧΝ ΝΠΚ ΜΔΣΑ ΣΖΝ ΜΔΣΑΜΟΥΔΤΖ... 109 15. NOGO-A ΑΠΟΣΔΛΔΜΑΣΑ... 116 15.1. Έηθναζδ ημο Nogo-A mrna ζημ ΚΝ... 116 15.1.1. Πνυηοπμ In situ οανζδζζιμφ ζε θοζζμθμβζημφξ ιφεξ... 116 15.1.2. Πνυηοπμ In situ οανζδζζιμφ ζηδκ ΠΑΔ... 119 15.1.3. Πνυηοπμ PCR πναβιαηζημφ πνυκμο ζηδκ ΠΑΔ... 119 15.2. Έηθναζδ ηδξ Nogo-A πνςηεΐκδξ ζημ ΚΝ... 121 15.2.1. Πνυηοπμ ακμζμσζημπδιείαξ... 121 15.2.2. Πνυηοπμ ζηοπχιαημξ ηαηά Western... 123 15.2.3. Πνυηοπμ δζπθμφ ακμζμθεμνζζιμφ ιε ηοηηανζημφξ δείηηεξ... 124 15.2.4. Τπμηοηηανζηή εκηυπζζδ ιε Ζθεηηνμκζηή Μζηνμζημπία... 128 16. NGR ΑΠΟΣΔΛΔΜΑΣΑ... 131 16.1. Ακάθοζδ έηθναζδξ ημο NgR mrna ιε PCR πναβιαηζημφ πνυκμο... 131 16.2. Έηθναζδ ηδξ πνςηεΐκδξ NgR ζημ ΚΝ... 132 16.2.1. Πνυηοπμ ζηοπχιαημξ ηαηά Western... 132 16.2.2. Πνυηοπμ ακμζμσζημπδιείαξ... 133 16.2.3. Πνυηοπμ δζπθμφ ακμζμθεμνζζιμφ ιε ηοηηανζημφξ δείηηεξ ζε θοζζμθμβζηέξ ηαζ θθεβιμκχδεζξ πενζμπέξ... 134 16.2.4. Τπμηοηηανζηή εκηυπζζδ ιε Ζθεηηνμκζηή Μζηνμζημπία... 138 17. ΤΝΤΠΟΓΟΥΔΗ ΚΑΗ ΤΥΔΣΗΖ ΣΟΤ ΜΔ ΣΟΝ NGR... 139 17.1. Ακάθοζδ έηθναζδξ mrna ηςκ Lingo-1, p75 ηαζ TROY ζημ κςηζαίμ ιοεθυ ιε PCR πναβιαηζημφ πνυκμο... 140 17.2. Πνςηεσκζηή ηαοημπμίδζδ ηςκ Lingo-1, p75 ηαζ TROY ζημ κςηζαίμ ιοεθυ ιε δζπθυ ακμζμθεμνζζιυ... 141 18. ΤΥΔΣΗΖ NOGO-A ΚΑΗ NGR ΜΔΧ ΓΔΗΚΣΧΝ ΝΔΤΡΑΞΟΝΗΚΖ ΔΚΦΤΛΗΖ ΚΑΗ ΑΝΑΓΔΝΝΖΖ... 144 18.1. Αλμκζηή ζοζπέηζζδ... 144 18.2. Μαηνμθαβζηή ζοζπέηζζδ... 148 ΤΕΖΣΖΖ... 150 19. ΔΠΗΛΟΓΖ ΑΠΟΜΤΔΛΗΝΧΣΗΚΟΤ ΜΟΝΣΔΛΟΤ... 150 8

ΜΔΛΔΣΖ ΣΟΤ NOGO-A ΚΑΗ NGR ΣΖΝ ΠΑΔ 20. ΔΠΗΠΣΧΖ ΣΖ ΜΔΣΑΜΟΥΔΤΖ ΣΧΝ ΝΠΚ ΣΖΝ ΠΑΔ... 151 21. ΚΗΝΖΣΗΚΖ ΣΟΤ NOGO-A ΣΟ ΚΝ... 152 21.1. Δπίπεδα έηθναζδξ ζε οβζείξ ιάνηονεξ... 152 21.2. Δπίπεδα έηθναζδξ ζε ΠΑΔ πεζναιαηυγςα... 153 22. ΚΗΝΖΣΗΚΖ NGR ΚΑΗ ΣΧΝ ΤΝΤΠΟΓΟΥΔΧΝ ΣΟΤ ΣΖΝ ΠΑΔ... 155 23. ΠΗΘΑΝΟΗ ΜΖΥΑΝΗΜΟΗ ΓΡΑΖ ΣΟΤ NGR ΣΖΝ ΠΑΔ... 160 ΤΜΠΔΡΑΜΑΣΑ... 167 ΠΔΡΗΛΖΦΖ... 168 ABSTRACT... 170 ΤΝΣΟΜΟΓΡΑΦΗΔ - ΓΛΧΑΡΗ ΟΡΧΝ... 172 ΒΗΒΛΗΟΓΡΑΦΗΑ... 177 9

ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ ΠΑΥΑΛΖ ΘΔΟΣΟΚΖ ΠΡΟΛΟΓΟ / ΔΤΥΑΡΗΣΗΔ Σμ ακμζμπμζδηζηυ ζφζηδια έπεζ ελεθζπεεί έηζζ χζηε κα ιαξ πνμζηαηεφεζ απυ μπμζμδήπμηε λέκμ ζχια ή ιυνζμ εζζαάθθεζ ζημκ μνβακζζιυ. Τπάνπμοκ υιςξ, πενζπηχζεζξ πμο «απμπνμζακαημθίγεηαζ» ηαζ ακηζιεηςπίγεζ ςξ επενυ ζημζπεία ημο ίδζμο ιαξ ημο μνβακζζιμφ. Σμ απμηέθεζια είκαζ ηα αοημάκμζα κμζήιαηα, απυ ηα μπμία πάζπεζ ημ 5% ημο πθδεοζιμφ. Ζ πμθθαπθή ζηθήνοκζδ (Π) βκςζηή ηαζ ςξ ζηθήνοκζδ ηαηά πθάηαξ (ΚΠ), είκαζ ιία αοημάκμζδ θθεβιμκχδδξ αζεέκεζα ζηδκ μπμία ηα ιμκςηζηά ηαθφιιαηα ηςκ κεοναλυκςκ ζημκ εβηέθαθμ ηαζ ημ κςηζαίμ ιοεθυ ηαηαζηνέθμκηαζ. Σα θάνιαηα πμο πνδζζιμπμζμφκηαζ ιέπνζ ηχνα βζα ηδκ Π είκαζ ιενζηχξ απμηεθεζιαηζηά εκχ έπμοκ ηαηαβεβναιιέκεξ πανεκένβεζεξ. Έηζζ, δδιζμονβείηαζ ιζα έκημκδ ακάβηδ εφνεζδξ ιζαξ πζμ απμηεθεζιαηζηήξ ηθζκζηήξ πνμζέββζζδξ ζηδ εεναπεία ηδξ Π, δ μπμία ηα ηεθεοηαία πνυκζα έπεζ πνμέθεεζ απμ ιειμκςιέκεξ ηαη' αζεεκή ηθζκζηέξ δμηζιαζίεξ ιε ιμκμηθςκζηά ακηζζχιαηα. διακηζηή πνμξ αοηή ηδκ ηαηεφεοκζδ είκαζ δ βκχζδ ζπεηζηά ιε ημ πμο, πυηε ηαζ πχξ εα εθανιυζμοιε αοημφξ ημοξ «ιμνζαημφξ δζαιμνθςηέξ» ζηδκ ηθζκζηή πμνεία ημο αζεεκή. Να ημκίζμοιε υηζ ηέημζμζ «ιμνζαημφξ δζαιμνθςηέξ» υπςξ μζ ακηζ-nogo-a ηαζ ακηζ- Lingo-1 (ιυνζα πμο ακαθφμκηαζ παναηάης) ανίζημκηαζ ήδδ ζε ιεθέηεξ θάζδξ II. Ζ πανμφζα δζαηνζαή πμο πναβιαημπμζήεδηε ζημ Δνβαζηήνζμ Πεζναιαηζηήξ Νεονμθμβίαξ ηαζ Νεονμακμζμθμβίαξ ηδξ Β Νεονμθμβζηήξ ηθζκζηήξ, ΓΠΝΘ ΑΥΔΠΑ, ημο Ανζζημηεθείμο Πακεπζζηδιίμο Θεζζαθμκίηδξ, ζοιαάθθεζ πνμξ αοηή ηδκ ηαηεφεοκζδ έπμκηαξ ςξ ακηζηείιεκμ ιεθέηδξ ιυνζα πμο ειπθέημκηαζ ζηδκ κεοναλμκζηή ακαβέκκδζδ φζηενα απμ απμιοεθίκςζδ ζε πεζναιαηζηυ ιμκηέθμ ηδξ Π. 10

ΜΔΛΔΣΖ ΣΟΤ NOGO-A ΚΑΗ NGR ΣΖΝ ΠΑΔ Με ηδκ μθμηθήνςζή ηδξ εα ήεεθα κα εοπανζζηήζς ημκ επζαθέπμκηα Ακαπθδνςηή Καεδβδηή η. Νζηυθαμ Γνδβμνζάδδ βζα ηδκ οπμιμκή ημο, ηδκ ηαεμδήβδζδ πμο ιμο πνμζέθενε ζηα πεζνάιαηα ηαζ ηδ ζοββναθή ηδξ πανμφζαξ δζαηνζαήξ, ηαζ ηδκ εοηαζνία πμο ιμο έδςζε κα αζπμθδεχ ιε ηδκ ένεοκα ζηδκ ακμζμδζαιεζμθααμφιεκδ απμιοεθίκςζδ ημο Κεκηνζημφ Νεονζημφ οζηήιαημξ (ΚΝ). Απυ ηδ εέζδ αοηή εα ήεεθα επίζδξ κα εοπανζζηήζς εενιά ημοξ ζοκεπζαθέπμκηεξ ηαεδβδηέξ η. Δοαββεθία πάκδμο ηαζ η. Νζηυθαμ Σάζημ πμο ιε εκεάννοκακ ηαζ πμο ζοκέααθθακ ζημ κα λεηζκήζς αοηή ηδ δζδαηημνζηή δζαηνζαή. Δπζπνμζεέηςξ, ημ ιυκζιμ ενεοκδηζηυ πνμζςπζηυ ημο ενβαζηδνίμο, ηδκ Ρυγα Λαβμοδάηδ ηαζ ηδκ Όθβα Σμοθμφιδ βζα ηζξ παναηδνήζεζξ ημοξ, ηδκ ηεπκμθυβμ Δοαββεθία Νμοζζμπμφθμο, ηζξ οπμρήθζεξ δζδάηημνεξ Κονζαηή Πμοθαηζίδμο ηαζ Δοαββεθία Κεζίδμο ηαεχξ επίζδξ ηαζ ηα πνχδκ ιέθδ ημο ενβαζηδνίμο Αεακάζζμ Λμονιπυπμοθμ ηαζ Δοαββεθία Κςθίδμο βζα ηζξ οπμδείλεζξ ημοξ ζε πναηηζηά εέιαηα ηδξ πεζναιαηζηήξ δζαδζηαζίαξ. Μένμξ ηδξ πανμφζαξ δζδαηημνζηήξ δζαηνζαήξ εηπμκήεδηε ζημ Δνβαζηήνζμ Ακαημιζηήξ ηαζ Ηζημθμβίαξ ημο ηιήιαημξ Κηδκζαηνζηήξ ημο ΑΠΘ ιε οπεφεοκμ ημκ η. Γζχνβμ Παπαδυπμοθμ ηαζ ηζξ ζοκενβάηζδέξ ημο ηδκ Μανία Υζςηέθδ ηαζ Αββεθζηή Γζακκαημπμφθμο, ημοξ μπμίμοξ εα ήεεθα κα εοπανζζηήζς ζδζαζηένςξ. Σμ απεζημκζζηζηυ ημιιάηζ ηδξ δθεηηνμκζηήξ ιζηνμζημπίαξ (EΜ) δζεηπεναζχεδηε εκ ιένεζ ζημ ζκζηζημφημ Inserm ηδξ Γαθθίαξ οπυ ηδκ επίαθερδ ηδξ η. Θεακχξ Δζνδκμπμφθμο ηαζ ζημ ηιήια Ηαηνζηήξ ημο ΑΠΘ ιε οπεφεοκδ ηδκ Δπίημονδ Καεδβήηνζα η. μοθηάκα Μεδίηζημο, ηζξ μπμίεξ ηαζ εοπανζζηχ. Θενιέξ εοπανζζηίεξ εα ήεεθα κα εηθνάζς ζημκ Καεδβδηή η. Κθευπα Κθέμπα ιε ημκ μπμίμ ζοκενβάζηδηα ζηδκ ηεθεοηαία δδιμζίεοζδ, δ μπμία ζηέθεδηε ιε απυθοηδ επζηοπία πάνδ ζηδκ πμθφηζιδ αμήεεζα ηαζ ηαεμδήβδζδ ηδκ μπμία έθααα. 11

ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ ΠΑΥΑΛΖ ΘΔΟΣΟΚΖ Βαεζά εοβκςιμζφκδ εα ήεεθα κα εηθνάζς ηαζ πνμξ ημκ Γζεοεοκηή ηδξ Β Νεονμθμβζηήξ ηθζκζηήξ ηαεδβδηή η. Γδιήηνζμ Καναηχζηα βζα ηζξ ηαίνζεξ παναηδνήζεζξ ημο υπςξ ηαζ βζα ημ πενζαάθθμκ πμο πεηοπαίκεζ ζηαεενά κα δζαιμνθχκεζ ζηδ Β Νεονμθμβζηή ηθζκζηή, χζηε ιαγί ιε ηδκ ηθζκζηή κα ελεθίζζεηαζ απνυζημπηα ηαζ δ πεζναιαηζηή ένεοκα. Ηδζαίηενεξ εοπανζζηίεξ εα εεθα κα εηθνάζς πνμξ ημ Ίδνοια Μπμδμζάηδ ηαζ ζοβηεηνζιέκα ζημκ η. Ηςάκκδ Γέηζδ, πμο ηυζα πνυκζα οπμζηδνίγεζ μζημκμιζηά ιε δζαδμπζηέξ οπμηνμθίεξ ηζξ πνμζπάεεζεξ ιμο απυ ηδκ έκανλδ ημο ιεηαπηοπζαημφ ςξ ηαζ ηδκ μθμηθήνςζδ ημο δζδαηημνζημφ. οιπθδνςιαηζηά, μζημκμιζηή ζηήνζλδ ιένμοξ ηδξ πανμφζαξ δζαηνζαήξ ηαθφθεδηε απυ ημκδφθζα ένεοκαξ ημο ΔΛΚΔ ημο ΑΠΘ ιε επζζηδιμκζηυ οπεφεοκμ ημκ η. Νζηυθαμ Γνδβμνζάδδ. Σέθμξ, δεκ εα ιπμνμφζα κα ιδκ ακαθένς ηδκ ιδηένα ιμο, ηδκ βοκαίηα ιμο ηαζ ηα αδένθζα ιμο βζα ηδκ ζηήνζλή ημοξ υθα αοηά ηα πνυκζα ηςκ ζπμοδχκ ιμο ηαζ πζμ πμθφ ηαηά ηδκ δζάνηεζα ηδξ εηπυκδζδξ αοηήξ ηδξ δζδαηημνζηήξ δζαηνζαήξ, ζε πενίμδμ δφζημθδ βζα ηδκ ένεοκα ζηδκ παηνίδα ιαξ. Ζ πενάηςζδ αοηήξ ηδξ ενβαζίαξ ιέζα ζημ αανφ ηθίια ηδξ επμπήξ εα ιμο εοιίγεζ πάκηα υηζ δ πνμζπάεεζα βζα πνυμδμ είκαζ αδφκαημ κα ζηαιαηήζεζ οπυ μπμζεζδήπμηε ζοκεήηεξ ηαζ υηζ μ άκενςπμξ, ιε υζα ιέζα ηζ ακ δζαεέηεζ, πάκηα βζα ηάηζ εα πνμζπαεεί 12

ΜΔΛΔΣΖ ΣΟΤ NOGO-A ΚΑΗ NGR ΣΖΝ ΠΑΔ ΓΖΜΟΗΔΤΔΗ ΣΟ ΠΛΑΗΗΟ ΣΖ ΠΑΡΟΤΑ ΓΗΑΣΡΗΒΖ Καηά ηδκ πανμφζα δζαηνζαή δδιμζζεφηδηακ μζ παναηάης ενβαζίεξ, ζε δζεεκή πενζμδζηά ιε ηνζηέξ: 1. Paschalis Theotokis, Athanasios Lourbopoulos, Olga Touloumi, Roza Lagoudaki, Evangelia Kofidou, Evangelia Nousiopoulou, Kyriaki-Nepheli Poulatsidou, Evangelia Kesidou, Nikolaos Tascos, Evangelia Spandou, Nikolaos Grigoriadis Time course and spatial profile of Nogo-A expression in experimental autoimmune encephalomyelitis in C57BL/6 mice. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 71(10):907-20 September 2012 Impact Factor: 4.37 2. Paschalis Theotokis, Kleopas A Kleopa, Olga Touloumi, Roza Lagoudaki, Athanasios Lourbopoulos, Evangelia Nousiopoulou, Evangelia Kesidou, Kyriaki-Nepheli Poulatsidou, Efthimios Dardiotis, Georgios Hadjigeorgiou, Dimitris Karacostas, Carmen Cifuentes-Diaz, Theano Irinopoulou, Nikolaos Grigoriadis Connexin43 and connexin47 alterations after neural precursor cells transplantation in experimental autoimmune encephalomyelitis. Glia 63(10):1772-83 April 2015 Impact Factor: 6.03 13

ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ ΠΑΥΑΛΖ ΘΔΟΣΟΚΖ Πανάθθδθα ακαημζκχεδηακ μζ παναηάης ενβαζίεξ (ζε πνμκμθμβζηή ζεζνά), ζε Δθθδκζηά ηαζ Γζεεκή οκέδνζα ιε ηνζηέξ ηαεχξ ηαζ Δπζζηδιμκζηέξ οκακηήζεζξ: 1. P. Theotokis, O. Touloumi, A. Lourbopoulos, E. Nousiopoulou, R. Lagoudaki, E. Kofidou, K.-N. Poulatsidou, E. Kesidou, D. Karacostas, N. Grigoriadis. Nogo receptor (NgR) expression dynamics and its selective macrophagical/microglial expression in inflammatory foci of autoimmune demyelination. ECTRIMS meeting Copenhagen, Denmark 2-5 October 2013. 2. Θεμηυηδξ Π, Σμοθμφιδ Ο, Λμονιπυπμοθμξ Α, Λαβμοδάηδ Ρ, Κςθίδμο Δ, Κεζίδμο Δ, Πμοθαηζίδμο Κ, Καναηχζηαξ Γ, Γνδβμνζάδδξ Ν. Κζκδηζηή ημο οπμδμπέα Nogo-A, NgR, ζημ ηεκηνζηυ κεονζηυ ζφζηδια C57BL/6 ιοχκ ιε πεζναιαηζηή αοημάκμζδ εβηεθαθμιοεθίηζδα. 1μ Πακεθθήκζμ οκέδνζμ ηδξ Δθθδκζηήξ Αηαδδιίαξ ΝεονμΑκμζμθμβίαξ βζα ηδ ηθήνοκζδ ηαηά πθάηαξ, Αεήκα 18-20 Οηηςανίμο 2013. 3. Paschalis Theotokis, Athanasios Lourbopoulos, Olga Touloumi, Evangelia Nousiopoulou, Evangelia Kofidou, Evangelia Spandou, Nikolaos Tascos, Nikolaos Grigoriadis. Cellular localization and Interactions of Nogo-A in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis. Israeli-Greek Neuroimmunological Meeting Porto Carras Hotel, Chalkidiki, Greece June 29 July 2, 2012. 4. Theotokis P, Lourbopoulos A, Salta E, Lagoudaki R, Polyzoidou E, Markoulatos P, Balatsos N, Grigoriadis N. Nogo-A mrna in the central nervous system of C57BL/6 mouse. European Neurological Society (ENS) Berlin, Germany 19-23 June 2010. 14

ΜΔΛΔΣΖ ΣΟΤ NOGO-A ΚΑΗ NGR ΣΖΝ ΠΑΔ 5. Θεμηυηδξ Π, Λμονιπυπμοθμξ Α, άθηα Δ, Λαβμοδάηδ Ρ, Κςθίδμο Δ, Πμθογςΐδμο Δ, Σμοθμφιδ Ο, ηθααζάδδξ Θ, Σάζημξ Ν, Γνδβμνζάδδξ Ν. οβηνζηζηή ιεθέηδ πνυηοπμο έηθναζδξ mrna ημο ακαζημθέα κεοναλμκζηήξ ακαβέκκδζδξ Nogo-A ιε In Situ οανζδζζιυ, ζε πεζναιαηζηυ ιμκηέθμ πμθθαπθήξ ζηθήνοκζδξ. 24μ Πακεθθήκζμ οκέδνζμ Δθθήκςκ Νεονμθυβςκ, Κςξ 20-23 Μαΐμο 2010. 6. Θεμηυηδξ Π, Λμονιπυπμοθμξ Α, άθηα Δ, Λαβμοδάηδ Ρ, Πμθογςσδμο Δ, Γνδβμνζάδδξ Ν. Έηθναζδ ημο Nogo-A ζημ ηεκηνζηυ κεονζηυ ζφζηδια πεζναιαημγχςκ ιε πεζναιαηζηή αοημάκμζδ εβηεθαθμιοεθίηζδα.* 11μ οκέδνζμ Ηαηνζηήξ Υδιείαξ: πεδζαζιυξ ηαζ Ακάπηολδ Φανιαηεοηζηχκ Πνμσυκηςκ, Πάηνα 26-28 Απνζθίμο 2010. *Ζ παναπάκς ενβαζία δζαηνίεδηε ιε ημ Βνααείμ Καθφηενδξ Ακανηδιέκδξ Ακαημίκςζδξ ζημ ίδζμ ζοκέδνζμ. Λμζπέξ δζαηνίζεζξ: Τπμηνμθίεξ Ανζζηείαξ ηδξ Δπζηνμπήξ Δνεοκχκ ημο ΑΠΘ "Δύθεκνο Μλεία" (πςνίξ πνδιαηζηή αιμζαή) ζηα πθαίζζα ημο πνμβνάιιαημξ «Τπνηξνθίεο Αξηζηείαο 2014» "Δύθεκνο Μλεία" (πςνίξ πνδιαηζηή αιμζαή) ζηα πθαίζζα ημο πνμβνάιιαημξ «Τπνηξνθίεο Αξηζηείαο 2012» 15

ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ ΠΑΥΑΛΖ ΘΔΟΣΟΚΖ ΓΔΝΗΚΟ ΜΔΡΟ 16

ΜΔΛΔΣΖ ΣΟΤ NOGO-A ΚΑΗ NGR ΣΖΝ ΠΑΔ ΔΗΑΓΧΓΖ 1. Πνιιαπιή θιήξπλζε Κιηληθή πξνζέγγηζε 1.1. Ηζηνξηθά ζηνηρεία θαη επηδεκηνινγία Ζ ζηθήνοκζδ ηαηά πθάηαξ (ΚΠ) ή πμθθαπθή ζηθήνοκζδ (Π) μνίγεηαζ ςξ ιζα πνυκζα θθεβιμκχδδξ απμιοεθζκςηζηή κυζμξ ημο ηεκηνζημφ κεονζημφ ζοζηήιαημξ (ΚΝ) ηαζ εεςνείηαζ δ πζμ ζοπκή αζηία ιδ ηναοιαηζηήξ κεονμθμβζηήξ αθάαδξ [1]. Ο Βνεηακυξ ηαεδβδηήξ ηδξ παεμθμβίαξ Robert Carswell (1793 1857) ηαζ μ Γάθθμξ ηαεδβδηήξ ηδξ παεμθμβζηήξ ακαημιίαξ Jean Cruveilhier (1791 1873), είπακ πενζβνάρεζ ηαζ απεζημκίζεζ πμθθά απυ ηα ηθζκζηά ζημζπεία ηδξ κυζμο, πςνίξ υιςξ κα ηδκ ηαοημπμζήζμοκ ςξ λεπςνζζηή αζεέκεζα [2]. Ο πνχημξ πμο ακαβκχνζζε ηδκ Π ςξ λεπςνζζηή αζεέκεζα ήηακ μ Γάθθμξ κεονμθυβμξ Jean-Martin Charcot (1825 1893) ημ 1868. Ο ανζειυξ ηςκ αηυιςκ ιε Π ηαηά ημ έημξ 2010 ακήθεε ζε 2-2,5 εηαημιιφνζα (πενίπμο 30 πενζζηαηζηά ακά 100.000) παβημζιίςξ, ιε ηα πμζμζηά κα πανμοζζάγμοκ ιεβάθεξ δζαηοιάκζεζξ ζε δζάθμνεξ πενζμπέξ. ηδκ Αθνζηή ημ πμζμζηυ είκαζ ιζηνυηενμ απυ 0,5 ηνμφζιαηα ακά 100.000 άημια, εκχ ακένπεηαζ ζε 2,8 ηνμφζιαηα ακά 100.000 άημια ζηδ Νμηζμακαημθζηή Αζία, 8,3 ακά 100.000 ζηδκ Αιενζηή, ηαζ 80 ακά 100.000 ζηδκ Δονχπδ. Σα πμζμζηά λεπενκμφκ ηα 200 ηνμφζιαηα ακά 100.000 άημια ζε μνζζιέκμοξ πθδεοζιμφξ πμο ηαηάβμκηαζ απυ ηδκ Βυνεζα Δονχπδ [3]. Αθμνά έςξ ηαζ 12.000 αζεεκείξ ζηδκ Δθθάδα εκχ ηδκ ηεθεοηαία δεηαπεκηαεηία οπάνπεζ αφλδζδ ημο επζπμθαζιμφ ηδξ κυζμο αθθά δοζηοπχξ οπάνπμοκ εθάπζζηα ζηαηζζηζηά ζημζπεία ηαζ ειπενζζηαηςιέκεξ ιεθέηεξ πμο κα ημ επζαεααζχκμοκ [4-5]. 17

ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ ΠΑΥΑΛΖ ΘΔΟΣΟΚΖ Ζ Π εηδδθχκεηαζ ζοκήεςξ ζε εκήθζηεξ ζημ ηέθμξ ηδξ δεφηενδξ ή ζηδκ ανπή ηδξ ηνίηδξ δεηαεηίαξ ηδξ γςήξ ημοξ, ζε ζπάκζεξ υιςξ πενζπηχζεζξ ιπμνεί κα εηδδθςεεί ζηδκ παζδζηή δθζηία ή ιεηά ηδκ δθζηία ηςκ 50 εηχκ. Όπςξ ηα πενζζζυηενα αοημάκμζα κμζήιαηα, δ κυζμξ ειθακίγεηαζ πζμ ζοπκά ζηζξ βοκαίηεξ, εκχ ζε παβηυζιζμ επίπεδμ είκαζ πενίπμο δφμ θμνέξ πζμ ζοπκή ζηζξ βοκαίηεξ πανά ζημοξ άκδνεξ [6]. ηα παζδζά εηδδθχκεηαζ αηυια πζμ ζοπκά ζηα ημνίηζζα απυ υ,ηζ ζηα αβυνζα, εκχ δ ακαθμβία ελζζμννμπείηαζ ιε ηδκ πάνμδμ ηςκ εηχκ ηαζ ελζζχκεηαζ ζηδκ δθζηία ηςκ 50 [7]. 1.2. πκπηώκαηα θαη αίηηα Έκα άημιμ ιε πμθθαπθή ζηθήνοκζδ ιπμνεί κα ειθακίγεζ πμζηίθα κεονμθμβζηά ζοιπηχιαηα. Πανυθα αοηά, ηα ανπζηά επεζζυδζα είκαζ ζοκήεςξ πανμδζηά ηαζ ήπζα ηαζ δεκ παναηζκμφκ ηάπμζμκ κα ακαγδηήζεζ ζαηνζηή αμήεεζα. Σα ζοβηεηνζιέκα ζοιπηχιαηα μνίγμκηαζ απυ ηζξ εέζεζξ ηςκ αθααχκ ζημ ΚΝ ηαζ ιπμνεί κα πενζθαιαάκμοκ δζαηαναπέξ αζζεδηζηυηδηαξ ή αθθαβέξ ζηδκ αίζεδζδ ηςκ πενζχκ, ηςκ πμδζχκ ή ημο πνμζχπμο, ιοσηή αδοκαιία, δοζημθία ζηδκ ηίκδζδ, δοζημθίεξ ζημκ ζοκημκζζιυ ηαζ ζηδκ ζζμννμπία (αηαλία), πνμαθήιαηα ζηδκ μιζθία ή ζηδκ ηαηάπμζδ, πνμαθήιαηα υναζδξ (κοζηαβιυ, μπηζηή κεονίηζδα ή δζπθςπία υναζδξ), αίζεδια ηυπςζδξ, μλφ ή πνυκζμ άθβμξ ηαζ πνμαθήιαηα ηδξ μονμδυπμο ηφζηεςξ ηαζ ημο εκηένμο ηαεχξ επίζδξ ηαζ πνμαθήιαηα υπςξ δ ηαηάεθζρδ ή δ εοιεηάαθδηδ δζάεεζδ [8]. Ζ ηφνζα ιέηνδζδ ηδξ ακαπδνίαξ ηαζ ηδξ ζμαανυηδηαξ πναβιαημπμζείηαζ ιε ηδ δζεονοιέκδ ηθίιαηα ηαηάζηαζδξ ακαπδνίαξ (EDSS) [9]. Πανυθμ πμο πμθθμί πανάβμκηεξ έπμοκ πνμηαεεί, ηαιία ζοβηεηνζιέκδ αζηία δεκ έπεζ ανεεεί βζα αοηή ηδκ αοημάκμζδ κυζμ (Δηθόλα 1). Ζ Π δεκ εεςνείηαζ ηθδνμκμιζηή αζεέκεζα, ςζηυζμ έπεζ απμδεζπεεί υηζ ιία ζεζνά βεκεηζηχκ παναθθαβχκ ζημ ζφζηδια 18

ΜΔΛΔΣΖ ΣΟΤ NOGO-A ΚΑΗ NGR ΣΖΝ ΠΑΔ ημο ακενχπζκμο ακηζβυκμο θεοημηοηηάνςκ (HLA), ιίαξ μιάδαξ βμκζδίςκ ζημ πνςιυζςια 6, αολάκεζ ημκ ηίκδοκμ ειθάκζζδξ ηδξ κυζμο [10]. ηα ιμκμγοβςηζηά δίδοια, υηακ ακαπηφζζεζ ημ έκα πμθθαπθή ζηθήνοκζδ ηυηε ημ άθθμ έπεζ ςξ ηαζ 40% πζεακυηδηα κα ακαπηφλεζ ηαζ αοηυ. Σα πνμηεζκυιεκα αίηζα πενζθαιαάκμοκ επίζδξ ηαζ πενζααθθμκηζημφξ πανάβμκηεξ υπςξ μζ θμζιχλεζξ, εκχ μζ ακενχπζκμζ ενπδημσμί ηαζ ζοβηεηνζιέκα μ ζυξ Epstein Barr, απμηεθμφκ οπμρήθζα μιάδα οπεφεοκςκ ζχκ [11]. Ζ ιεζςιέκδ έηεεζδ ζημ δθζαηυ θςξ πμο μδδβεί ζε ιεζςιέκδ παναβςβή αζηαιίκδξ D έπεζ επίζδξ πνμηαεεί χξ ελήβδζδ [12]. Σέθμξ, έπμοκ εκμπμπμζδεεί ημ ηάπκζζια, ημ ηναφια ηαζ ημ ζηνεξ [13-14]. Εικόνα 1. Παξάγνληεο πνπ έρνπλ ελνρνπνηεζεί γηα ηελ εκθάληζε ηεο Π (Πξνζαξκνζκέλν από [15]). 1.3. Παζνθπζηνινγία ηεο Π Σα ηνία ηφνζα παναηηδνζζηζηά ηδξ Π είκαζ μ ζπδιαηζζιυξ αθθμζχζεςκ ζημ ΚΝ (μζ μπμίεξ μκμιάγμκηαζ απμιοεθζκςηζηέξ 19

ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ ΠΑΥΑΛΖ ΘΔΟΣΟΚΖ πθάηεξ), δ θθεβιμκή ηαζ δ ηαηαζηνμθή ημο πενζαθήιαημξ ιοεθίκδξ ιε ζοκέπεζα ηδκ έηεεζδ ηςκ κεοναλυκςκ. Αοηά ηα παναηηδνζζηζηά αθθδθεπζδνμφκ ιε έκακ πενίπθμημ ηνυπμ πμο δεκ έπεζ βίκεζ αηυια πθήνςξ ηαηακμδηυξ. Οζ αθθμζχζεζξ επδνεάγμοκ πζμ ζοπκά ηδ θεοηή μοζία, ημ μπηζηυ κεφνμ, ημ εβηεθαθζηυ ζηέθεπμξ, ηα ααζζηά βάββθζα ηαζ ημ κςηζαίμ ιοεθυ ή ηζξ μδμφξ ηδξ θεοηήξ μοζίαξ ημκηά ζηζξ πθεονζηέξ ημζθίεξ [8]. Ζ απχθεζα ηςκ μθζβμδεκδνμηοηηάνςκ, ηςκ ηοηηάνςκ πμο εοεφκμκηαζ βζα ηδ δδιζμονβία ηαζ ηδ δζαηήνδζδ ηδξ ιοεθίκδξ, μδδβεί ζηαδζαηά ζημκ εηθοθζζιυ ηςκ αλυκςκ ηαζ εκ ηέθεζ μ κεονχκαξ αδοκαηεί πθέμκ κα ιεηαδχζεζ δθεηηνζηά ζήιαηα. Ακ ηαζ ιία δζαδζηαζία επακυνεςζδξ πμο μκμιάγεηαζ επακαιοεθίκςζδ θαιαάκεζ πχνα ζηα πνχζια ζηάδζα ηδξ αζεέκεζαξ, ηα μθζβμδεκδνμηφηηανα αδοκαημφκ κα ακαδμιήζμοκ ηεθείςξ ημ πενίαθδια ιοεθίκδξ ημο ηοηηάνμο [16]. Ο πνςηανπζηυξ παεμβεκεηζηυξ ιδπακζζιυξ ζηδκ Π είκαζ ιζα Σ-θειθμηοηηανζημφ ηφπμο δζαιεζμθααμφιεκδ ακμζμακηίδναζδ δ μπμία μδδβείηαζ απυ έκα εζδζηυ ακηζβυκμ, πμο πονμδμηεί ηδκ παναβςβή πνμθθεβιμκςδχκ ηοηηανμηζκχκ ηαζ δεοηενμβεκή ζηναημθυβδζδ ιε ηαοηυπνμκδ εκενβμπμίδζδ ημοξ [17]. Ο ιδπακζζιυξ πζζηεφεηαζ υηζ πονμδμηείηαζ απυ ηδ ιεηακάζηεοζδ ηςκ θειθμηοηηάνςκ ηαζ ιμκμηοηηάνςκ ημο ΚΝ, δζαιέζμο ιζαξ πμζηζθίαξ δζαδζηαζζχκ. Μεηαλφ ηςκ δζαδζηαζζχκ αοηχκ έπμοκ πενζβναθεί δ επαβυιεκδ απυ ηοηηανμηίκεξ οπεννφειζζδ ηαζ εκενβμπμίδζδ πνμζημθθδηζηχκ ιμνίςκ πμο εηθνάγμκηαζ πάκς ζηδκ εκδμεδθζαηή επζθάκεζα αζιμθυνςκ αββείςκ, δ παναβςβή πδιεζμηζκχκ πμο πνμζεθηφμοκ θθεβιμκχδδ ηφηηανα ηαζ δ οπεννφειζζδ ηςκ ιεηαθθμπνςηεαζχκ ηδξ ιεζμηοηηάνζαξ μοζίαξ ιε ζηυπμ ηδ δζεοηυθοκζδ ηδξ εζζυδμο ηςκ θθεβιμκςδχκ ηοηηάνςκ εκηυξ ημο εβηεθαθζημφ ζζημφ δζαιέζμο ηςκ ημζπςιάηςκ ηςκ αζιμθυνςκ αββείςκ [18]. 20

ΜΔΛΔΣΖ ΣΟΤ NOGO-A ΚΑΗ NGR ΣΖΝ ΠΑΔ 1.3.1. Φιεγκνλή Πζμ ζοβηεηνζιέκα, έπεζ ηαεζενςεεί υηζ αοημακηζδνχκηα CD4 + ή CD8 + Σ-θειθμηφηηανα (εηθνάγμοκ ηζξ ακηίζημζπεξ CD4 ηαζ CD8 βθοημπνςηείκεξ ζηδκ ηοηηανζηή ιειανάκδ ημοξ) παίγμοκ ζδιακηζηυ νυθμ ζηδκ ελέθζλδ ηςκ απμιοεθζκςηζηχκ αθααχκ, ζηνεθυιεκα εκακηίμκ ακηζβυκςκ υπςξ δ ααζζηή πνςηεΐκδ ηδξ ιοεθίκδξ (MBP), δ βθοημπνςηεΐκδ ηδξ ιοεθίκδξ ηςκ μθζβμδεκδνμηοηηάνςκ (OMgp) ηαζ δ πνςηεμθζπζδζηή πνςηεΐκδ ηδξ ιοεθίκδξ (PLP). Αοημακηζδνχκηα Σ-ηφηηανα ηαζ ιμκμηφηηανα δζένπμκηαζ ιέζς ημο εκδμεδθίμο ηςκ εβηεθαθζηχκ αββείςκ δζαηανάζμκηαξ ημκ αζιαημεβηεθαθζηυ θναβιυ (ΑΔΦ) ηαζ δνμοκ ζημ πανέβποια ημο ΚΝ [19]. Δηεί εηηνίκμκηαζ απυ Σh1- θειθμηφηηανα πνμθθεβιμκχδεζξ ηοημηίκεξ (IFN-β, TNF-α, IL-2, - 15, -17 ηαζ -23) ηαζ εηθνάγμκηαζ οπμδμπείξ ποιμηζκχκ (CCR5 ηαζ CXCR3). Ηδζαζηένςξ ζηδκ παεμβέκεζα ηδξ Π έπεζ εκμπμπμζδεεί μ νυθμξ ηςκ ζκηενθεοηζκχκ -12, -17 ηαζ -23. Ζ ζκηενθεοηίκδ 12 δίκεζ ημ έκαοζια βζα δζαθμνμπμίδζδ ηςκ Σ-ηοηηάνςκ πνμξ Th1 ιε έηθναζδ ημο ιεηαβναθζημφ πανάβμκηα Σ-bet, εκχ πανμοζία ζκηενθεοηίκδξ 4 ηα Σ-θειθμηφηηανα δζαθμνμπμζμφκηαζ πνμξ Th2 ηαζ εηθνάγμοκ ημ ιεηαβναθζηυ πανάβμκηα GATA-3 [20]. Δπίζδξ, δ ζκηενθεοηίκδ 17 πμο πανάβεηαζ απυ ηα Th17 ηφηηανα, έκακ οπμπθδεοζιυ ηςκ CD4+ ηοηηάνςκ, πνμάβεζ ηδ θθεβιμκή ιέζς δζαηαναπήξ ημο ΑΔΦ ηαζ εκζζπφμκηαξ ηδ ιεηακάζηεοζδ CD4 + Σ- ηοηηάνςκ ιέζς ημο εκδμεδθίμο [21]. H ζκηενθεοηίκδ 6 ηαζ μ TGF-α πνμάβμοκ ηδ δζαθμνμπμίδζδ ηςκ CD4 + πνμξ Th17 ηφηηανα, εκχ δ ζκηενθεοηίκδ 23 δζαηδνεί αοηυκ ημκ οπμπθδεοζιυ. Ακηζεέηςξ δ ζκηενθεοηίκδ 4 ηαζ δ ζκηενθενυκδ-α ηαηαζηέθθμοκ ηδκ παναβςβή ηδξ ζκηενθεοηίκδξ 17 [22]. Σα Th1 θειθμηφηηανα εκενβμπμζμφκηαζ πεναζηένς ιε ηαηάθθδθδ ζφκδεζή ημο οπμδμπέα ημοξ ιε ακηζβυκα ηδξ επζθάκεζαξ ακηζβμκμπανμοζζαζηζηχκ ηοηηάνςκ (ΑΠΚ) υπςξ παναδείβιαημξ 21

ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ ΠΑΥΑΛΖ ΘΔΟΣΟΚΖ πάνζκ ιαηνμθάβα, ηαεχξ ηαζ ιε ιυνζα ημο ιείγμκμξ ζοιπθέβιαημξ ζζημζοιααηυηδηαξ (MHC) ηάλδξ ΗΗ. Δηηνίκμοκ εη κέμο πνμθθεβιμκχδεζξ ηοημηίκεξ IFN-β ηαζ TNF-α (Th1 απάκηδζδ) ή εηηνίκμοκ ακηζθθεβιμκχδεζξ ηοημηίκεξ TGF-α, IL-4, IL-10 (Th2 απάκηδζδ) εκχ μζ Σh1 ηοημηίκεξ ιαγί ιε ηα ηοηηανμημλζηά CD8 + Σ-ηφηηανα εκενβμπμζμφκ ηδ ιζηνμβθμία/ιαηνμθάβα, ιε ηεθζηυ απμηέθεζια ηδκ ηαηαζηνμθή ηδξ ιοεθίκδξ [23-25]. Ζ πανμοζία πνμσυκηςκ απμζημδυιδζδξ ηδξ ιοεθίκδξ εκηυξ ημο ηοηηανμπθάζιαημξ ηςκ ιαηνμθάβςκ ηαζ δ έηθναζδ πνχζιςκ δεζηηχκ εκενβμπμίδζδξ ηςκ ιαηνμθάβςκ/ιζηνμβθμίαξ απμηεθμφκ ζζπονέξ εκδείλεζξ βζα ηδκ εκενβή απμιοεθίκςζδ εκηυξ ηδξ αθθμίςζδξ [26]. Σέθμξ, ηα Β-ηφηηανα δζαδναιαηίγμοκ ηαζ αοηά ζδιακηζηυ νυθμ ζηδκ παεμβέκεζα ηαζ ελέθζλδ ηδξ κυζμο. Φοζζμθμβζηά αοηά δε ιπμνμφκ κα δζαπενάζμοκ ημκ ΑΔΦ, ηαεχξ υιςξ ζηδκ Π παναηδνείηαζ δζαηαναπή αοημφ, ηα Β-ηφηηανα ιαγί ιε άθθα ακηζζχιαηα ηαζ πανάβμκηεξ ημο ζοιπθδνχιαημξ εζζαάθμοκ ζημ ΚΝ. Γζαθμνμπμζμφκηαζ απυ εκενβμπμζδιέκα Σ- ηφηηανα εκακηίμκ ακηζβυκςκ ιοεθίκδξ ηαζ πανάβμοκ ακηζζχιαηα έκακηζ ηςκ ακηζβυκςκ αοηχκ. Παναηδνείηαζ αολδιέκδ ζφκεεζδ μθζβμηθςκζηχκ ακμζμζθαζνζκχκ ΗgM ηαζ IgG ζημ εβηεθαθμκςηζαίμ οβνυ (ΔΝΤ), απυδεζλδ φπανλδξ εκενβμπμζδιέκςκ ηθχκςκ Β-θειθμηοηηάνςκ ζημ ΔΝΤ [27]. 1.3.2. Απνκπειίλσζε Ζ απμιοεθίκςζδ είκαζ απμηέθεζια ηδξ ηαηαζηνμθήξ ηςκ μθζβμδεκδνμηοηηάνςκ. Σνεζξ πνςηανπζημί ιδπακζζιμί έπμοκ πνμηαεεί: δ κέηνςζδ, δ απυπηςζδ (πνμβναιιαηζζιέκμξ ηοηηανζηυξ εάκαημξ) ηαζ έκαξ ηφπμξ μθζβμδεκδνμπάεεζαξ πμο μκμιάγεηαζ ακάζηνμθδ εακάηςζδ, δ μπμία ακηακαηθά ιζα πνυκζα ιεηααμθζηή δζαηαναπή ηςκ ιοεθζκςηζηχκ ηοηηάνςκ. Πανυθα αοηά, μ ιδπακζζιυξ πνυηθδζδξ ημο μθζβμδεκδνμηοηηανζημφ εακάημο δεκ 22

ΜΔΛΔΣΖ ΣΟΤ NOGO-A ΚΑΗ NGR ΣΖΝ ΠΑΔ έπεζ απμζαθδκζζηεί πθήνςξ, εκχ μζ έςξ ηχνα πνμηεζκυιεκμζ ιδπακζζιμί πενζθαιαάκμοκ: ηδκ άιεζδ ηοηηανμημλζηυηδηα δζαιεζμθααμφιεκδ απυ Σ-θειθμηφηηανα, ηδκ πμνεία ιεηαβςβήξ ζήιαημξ Fas πνμζδέηδ ημο Fas (δζαδζηαζία απυπηςζδξ), ηδκ πνμηαθμφιεκδ αθάαδ απυ πνμσυκηα ηςκ Σ-θειθμηοηηάνςκ ηαζ ηςκ εκενβμπμζδιέκςκ ιαηνμθάβςκ (ηοηηανμηίκεξ, νίγεξ εκενβμφ μλοβυκμο ηαζ ΝΟ) ηαζ ηδκ πνμηαθμφιεκδ αθάαδ απυ ζοζηαηζηά ημκ μνμφ (ακηζζχιαηα ηαζ ζοζηαηζηά ημο ζοιπθδνχιαημξ) ή απυ ζσηή ιυθοκζδ. 1.3.3. Δπαλακπειίλσζε Ζ επακαιοεθίκςζδ είκαζ έκα θαζκυιεκμ ημ μπμίμ παναηδνείηαζ ηονίςξ ζε ιεηαβεκέζηενεξ ή πνυκζεξ αθθμζχζεζξ. Πμθθέξ ιεθέηεξ ημκίγμοκ ηδκ πανμοζία ηδξ επακαιοεθίκςζδξ ζηζξ αθθμζχζεζξ ηδξ Π, είηε αοηή πενζμνίγεηαζ ζηα υνζα ηδξ αθθμίςζδξ είηε εηηείκεηαζ εκηυξ ηαζ ζε υθδ ηδκ έηηαζδ ηδξ πθάηαξ ηαζ ηυηε μκμιάγεηαζ ζηαζχδδξ πθάηα [28-31]. Αοηέξ μζ επακαιοεθζκςιέκεξ αθθμζχζεζξ ιπμνμφκ κα βίκμοκ ζηυπμξ βζα κέεξ επζεέζεζξ απμιοεθίκςζδξ [29]. Ζ επακαιοεθίκςζδ ηςκ αθθμζχζεςκ ελοπδνεηεί δζαθμνεηζηέξ ζδιακηζηέξ θεζημονβίεξ, υπςξ ηδκ απμηαηάζηαζδ ηδξ αθάαδξ, ηδκ πνμζηαζία ηςκ κεοναλυκςκ ηαζ ηδκ επακαθμνά ηδξ δθεηηνζηήξ αβςβζιυηδηαξ. Κθζκζηά, δ επαβςβή ηδξ επακαιοεθίκςζδξ ιπμνεί κα έπεζ ζδιακηζηέξ επζπηχζεζξ ζηδ αεθηίςζδ ηδξ ηζκδηζηήξ δοζθεζημονβίαξ πμο παναηδνείηαζ ζημοξ ζηθδνοκηζημφξ αζεεκείξ. 1.4. Γηάγλσζε θαη θιηληθά ζηάδηα Σα δζαβκςζηζηά ενβαθεία πμο πνδζζιμπμζμφκηαζ ζοπκυηενα είκαζ δ απεζηυκζζδ ιαβκδηζημφ ζοκημκζζιμφ (MRI), δ ακάθοζδ ημο εβηεθαθμκςηζαίμο οβνμφ ηαζ ηα πνμηθδηά δοκαιζηά. Ζ MRI ημο εβηεθάθμο ηαζ ηδξ ζπμκδοθζηήξ ζηήθδξ ιπμνεί κα δείλεζ πενζμπέξ απμιοεθίκςζδξ μζ μπμίεξ απεζημκίγμκηαζ χξ θεοηέξ πενζμπέξ. Σμ 23

ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ ΠΑΥΑΛΖ ΘΔΟΣΟΚΖ εβηεθαθμκςηζαίμ οβνυ πμο θαιαάκεηαζ ιε μζθομκςηζαία παναηέκηδζδ ιπμνεί κα πνμζθένεζ πθδνμθμνίεξ ζπεηζηά ιε ηδκ πανμοζία πνυκζαξ θθεβιμκήξ ζημ ηεκηνζηυ κεονζηυ ζφζηδια. Σμ εβηεθαθμκςηζαίμο οβνυ οπμαάθθεηαζ ζε ελέηαζδ βζα μθζβμηθςκζηέξ γχκεξ IgG ζε δθεηηνμθυνδζδ, μζ μπμίεξ απμηεθμφκ ημοξ δείηηεξ θθεβιμκήξ πμο ζοκακηχκηαζ ζημ 75 85% ηςκ ακενχπςκ πμο πάζπμοκ απυ Π [32]. Σμ κεονζηυ ζφζηδια οπυ ηδκ Π ιπμνεί κα ακηαπμηνίκεηαζ θζβυηενμ εκενβά ζε ενεείζιαηα ημο μπηζημφ κεφνμο ηαζ αζζεδηήνζςκ κεονχκςκ θυβς ηδξ απμιοεθίκςζδξ ηςκ εκ θυβς πενζμπχκ. Αοηέξ μζ εβηεθαθζηέξ απμηνίζεζξ ιπμνμφκ κα ελεηαζημφκ ιέζς μπηζηχκ ηαζ αζζεδηζηχκ πνμηθδηχκ δοκαιζηχκ [33]. Έπμοκ πενζβναθεί πμθθμί οπυηοπμζ ή ζηάδζα ελέθζλδξ ηδξ κυζμο. Οζ οπυηοπμζ ηαεμνίγμκηαζ ιε αάζδ ημ ζζημνζηυ ηδξ αζεέκεζαξ ζε ιζα πνμζπάεεζα κα πνμαθεθεεί δ ιεθθμκηζηή ηδξ πμνεία. Σμ 1996 ζηζξ Ζκςιέκεξ Πμθζηείεξ δ Δεκζηή Έκςζδ βζα ηδκ Πμθθαπθή ηθήνοκζδ πενζέβναρε ηέζζενζξ ηθζκζηέξ ιμνθέξ ηδξ Π [34]: α) οπμηνμπζάγμοζα κυζμξ ιε οθέζεζξ ηαζ ελάνζεζξ (relapsing remitting MS, RRMS), πμο παναηηδνίγεηαζ απυ πενζυδμοξ μλείαξ ζοιπηςιαημθμβίαξ πμο αημθμοεμφκηαζ απυ πενζυδμοξ πθήνμοξ ή ιενζηήξ φθεζδξ ηςκ ζοιπηςιάηςκ ηαζ επζζηνμθήξ ζημ πνμδβμφιεκμ επίπεδμ ακαπδνίαξ, α) πνςημπαεχξ πνμμδεοηζηή κυζμξ (primary progressive MS, PPMS) δ μπμία παναηηδνίγεηαζ απυ πνμμδεοηζηή επζδείκςζδ ηδξ κυζμο απυ ηδκ έκανλδ αοηήξ, ιε ή πςνίξ πενζζηαζζαηέξ πενζυδμοξ ζηαεενυηδηαξ ή εθάπζζηδξ αεθηίςζδξ, β) δεοηενμπαεχξ πνμμδεοηζηή κυζμξ (secondary progressive MS, SPMS), πμο εβηαείζηαηαζ ιεηά απυ έκα ανπζηυ ζηάδζμ ιε οθέζεζξ ηαζ ελάνζεζξ ηαζ παναηηδνίγεηαζ απυ πνμμδεοηζηή ελέθζλδ ηδξ ζοιπηςιαημθμβίαξ, ιε ή πςνίξ πενζζηαζζαηέξ ελάνζεζξ ηαζ εθάπζζηεξ οθέζεζξ ηαζ δ) πνμμδεοηζηή οπμηνμπζάγμοζα MS (progressive relapsing MS, PRMS), πμο παναηηδνίγεηαζ απυ πνμμδεοηζηή ελέθζλδ απυ ηδκ ανπή ηδξ κυζμο 24

ΜΔΛΔΣΖ ΣΟΤ NOGO-A ΚΑΗ NGR ΣΖΝ ΠΑΔ ζε ζοκδοαζιυ ιε ζαθείξ πενζυδμοξ ελάνζεςκ πμο αημθμοεμφκηαζ απυ πθήνδ ή ιενζηή ακάννςζδ ηαζ επζζηνμθή ζημ πνμδβμφιεκμ επίπεδμ ακαπδνίαξ. Δλαημθμοεεί ςζηυζμ δ επζζηδιμκζηή ημζκυηδηα κα ηαηααάθεζ πνμζπάεεζεξ βζα θεπημιενέζηενδ ηαηδβμνζμπμίδζδ ηδξ ηθζκζηήξ πμνείαξ ηδξ κυζμο. 1.5. Θεξαπεπηηθή αληηκεηώπηζε Ζ οπάνπμοζα ζήιενα εεναπεοηζηή ακηζιεηχπζζδ ηδξ Π ειθακίγεζ δφμ ζηέθδ. ημ πνχημ πενζθαιαάκμκηαζ μζ απυ εηχκ εβηεηνζιέκεξ ακμζμηνμπμπμζδηζηέξ εεναπείεξ, μζ μπμίεξ δζαηνίκμκηαζ ζε πνχηδξ ηαζ δεφηενδξ επζθμβήξ. Πνχηδξ επζθμβήξ εεςνείηαζ δ ζκηενθενυκδ-α (IFNα-1a ηαζ IFNα-1b) ηαζ δ μλζηή βθαηζναιένδ μζ μπμίεξ απμηεθμφκ οπμδυνζα ή εκδμιοσηά εκέζζιεξ εεναπείεξ βζα ηδκ οπμηνμπζάγμοζα ιμνθή ηδξ κυζμο [35-36]. Γεφηενδξ επζθμβήξ είκαζ δ καηαθζγμοιάιπδ, δ θζβημθζιυδδ ηαζ δ ιζημλακδνυκδ. Ζ καηαθζγμοιάιπδ είκαζ ημ πνχημ ιμκμηθςκζηυ ακηίζςια, πμνδβείηαζ εκδμθθέαζα ηάεε 28 διένεξ ηαζ απμηεθεί θάνιαημ δεφηενδξ βναιιήξ ζηδκ οπμηνμπζάγμοζα ιμνθή ηδξ κυζμο ηαζ ζηδκ ηαπέςξ ελεθζζζυιεκδ ζμαανή οπμηνμπζάγμοζα ιμνθή ηδξ κυζμο [37]. Ζ θζβημθζιυδδ είκαζ δ πνχηδ απυ ημο ζηυιαημξ εεναπεία ηαζ εεςνείηαζ εεναπεία δεφηενδξ βναιιήξ ζε οπμηνμπζάγμοζα ιμνθή ηδξ κυζμο ηαζ ζε αζεεκείξ ιε ηαπέςξ ελεθζζζυιεκδ ζμαανή οπμηνμπζάγμοζα ιμνθή. Ο θμοιανζηυξ δζιεεοθεζηέναξ ηαζ δ ηενζθθμοκμιίδδ είκαζ επίζδξ απυ ημο ζηυιαημξ εεναπείεξ βζα ηδκ οπμηνμπζάγμοζα ιμνθή ηδξ κυζμο. Ζ πζμ πνυζθαηα πνδζζιμπμζμφιεκδ εεναπεία είκαζ ημ ιμκμηθςκζηυ ακηίζςια αθειημογμοιάιπδ, ιε έκδεζλδ επίζδξ βζα ηδκ εκενβυ οπμηνμπζάγμοζα ιμνθή. Σέθμξ, δ ιζημλακδνυκδ είκαζ ακηζκεμπθαζιαηζηυ θάνιαημ ηαζ πνδζζιμπμζείηαζ ζηδ δεοηενμπαεή πνμσμφζα ιμνθή ηδξ κυζμο ιε οπμηνμπέξ ηαζ ζε επζδεζκμφιεκδ οπμηνμπζάγμοζα πςνίξ πθήνδ απμδνμιή ηςκ ζοιπηςιάηςκ. Οζ ιεθθμκηζηέξ εεναπείεξ εα πνέπεζ κα είκαζ 25

ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ ΠΑΥΑΛΖ ΘΔΟΣΟΚΖ πενζζζυηενμ απμηεθεζιαηζηέξ, πζμ αζθαθείξ, ιε κεονμεπακμνεςηζηή πνμζέββζζδ ηαζ ιαηνμπνυκζα κεονμπνμζηαζία, ιε ζημπυ ηδκ απμθοβή ηδξ ιδ ακαζηνέρζιδξ ακαπδνίαξ [38]. 2. Πνιιαπιή θιήξπλζε Πεηξακαηηθή πξνζέγγηζε Τπάνπμοκ δζάθμνα ιμκηέθα κυζςκ ηδξ ιοεθίκδξ ζηα πεζναιαηυγςα. Αοηά πςνίγμκηαζ ζε δφμ ηφνζεξ ηαηδβμνίεξ: ηα βεκεηζηά ηαζ ηα επαβυιεκα. 2.1. Γελεηηθά απνκπειηλσηηθά πεηξακαηηθά κνληέια Σα πζμ εονέςξ πνδζζιμπμζμφιεκα βεκεηζηά απμιοεθζκςηζηά ιμκηέθα ηα μπμία ζπεηίγμκηαζ ιε βεκεηζηά εθαηηςιαηζηή ή ακεπανηή ιοεθίκςζδ είκαζ ηα ελήξ: α) Οζ επίιοεξ μζ μπμίμζ ζηενμφκηαζ ιοεθίκδξ (myelin deficient ή md επίιοεξ) θυβς ζδιεζαηήξ ιεηάθθαλδξ ζημ βμκίδζμ ηδξ PLP. Αοηυ έπεζ ςξ απμηέθεζια ηδκ απμηοπία ηδξ ιοεθίκςζδξ ζημκ ακαπηοζζυιεκμ ιεηαβεκκδηζηυ εβηέθαθμ [39]. α) Οζ κεμβέκκδημζ ηφκεξ ιε αζηάεεζα (shaking ή sh pups), έκα πεζναιαηζηυ ιμκηέθμ ζανημθάβςκ, πμο μθείθεηαζ ζε εθάηηςια ημο βμκζδίμο ηδξ PLP. Αοηυ ημ ιμκηέθμ είκαζ πζζηυ ακηίβναθμ ηδξ ακενχπζκδξ κυζμο πμο ζοκδέεηαζ ιε ημ Υ πνςιυζςια [40]. β) Οζ ιφεξ ιε ιοζηυ ηνυιμ (shiverer ή shi ιφεξ) μζ μπμίμζ ζηενμφκηαζ εκυξ θεζημονβζημφ βμκζδίμο βζα ηδ ζφκεεζδ ηδξ ΜΒΡ [41]. 26

ΜΔΛΔΣΖ ΣΟΤ NOGO-A ΚΑΗ NGR ΣΖΝ ΠΑΔ 2.2. Δπαγόκελα απνκπειηλσηηθά πεηξακαηηθά κνληέια Σα επαβυιεκα απμιοεθζκςηζηά κμζήιαηα ηςκ πεζναιαηυγςςκ ιπμνμφκ ιε ηδ ζεζνά ημοξ κα δζαηνζεμφκ ζε δζάποηα ή πμθοεζηζηά ηαζ ζε ιμκμεζηζαηά. ηδκ πνχηδ πενίπηςζδ οπάνπμοκ πμθθαπθέξ απμιοεθζκςηζηέξ εζηίεξ ζημ ΚΝ, εκχ ζηδ δεφηενδ πενίπηςζδ ζε ηάεε πεζναιαηυγςμ δδιζμονβείηαζ ιζα εζηία απμιοεθίκςζδξ ζηδκ εέζδ εηείκδ πμο επζδζχηεηαζ κα ιεθεηδεεί. Ζ εζηζαηή απμιοεθίκςζδ ιπμνεί κα επαπεεί ζημ ΚΝ εκήθζηςκ πεζναιαηυγςςκ ιε πμζηίθεξ ιεευδμοξ, υπςξ ιε θοζζηή ηάηςζδ, ημλζηή ηαζ ακμζμδζαιεζμθααμφιεκδ απμιοεθίκςζδ. Ζ έβποζδ πδιζηχκ μοζζχκ πμο είκαζ ημλζηέξ βζα ηδ ιοεθίκδ, υπςξ είκαζ δ θοζμθεηζείκδ, δ ηαπνζγυκδ, ή ημ ανςιζμφπμ αζείδζμ [42] ή δ έβποζδ ακηζζςιάηςκ ηαηά ηδξ βαθαηημεβηεθαθίδδξ (πμο είκαζ ααζζηυ ζοζηαηζηυ ηδξ ιοεθίκδξ), ζοκδοαζιέκςκ ιε ζοζηαηζηά ημο ζοιπθδνχιαημξ [43], θοζζμθμβζηχκ γχςκ ζημ κςηζαίμ ιοεθυ ζοκήεςξ, πνμηαθεί εζηζαηή, επίιμκδ, απμιοεθζκςηζηή αθθμίςζδ ζηδ θεοηή μοζία ημο ΚΝ. Πανέπμκηαξ ηδκ ηαπνζγυκδ ζημ πυζζιμ κενυ ιπμνεί κα επζηεοπεεί εηηεηαιέκδ, δζάποηδ απμιοεθίκςζδ [44] ηαζ ζηδ ζοκέπεζα ιε ηδκ απμιάηνοκζδ ημο ημλζημφ βζα ηδ ιοεθίκδ πδιζημφ, επένπεηαζ επακαιοεθίκςζδ ζημκ εβηεθαθζηυ θθμζυ [45]. Tέθμξ, απμιοεθίκςζδ ιπμνεί κα πνμηθδεεί ηαζ ιε ιυθοκζδ απυ ημκ ζυ TMEV [46]. Ζ πεζναιαηζηή αοημάκμζδ εβηεθαθμιοεθίηζδα (ΠΑΔ) ακήηεζ ζηζξ επαβυιεκεξ πμθοεζηζαηέξ αοημάκμζεξ απμιοεθζκςηζηέξ κυζμοξ ημο ΚΝ, πενζθαιαάκεζ πμθθέξ οπμηαηδβμνίεξ ηαζ εεςνείηαζ υηζ απμηεθεί ημ πζμ αλζυπζζημ πεζναιαηζηά ιμκηέθμ πμο ακηζπνμζςπεφεζ ηδκ Π [47]. 27

ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ ΠΑΥΑΛΖ ΘΔΟΣΟΚΖ 3. Πεηξακαηηθή Απηνάλνζε Δγθεθαινκπειίηηδα (ΠΑΔ) Σμ 1933 μ Rivers ηαζ μζ ζοκάδεθθμζ ημο Sprunt ηαζ Berry, ακέθενακ υηζ ιεηά απυ επακαθαιαακυιεκμοξ εκδμιοσημφξ ειαμθζαζιμφξ ιε εηποθίζιαηα εβηεθάθμο ζε μηηχ πζεήημοξ, δφμ ακέπηολακ αηαλία ηαζ ιοσηή αδοκαιία ηαζ ειθάκζζακ πενζαββεζαηέξ θθεβιμκχδεζξ ηαζ απμιοεθζκςηζηέξ αθάαεξ ζημ ΚΝ. Με ηδκ πνμζεήηδ πθήνμοξ εηποθίζιαημξ ημο Freund (CFA) (ιοημααηηδνίδζα ζε ιεηαθθζηυ έθαζμ) ζε βαθάηηςια κεονζημφ ζζημφ, πνμηθήεδηε μλεία δζάζπανηδ εβηεθαθμιοεθίηζδα ζε ανηεηά ηαζ δζαθμνεηζηά είδδ γχςκ ιε πμθφ εθαηηςιέκμ θακεάκμκηα πνυκμ ιεηά απυ ιμκήνδ ειαμθζαζιυ ή ιυκμ θίβμοξ ειαμθζαζιμφξ μιυθμβμο ζζημφ ΚΝ [48-49]. Αοηέξ ήηακ δ πνχηεξ επίζδιεξ πενζβναθέξ πεζναιαηζηήξ αοημάκμζδξ εβηεθαθμιοεθίηζδαξ (ΠΑΔ), ημ ηαθφηενμ έςξ ζήιενα, δζαεέζζιμ γςζηυ ιμκηέθμ ηςκ θθεβιμκςδχκ απμιοεθζκςηζηχκ κυζςκ ημο ακενχπζκμο ΚΝ. Ζ ΠΑΔ έπεζ δφμ ηφνζμοξ ηθζκζημφξ ηφπμοξ πμο πμζηίθμοκ ζηδκ ηθζκζηή πμνεία ηαζ ζηδ κεονμπαεμθμβία (μλεία ηαζ πνυκζα ΠΑΔ). Ζ μλεία ΠΑΔ είκαζ ιμκμθαζζηή κυζμξ πμο πνμζμιμζάγεζ ηδκ μλεία δζάζπανηδ εβηεθαθμιοεθίηζδα ζημκ άκενςπμ. Ζ πνυκζα ΠΑΔ εηδδθχκεηαζ είηε ιε ιία πνυκζα πνμσμφζα/ζηαεενή πμνεία είηε ςξ οπμηνμπζάγμοζα κυζμξ ιε ελάνζεζξ ηαζ οθέζεζξ ηαζ πνμζμιμζάγεζ ιε ηδκ ακενχπζκδ κυζμ ηδξ Π. Σα πνςηυημθθα επαβςβήξ ηδξ κυζμο δζαθένμοκ ηονίςξ ζημ ακηζβυκμ ηαζ ηδκ πμζυηδηα πμο πνδζζιμπμζείηαζ (MOG ή πεπηίδζά ηδξ, MBP ή πεπηίδζά ηδξ, PLP ή μιμβεκμπμίδια ζζημφ απυ ημ ΚΝ), ζημκ πνδζζιμπμζμφιεκμ θμνέα ή πενζέηηδ (ακμζμεκζζποηζηυ) ημο ακηζβυκμο, ζημ πνμκμδζάβναιια ειαμθζαζιμφ ηαζ ζηδκ πενζμπή εκμθεαθιζζιμφ (πέθια ή αάζδ μονάξ). Τπάνπμοκ δφμ ηφπμζ επαβςβήξ ηδξ ΠΑΔ ζηα γχα: δ εκενβδηζηή ΠΑΔ ηαζ παεδηζηή ή εη ιεηαθμνάξ. 28

ΜΔΛΔΣΖ ΣΟΤ NOGO-A ΚΑΗ NGR ΣΖΝ ΠΑΔ 3.1. Δπαγσγή ηεο λόζνπ: Δλεξγεηηθή θαη Παζεηηθή ΠΑΔ ημ ιμκηέθμ ηδξ εκενβδηζηήξ ΠΑΔ, μ ιοξ πανάβεζ εκενβά ηα δζηά ημο, εζδζηά βζα ηδ ιοεθζκζηή πνςηεΐκδ, Σ-θειθμηφηηανα. Ζ ακμζμπμίδζδ ηςκ πεζναιαημγχςκ ιε ιοεθζκζηέξ πνςηεΐκεξ (ΜΟG, ΜΒΡ, PLP) δζαηνίκεηαζ ζε δφμ θάζεζξ: ηδ θάζδ επαβςβήξ ηαζ ηδ θάζδ ακμζζαηήξ απάκηδζδξ [50]. Ανπζηά, δ ιοεθζκζηή πνςηεΐκδ βαθαηηςιαημπμζείηαζ ιε πθήνεξ ακμζμεκζζποηζηυ ιέζμ ημο Freund (CFA), εβπφεηαζ οπμδμνίςξ ηαζ μ ακηζβμκζηυξ επίημπμξ ηδξ ιοεθζκζηήξ πνςηεΐκδξ πανμοζζάγεηαζ απυ ηα ΑΠΚ ιέζς ηςκ MHC ηάλδξ II ζηα θειθμηφηηανα. Με αοηυ ημκ ηνυπμ εκενβμπμζμφκηαζ ηα CD4 + εζδζηά Σ-θειθμηφηηανα βζα ημκ ακηζβμκζηυ επίημπμ πμο ειαμθζάζηδηε. Γζα ηδκ μθμηθήνςζδ ηδξ δεφηενδξ θάζδξ απαζηείηαζ δ δζαηαναπή ημο αζιαημεβηεθαθζημφ θναβιμφ πμο επζηοβπάκεηαζ ιε πμνήβδζδ ημλίκδξ ημο ημηηφηδ (pertussis toxin). Ζ ημλίκδ ιεηααάθεζ ηδκ δζαπεναηυηδηα ημο αζιαημεβηεθαθζημφ θναβιμφ, ιέζς ηδξ αφλδζδξ ηδξ έηθναζδξ ηδξ επαβυιεκδξ ζζμιμνθήξ ηδξ ζοκεεηάζδξ ημο NO (inos), πνμάβεζ ηδκ έηθναζδ ηςκ πνμθθεβιμκςδχκ ηοηηανμηζκχκ (TNF-α, IFN-β, IL-12), ηαηαζηέθθεζ ηδκ ακηζθθεβιμκχδδ ηοηηανμηίκδ IL-10, αολάκεζ ηδκ απυηνζζδ ηςκ Σ θειθμηοηηάνςκ ζημοξ θειθαδέκεξ, πςνίξ κα πνμηαθεί ιεηααμθή ηδξ θθεβιμκχδμοξ απάκηδζδξ [51]. Ανπζηά ηα εκενβμπμζδιέκα Σ-θειθμηφηηανα ιεηακαζηεφμοκ απυ ηδκ πενζθένεζα ζημ ΚΝ, δζενπυιεκα ιέζς ηδξ δζαηαναβιέκδξ θεζημονβίαξ ημο ΑΔΦ. Δηεί ένπμκηαζ ζε επαθή ιε επίημπμοξ ημο εθφηνμο ηδξ ιοεθίκδξ, εκενβμπμζμφκηαζ ηαζ δζαθμνμπμζμφκηαζ ζε Σh1, Σh2 ηαζ Th17. Ζ δζαθμνμπμίδζδ αοηή νοειίγεηαζ απυ ζοβηεηνζιέκεξ ηοηηανμηίκεξ (δ IL-12 πνμάβεζ ημκ Σh1 ηφπμ, δ IL- 4 ημκ Σh2 ηφπμ ηαζ δ IL-23 ημκ Σh17 ηφπμ), ηδ δμζμθμβία ημο πμνδβμφιεκμο ακηζβυκμο ηαζ απυ ημκ ηφπμ ημο ακηζβμκμπανμοζζαζηζημφ ηοηηάνμο. Σα Σh1 εηηνίκμοκ 29

ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ ΠΑΥΑΛΖ ΘΔΟΣΟΚΖ πνμθθεβιμκχδεζξ ηοηηανμηίκεξ (ΗFN-β, TNFa), ηα Σh2 ακηζθθεβιμκχδεζξ ηοηηανμηίκεξ (IL-4,IL-5,IL-10) ηαζ ηα Th17 εηηνίκμοκ ηδκ ηοηηανμηίκδ IL-17. Οζ εηηνζκυιεκεξ ηοηηανμηίκεξ ηαζ πδιεζμηίκεξ πνμηαθμφκ εκενβμπμίδζδ πενζθενζηχκ ιμκμπφνδκςκ ηαζ ιζηνμβθμίαξ ζημ πανέβποια ημο ΚΝ. Αοηά ειθακίγμοκ θαβμηοηηανζηή δναζηδνζυηδηα ηαζ ιαγί ιε ηζξ θθεβιμκχδεζξ ηαζ ηοηηανμημλζηέξ επζδνάζεζξ ηςκ ηοηηανμηζκχκ ζημπεφμοκ ηδ ιοεθίκδ ηαζ ηα μθζβμδεκδνμηφηηανα μδδβχκηαξ ηεθζηά ζηδκ απμιοεθίκςζδ ηςκ κεοναλυκςκ. οιπεναζιαηζηά, ηα Σh1 ειπθέημκηαζ ζηδκ αοημακμζία ηαζ παεμβέκεζα ηδξ ΠΑΔ [52], εκχ ηα Σh2 ιπμνμφκ εκ ιένεζ κα ηαηαζηείθμοκ ηδκ ΠΑΔ [53]. Σα Th17 θαίκεηαζ υηζ δζαδναιαηίγμοκ ζδιακηζηυ νυθμ ηαεχξ δ αολδιέκδ πανμοζία ημοξ ζημ ΚΝ ζοιααδίγεζ ιε ηζξ οπμηνμπέξ ζηδκ ΠΑΔ. Πζεακμθμβείηαζ υηζ μ θυβμξ ηςκ Σh17 πνμξ ηα Σ-νοειζζηζηά θειθμηφηηανα (CD4 + CD25 + ) ηαεμνίγεζ ηδ πνμκζυηδηα ηδξ θθεβιμκήξ. Ο νυθμξ ημοξ θαίκεηαζ κα είκαζ δ ηαηαζημθή ηδξ θθεβιμκήξ εκχ δ έηθναζή ημοξ νοειίγεηαζ ιέζς ημο ιεηαβναθζημφ πανάβμκηα FoxP3 ηαζ TGF-α [54]. Δκ ηέθεζ, είκαζ ειθακέξ απυ ηα παναπάκς πςξ δ εκενβδηζηή ιέεμδμξ ζοκδοάγεζ ηδκ επαβςβζηή θάζδ ηαζ ηδ θάζδ ηδξ ακμζζαηήξ απάκηδζδξ, ιε ηζξ δομ θάζεζξ κα θαιαάκμοκ πχνα ζημ ίδζμ πεζναιαηυγςμ [55]. Ζ παεδηζηή ΠΑΔ πνμηαθείηαζ ιε ηδ πμνήβδζδ εκενβμπμζδιέκςκ έκακηζ ηδξ ιοεθίκδξ Σ-θειθμηοηηάνςκ ζε θοζζμθμβζηά πεζναιαηυγςα. Αοηά ηα Σ-θειθμηφηηανα πανήπεδζακ απυ ειαμθζαζιυ ιίαξ λεπςνζζηήξ μιάδαξ γχςκ ιε ιζα πνςηεΐκδ ιοεθίκδξ, βαθαηηςιαημπμζδιέκδξ ζε πθήνεξ ακμζμεκζζποηζηυ ιέζμ ημο Freund (CFA): αοηή δ πνχηδ μιάδα ακμζμπμζδιέκςκ ιοχκ εοζζάγμκηαζ ηαζ ηοηηανζηά εκαζςνήιαηα πμο πενζέπμοκ Σ-θειθμηφηηανα εζδζηά ζηδκ πνςηεΐκδ ηδξ ιοεθίκδξ παναζηεοάγμκηαζ απυ δζτθζζιέκμοξ θειθαδέκεξ. Μεηά απυ in vitro δζέβενζδ ιε ιοεθζκζηή πνςηεΐκδ, αοηά ηα Σ-θειθμηφηηανα 30

ΜΔΛΔΣΖ ΣΟΤ NOGO-A ΚΑΗ NGR ΣΖΝ ΠΑΔ ιεηαθένμκηαζ ζε ιζα δεφηενδ μιάδα πεζναιαημγχςκ, ηα μπμία αημθμφεςξ ακαπηφζζμοκ ΠΑΔ. Με ηδ ιέεμδμ είκαζ δζαηνζηέξ δ θάζδ εκενβμπμίδζδξ ηςκ θειθμηοηηάνςκ έκακηζ ηδξ ιοεθίκδξ ημο ΚΝ ηαζ δ επαβςβζηή θάζδ ηδξ απμιοεθίκςζδξ [55]. 3.2. Ομεία θαη ρξόληα ΠΑΔ Ζ πνυηθδζδ ΠΑΔ είηε ιε εκενβδηζηή είηε παεδηζηή ακμζμπμίδζδ, μδδβεί ζε μλεία ΠΑΔ, ιζα ιμκμθαζζηή κυζμ πμο ζοκήεςξ αημθμοεείηαζ απυ αοηυιαηδ ακάννςζδ (ίαζδ). Ζ κυζμξ εηδδθχκεηαζ ζηδκ πενίπηςζδ ηδξ εκενβδηζηήξ ΠΑΔ εκηυξ 10 διενχκ απυ ηδκ διένα ημο πνχημο εκμθεαθιζζιμφ ημο ακηζβυκμο (θακεάκμοζα πενίμδμξ) ή, ζηδκ πενίπηςζδ ηδξ παεδηζηήξ ΠΑΔ, εηδδθχκεηαζ βνδβμνυηενα ηαζ ζοκήεςξ εκηυξ 5 πενίπμο διενχκ απυ ηδκ διένα πμνήβδζδξ ηςκ Σ-θειθμηοηηάνςκ. Αημθμοεεί ιία ηαπεία επζδείκςζδ ιε ημνφθςζδ αοηήξ ηαζ αηυθμοεδ φθεζή ηδξ, δ μπμία ζοκμθζηά δζανηεί πενίπμο 7-10 ιένεξ ηαζ ζηδ ζοκέπεζα ηα πεζναιαηυγςα ζοκήεςξ ακαννχκμοκ πθήνςξ. Ζ πνυκζα ΠΑΔ, ηαζ ζδζαίηενα δ οπμηνμπζάγμοζα ιμνθή ηδξ, παναηηδνίγεηαζ ζοκήεςξ απυ επακαθαιαακυιεκεξ ηθζκζηέξ πνμζαμθέξ, πμο μνίγμκηαζ ςξ οπμηνμπέξ, αημθμοεμφιεκεξ απυ πενζυδμοξ ιενζηήξ ή πθήνμοξ ηθζκζηήξ απμηαηάζηαζδξ πμο μνίγμκηαζ ςξ οθέζεζξ. Δπίζδξ δ κυζμξ ιπμνεί κα θάαεζ ηδ ιμνθή ιίαξ πνυκζαξ πνμσμφζαξ ηθζκζηήξ πμνείαξ, πςνίξ ελάνζεζξ ηαζ οθέζεζξ, ζηδκ μπμία ηα πεζναιαηυγςα έπμοκ ζπεηζηά ζηαεενή ηθζκζηή εζηυκα. ημκ ιο C57BL/6 δ πνυκζα ΠΑΔ ιπμνεί κα πνμηθδεεί ιε δφμ εκέζεζξ MOG ζε βαθάηηςια CFA ζε ιεζμδζάζηδια ιίαξ εαδμιάδαξ. Σμ ιμκηέθμ ηδξ MOG-επαβυιεκδξ ΠΑΔ (πανμοζία ημο πεπηζδίμο 35-55 ηδξ MOG ημ μπμίμ έπεζ απμδεζπεεί υηζ επζθένεζ ηδκ ορδθυηενδ εβηεθαθζηζδμβμκζηυηδηα) απμηεθεί ααζζηυ ιμκηέθμ πνυκζαξ ΠΑΔ ζημοξ ιφεξ [56-57]. 31

ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ ΠΑΥΑΛΖ ΘΔΟΣΟΚΖ 3.3. Κιηληθά ραξαθηεξηζηηθά ηεο ΠΑΔ Μεηά απυ ιία θακεάκμοζα πενίμδμ πμο αημθμοεεί ηδκ εκενβή ή παεδηζηή ακμζμπμίδζδ, ηα πεζναιαηυγςα πάκμοκ αάνμξ ηαζ ειθακίγμοκ κεονμθμβζηά ζδιεία. Ζ απχθεζα ημο αάνμοξ ζοιααίκεζ παναηηδνζζηζηά 1-2 διένεξ πνμ ηδξ ειθάκζζδξ ηςκ πνχηςκ ηθζκζηχκ ζδιείςκ ηδξ κυζμο ηαζ απμηεθεί αζθαθή έκδεζλδ επζηείιεκδξ έκανλδξ ηδξ ΠΑΔ. Ζ ιέβζζηδ ηθζκζηή εζηυκα ακαπηφζζεηαζ 4-5 διένεξ ιεηά ηδκ έκανλδ ηδξ κυζμο ηαζ ακάθμβα ιε ημ ιμκηέθμ ιπμνεί κα αημθμοεδεεί είηε απυ πθήνδ φθεζδ ηαζ ίαζδ ηςκ πεζναιαημγχςκ -μπυηε πνμηφπηεζ δ μλεία ΠΑΔ- είηε απυ ιενζηή φθεζδ ηαζ κέα έλανζδ ή απυ ζηαεενή ηθζκζηή πμνεία - μπυηε πνμηφπηεζ δ πνυκζα ΠΑΔ [58]. ηδκ μλεία ΠΑΔ ηα γχα είηε πεεαίκμοκ είηε ακαννχκμοκ ηαζ δεκ έπμοκ άθθεξ πνμζαμθέξ. ηδ πνυκζα οπμηνμπζάγμοζα ΠΑΔ ηα γχα ηοπζηά ακαννχκμοκ απυ ηδκ πνχηδ πνμζαμθή ηαζ έπμοκ αηυθμοεεξ οπμηνμπέξ, μζ μπμίεξ πςνίγμκηαζ απυ πενζυδμοξ ιε ιενζηή ή πθήνδ ηθζκζηή ακάννςζδ υιςξ, ιέζα ζηδκ μιάδα ηςκ γχςκ πμο ακαπηφζζμοκ πνυκζα οπμηνμπζάγμοζα ΠΑΔ, ιενζηά απυ ηα εκμθεαθιζζεέκηα γχα ιπμνεί κα εηδδθχζμοκ έκα πνυκζμ ζηαεενυ ή πνυκζμ πνμμδεοηζηυ κεονμθμβζηυ έθθεζιια πμο ζοκεπίγεζ απυ ηδκ πνχηδ πνμζαμθή ή απυ επακαθαιαακυιεκεξ πνμζαμθέξ [59]. Ζ ηθζκζηή εζηυκα ζε υθα ηα ιμκηέθα ηνςηηζηχκ (ιφεξ ηαζ επίιοεξ) εηηζιάηαζ ηαζ πμζμηζημπμζείηαζ ιε αάζδ ιία ηθίιαηα ααειμθυβδζδξ ηδξ ηζκδηζηυηδηαξ ημο πεζναιαημγχμο απυ ημ «0» έςξ ημ «6». Σμ «0» ακηζζημζπεί ζε θοζζμθμβζηυ πεζναιαηυγςμ ηαζ ημ ιέβζζημ «6» ζε εάκαημ ημο πεζναιαημγχμο απυ ηδκ κυζμ [58, 60]. 32

ΜΔΛΔΣΖ ΣΟΤ NOGO-A ΚΑΗ NGR ΣΖΝ ΠΑΔ 4. Νεπξηθά Πξόδξνκα Κύηηαξα (ΝΠΚ) Όπςξ έπεζ ηαηαζηεί ζαθέξ απυ ηα παναπάκς δ ειιέκμοζα απμιοεθίκςζδ είκαζ ημ ηφνζμ παεμθμβζηυ εφνδια ζηδκ Π ηαζ εοεφκεηαζ βζα ηα θεζημονβζηά εθθείιαηα [61-63]. Τπάνπμοκ δφμ εκδεπυιεκεξ πνμζεββίζεζξ πνμηεζιέκμο κα επζηεοπεεί επακαιοεθίκςζδ υηακ αοηή δεκ ηαείζηαηαζ δοκαηή. Ζ πνχηδ πνμζέββζζδ είκαζ δ εκίζποζδ ηδξ εκδμβεκμφξ επακαιοεθζκςηζηήξ ζηακυηδηαξ ημο ΚΝ ιε πνήζδ αολδηζηχκ παναβυκηςκ ηαζ δ δεφηενδ αθμνά ζηδ ιεηαιυζπεοζδ ιζαξ ελςβεκμφξ πδβήξ ηοηηάνςκ ζηακχκ κα ζπδιαηίγμοκ ιοεθίκδ. Πμθοάνζειεξ ιεθέηεξ δείπκμοκ ηδ δοκαιζηή ηαζ ηζξ ορδθέξ δοκαηυηδηεξ ηςκ κεονζηχκ πνυδνμιςκ ηοηηάνςκ (ΝΠΚ) βζα ιεηακάζηεοζδ, δζαθμνμπμίδζδ, ακμζμηνμπμπμίδζδ ηαζ άθθεξ δζαιμνθςηζηέξ ή οπμζηδνζηηζηέξ εκένβεζεξ [64-67] ζημκ ζζηυ ημο δέηηδ ιεηά απυ ιεηαιυζπεοζδ ημοξ ζε δζάθμνα ακμζμδζαιεζμθααμφιεκα κμζήιαηα [68-70]. Αοηέξ μζ ζηακυηδηεξ ελανηχκηαζ απυ ημκ ηοηηανζηυ ηφπμ ηςκ ΝΠΚ (ειανοζηά, κεμβκζηά ή εκήθζηα) ηαεχξ ηαζ ηδκ οπμηείιεκδ παεμθοζζμθμβία ημο γςζημφ ιμκηέθμο. Μεηά ηδ ιεηαιυζπεοζδ, έκα ιένμξ ηςκ ηοηηάνςκ αοηχκ παναιέκμοκ αδζαθμνμπμίδηα, εκχ ημ οπυθμζπμ ιένμξ δζαθμνμπμζείηαζ ηονίςξ ζε κεονμβθμζαηή ηοηηανζηή ζεζνά [71-72]. Ο θαζκυηοπμξ πμο απμηημφκ ηα ΝΠΚ θαίκεηαζ κα ελανηάηαζ έςξ ηάπμζμ ααειυ απυ ηδ πνμκζηή ζηζβιή ηδξ ιεηαιυζπεοζδξ ηαζ ηδ εέζδ ιεηακάζηεοζδξ ημοξ ιέζα ζημκ ζζηυ [73-74]. Χζηυζμ, ημ ενχηδια ημο ηαηά πυζμκ αοηά ηα ηφηηανα επζημζκςκμφκ ιεηαλφ ημοξ ή ιε ηα ηφηηανα ημο ζζημφ-δέηηδ, παναιέκεζ αηυιδ άβκςζημ ιέπνζ ζήιενα. 33

ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ ΠΑΥΑΛΖ ΘΔΟΣΟΚΖ 4.1. Υαξαθηεξηζηηθά ησλ ΝΠΚ Καηάθθδθα ηφηηανα βζα ιεηαιυζπεοζδ εα ιπμνμφζακ κα εεςνδεμφκ αοηά πμο ιπμνμφκ κα παναπεμφκ απυ ιζα εφημθδ, πνμζζηή πδβή ηαζ κα πανμοζζάγμοκ ιεβάθδ ζηακυηδηα αοηυακακέςζδξ in vitro, χζηε κα ηαείζηαηαζ εθζηηή δ παναβςβή ιεβάθςκ ηοηηανζηχκ πθδεοζιχκ. Δπίζδξ, ιυθζξ ιεηαιμζπεοεμφκ εα πνέπεζ κα είκαζ ζε εέζδ κα αοημ-ακακεχκμκηαζ χζηε κα δζαηδνμφκ ημκ ακεθμδζαζιυ ημοξ εκηυξ ημο λεκζζηή, κα είκαζ ζε εέζδ κα ιεηακαζηεφζμοκ ζε ιεβάθεξ απμζηάζεζξ, κα ακείζηακηαζ ημο ηοηηανζημφ εακάημο ηαζ κα έπμοκ ηδ δοκαηυηδηα κα πανάβμοκ ημκ επζεοιδηυ χνζιμ θαζκυηοπμ. Σέθμξ ηα ηφηηανα αοηά πνέπεζ κα έπμοκ ιζα εθεβπυιεκδ δζάνηεζα γςήξ ηαζ έκακ θοζζμθμβζηυ νοειυ δζαίνεζδξ, ηαεχξ επίζδξ κα ιδκ απμννίπημκηαζ απυ ημκ μνβακζζιυ δέηηδ [75]. Ζ ζηακυηδηα ηςκ ΝΠΚ κα εκζςιαηυκμκηαζ ζημ ΚΝ ημο δέηηδ, κα ζοιιεηέπμοκ ζε ιδπακζζιμφξ επζδζυνεςζδξ ηδξ αθάαδξ ημο ΚΝ αθθά ηαζ ιε δεδμιέκμ υηζ ακηζπνμζςπεφμοκ ιζα ακακεχζζιδ πδβή ηοηηάνςκ, ηα ηαεζζηά ηαηάθθδθα βζα δζαδζηαζίεξ ιεηαιμζπεοζδξ. Σα ΝΠΚ επίζδξ ιπμνμφκ κα επζθέλμοκ ζε πμζα ηοηηανζηή ζεζνά εα ελεθζπεμφκ ηαζ πμζα θεζημονβία εα επζηεθέζμοκ, ζφιθςκα ιε ηζξ ηοηηανζηέξ ακάβηεξ ημο ιζηνμπενζαάθθμκημξ ζημ μπμίμ ειθοηεφμκηαζ. 4.2. Βαζηθέο αξρέο θπηηαξνθαιιηεξγηώλ ησλ ΝΠΚ Ακ ηαζ ηα ΝΠΚ έπμοκ απμιμκςεεί ηαζ ηαθθζενβδεεί ιε ηνυπμοξ πμο ηα ηαεζζημφκ αεάκαηα ιε ηδ πνήζδ μβημβμκζδίςκ [76] ή ιε πανμοζία μνμφ [77], δ ιεεμδμθμβία πμο πνδζζιμπμζήεδηε ζηδκ πανμφζα δζαηνζαή ηαζ δ μπμία πενζβνάθεηαζ παναηάης ακαθένεηαζ ζηδκ απμιυκςζδ, ηαθθζένβεζα ηαζ ιαηνμπνυεεζιμ πμθθαπθαζζαζιυ ηςκ ΝΠΚ ηάης απυ πθήνςξ ηαεμνζζιέκεξ 34

ΜΔΛΔΣΖ ΣΟΤ NOGO-A ΚΑΗ NGR ΣΖΝ ΠΑΔ ζοκεήηεξ ηαζ απμοζία μνμφ. Σμ ηονζυηενμ παναηηδνζζηζηυ είκαζ υηζ μζ ηαθθζένβεζεξ ΝΠΚ πμφ ζηενμφκηαζ μνμφ απμηεθμφκ έκα επζθεηηζηυ ζφζηδια ζημ μπμίμ ηα πενζζζυηενμ δζαθμνμπμζδιέκα ηφηηανα ημκ ΚΝ αθμφ εζζέθεμοκ ζηδκ ηαθθζενβδηζηή θάζδ, πενζμνίγμκηαζ ζφκημια, εκχ ακηίεεηα ηα αδζαθμνμπμίδηα ηφηηανα εζζάβμκηαζ ζε ιζα εκενβή πμθθαπθαζζαζηζηή ηαηάζηαζδ. Σέζζενζξ ηφνζεξ ζοκεήηεξ πνέπεζ κα ζηακμπμζμφκηαζ χζηε ηα ΝΠΚ κα βίκμοκ μ ηφνζμξ ηοηηανζηυξ ηφπμξ ζε αοηέξ ηζξ ηαθθζένβεζεξ: δ παιδθή ηοηηανζηή ποηκυηδηα (πενίπμο 5x10 4 ηφηηανα/cm 2 ), δ απμοζία μνμφ, δ πνμζεήηδ ηςκ ηαηάθθδθςκ ιζηςηζηχκ παναβυκηςκ δδθαδή ημο EGF ή/ηαζ ημο FGF-2 ηαζ ηέθμξ δ απμοζία πνμζημθθδηζημφ οπμζηνχιαημξ βζα ηα ηφηηανα (υπςξ είκαζ δ πμθοθοζίκδ ή δ πμθομνκζείκδ) Κάης απυ αοηέξ ηζξ ζοκεήηεξ ηα ηφηηανα πμο απμιμκχκμκηαζ απυ ημκ εβηέθαθμ πνμζημθθχκηαζ παθανά ζημ οπυζηνςια ηαζ ηα πενζζζυηενα απυ αοηά πεεαίκμοκ εκηυξ 2-3 διενχκ θυβς απμοζίαξ ηαηάθθδθςκ ενεπηζηχκ ιέζςκ. Αοηά πμο πεεαίκμοκ είκαζ μοζζαζηζηά ηα πθήνςξ ηαζ ιενζηχξ δζαθμνμπμζδιέκα ηφηηανα. Καηά ηδ δζάνηεζα ημο πνυκμο αοημφ έκα ιζηνυ ηθάζια ηςκ αδζαθμνμπμίδηςκ πνυδνμιςκ ηοηηάνςκ βίκεηαζ οπενηνμθζηυ ηαζ ανπίγεζ κα πμθθαπθαζζάγεηαζ. Σα εοβαηνζηά ηφηηανα ηςκ πμθθαπθαζζαζηζηχκ ηοηηάνςκ παναιέκμοκ πνμζημθθδιέκα ιεηαλφ ημοξ ηαζ ζπδιαηίγμοκ ζθαζνζηά ζοζζςιαηχιαηα ζε εκαζχνδια ηαζ απμηαθμφκηαζ κεονμζθαζνίδζα. Ζ απμιυκςζδ ηςκ πμθοδφκαιςκ ΝΠΚ ημο ΚΝ απυ ημκ εβηέθαθμ ειανφςκ ηαζ κεμβκχκ βίκεηαζ απυ ημκ πνυζεζμ εβηέθαθμ δδθαδή ηα δφμ εβηεθαθζηά διζζθαίνζα, εκχ απυ ημκ εβηέθαθμ εκήθζηςκ μνβακζζιχκ βίκεηαζ απυ ζοβηεηνζιέκεξ πενζμπέξ ηονίςξ απυ ηδκ οπμημζθζαηή γχκδ, ημκ ζππμηάιπεζμ ζπδιαηζζιυ ηαζ ηδκ πνυζεζα ιεηακαζηεοηζηή δεζιίδα. Σα ΝΠΚ ακαπηφζζμκηαζ ηαζ πμθθαπθαζζάγμκηαζ οπυ ηαθθζενβδηζηέξ ζοκεήηεξ δζαηδνχκηαξ ημκ 35

ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ ΠΑΥΑΛΖ ΘΔΟΣΟΚΖ αδζαθμνμπμίδημ παναηηήνα ημοξ. Σα ηφηηανα ηςκ κεονμζθαζνζδίςκ ζπάκζα ειθακίγμοκ ιμνθμθμβία δζαθμνμπμζδιέκμο ηοηηάνμο ή ακηζβμκζηέξ ζδζυηδηεξ ηοπζηέξ ηςκ χνζιςκ κεονζηχκ ή κεονμβθμζαηχκ ηοηηάνςκ. Ζ ιεβάθδ πθεζμρδθία ηςκ ηοηηάνςκ αοηχκ είκαζ ακμζμεκενβά βζα κεζηίκδ. Πανυθα αοηά δ ημπμεέηδζδ ηςκ ΝΠΚ ζε έκα πνμζημθθδηζηυ οπυζηνςια υπςξ είκαζ δ πμθοθοζίκδ (poly-d-lysine) ή δ θαιζκίκδ ηαζ δ αθαίνεζδ ηςκ αολδηζηχκ παναβυκηςκ είκαζ ζοκήεςξ ζηακή κα πνμάβεζ ηδ δζαδζηαζία ηδξ αοηυιαηδξ δζαθμνμπμίδζδξ, έπμκηαξ ςξ απμηέθεζια ηδκ παναβςβή κεονζηχκ ηαζ κεονμβθμζαηχκ ηοηηάνςκ. 4.3. ΝΠΚ θαη κεηακόζρεπζε ζηελ Π θαη ηελ ΠΑΔ Έκα ααζζηυ γήηδια βζα ηδ ιεηαιυζπεοζδ ηοηηάνςκ ζηδκ Π είκαζ δ μδυξ πμνήβδζήξ ημοξ. Γεδμιέκμο υηζ δ Π είκαζ ιζα πμθοεζηζαηή αζεέκεζα, είκαζ αδφκαημ κα εζζαπεμφκ ακαβεκκδηζηά ηφηηανα ζε υθεξ ηζξ εζηίεξ ηδξ κυζμο. Γζα ημκ θυβμ αοηυ ηαζ θαιαάκμκηαξ οπυρδ υηζ μζ πενζζζυηενεξ πενζμπέξ θεοηήξ μοζίαξ πμο πνμζαάθθμκηαζ ζηδ Π ανίζημκηαζ ζε ζηεκή εββφηδηα ιε ηζξ ημζθίεξ ηαζ ημκ οπαναπκμεζδή πχνμ, δ εκδμημζθζαηή ηαζ δ εκηυξ ημο οπαναπκμεζδμφξ πχνμο ιεηαιυζπεοζδ, εεςνείηαζ ιζα απυ ηζξ ηαθφηενεξ μδμφξ πμνήβδζδξ βζα ηδκ απμηαηάζηαζδ ηςκ αθθμζχζεςκ ζημκ εβηέθαθμ. Δπζπνυζεεηα, βφνς απυ ηζξ πθάβζεξ ημζθίεξ οπάνπμοκ πμθθέξ δμιέξ θεοηήξ μοζίαξ πμο πνδζζιμπμζμφκηαζ ςξ μδμί απυ ηα ιεηαιμζπεοιέκα ηφηηανα ηαηά ηδκ ιεηακάζηεοζή ημοξ. Σέθμξ, ιεηαλφ εβηεθαθμκςηζαίμο οβνμφ (ΔΝΤ) ηςκ πθάβζςκ ημζθζχκ ηαζ ημο εβηεθαθζημφ ζζημφ δεκ πανειαάθθεηαζ ηάπμζμ είδμξ θναβιμφ, δδθαδή μφηε μ αζιαημεβηεθαθζηυξ θναβιυξ (ΑΔΦ) μφηε μ θναβιυξ ΔΝΤ-αίιαημξ, πμο εα ιπμνμφζε κα ακαπαζηίζεζ ηδ ιεηακάζηεοζδ ηςκ ιεηαιμζπεοιέκςκ ηοηηάνςκ. 36

ΜΔΛΔΣΖ ΣΟΤ NOGO-A ΚΑΗ NGR ΣΖΝ ΠΑΔ Πνμβεκέζηενεξ ιεθέηεξ έδεζλακ υηζ δ εκδμημζθζαηή ιεηαιυζπεοζδ ΝΠΚ μδήβδζε ζε δζάζπανηδ ιοεθίκςζδ ζηα βεκεηζηά δοζιοεθζκςηζηά ιμκηέθα ηςκ shi ιοχκ [78] ηαζ md επίιοςκ [79]. ημκ εβηέθαθμ εκήθζηςκ επίιοςκ ιε ΠΑΔ, ανέεδηε υηζ ηα ιεηαιμζπεοιέκα ζηζξ πθάβζεξ ημζθίεξ ηφηηανα ηςκ κεονμζθαζνζδίςκ εζζένπμκηαζ εκηυξ ηδξ θθεβιαίκμοζαξ θεοηήξ μοζίαξ [72, 74, 80]. Οζ ίδζεξ ενεοκδηζηέξ μιάδεξ έδεζλακ υηζ δ ηοηηανζηή ιεηακάζηεοζδ μδδβείηαζ απυ ηα επίπεδα ηοηηανμηζκχκ ηδξ θθεβιμκήξ ζηδκ μλεία θάζδ ηδξ κυζμο [72-73, 81-82]. ε πνυζθαηα πεζνάιαηα, εθανιυζηδηε επζηοπχξ ηαζ δ εκδμθθέαζα μδυξ πμνήβδζδξ [70, 83-84]. 37

ΓΗΓΑΚΣΟΡΗΚΖ ΓΗΑΣΡΗΒΖ ΠΑΥΑΛΖ ΘΔΟΣΟΚΖ 5. Νεπξναλαγέλλεζε θαη αλαζηαιηηθνί παξάγνληεο Ζ κεονμακαβέκκδζδ ακαθένεηαζ ςξ ιδπακζζιυξ ακάπηολδξ ηαζ επζδζυνεςζδξ ηςκ κεονζηχκ ζζηχκ ηαζ ηοηηάνςκ. Σέημζμζ ιδπακζζιμί ζοιπενζθαιαάκμοκ ηδκ επακαιοεθίκςζδ, ηδ δδιζμονβία κέςκ κεονχκςκ, βθμίαξ, αλυκςκ ή ιοεθίκδξ. Ζ ειθάκζζδ επακαιοεθίκςζδξ ημο κεονζημφ ζοζηήιαημξ είκαζ έκα αδζαιθζζαήηδημ βεβμκυξ, ημ μπμίμ επζαεααζχκεηαζ ιέζς εκυξ πθήεμοξ ιεθεηχκ [85-87]. Αοηέξ μζ ιεθέηεξ οπμζηδνίγμοκ ιζα ζοκεπή δοκαιζηή ζοζπέηζζδ ιεηαλφ παεμβυκςκ ηαζ επακμνεςηζηχκ παναβυκηςκ ζηδκ ελεθζζζυιεκδ αθάαδ ηδξ ΠΑΔ. Σμ εφνμξ ηδξ επακαιοεθίκςζδξ θαίκεηαζ κα ελανηάηαζ απυ ηδ δζαεεζζιυηδηα ηςκ μθζβμδεκδνμηοηηάνςκ ή ηςκ πνυδνμιςκ ιμνθχκ ημοξ ζηζξ αθάαεξ. Ζ κεονμακαβέκκδζδ δζαθένεζ ιεηαλφ ημο ΠΝ ηαζ ημο ΚΝ ηυζμ ζε θεζημονβζηά παναηηδνζζηζηά ηαζ ιδπακζζιμφξ, υζμ ζε έηηαζδ ηαζ ηαπφηδηα. Όηακ έκαξ άλμκαξ ηναοιαηίγεηαζ, ημ ηεθζηυ ημο άηνμ (άπς) οπυηεζηαζ ζε ααθθενζακή εηθφθζζδ, δδθαδή ζε πνμμδεοηζηή απμζημδυιδζδ απυ ημ ζδιείμ ηναοιαηζζιμφ ςξ ημ φρμξ ηςκ κεονζηχκ απμθήλεςκ, πάκμκηαξ έηζζ ιαγί ηαζ ημ ιοεθχδεξ έθοηνμ. ηδ ζοκέπεζα ημ κεονζηυ ηφηηανμ έπεζ δφμ επζθμβέξ: κα εκενβμπμζήζεζ ημ ιμκμπάηζ ηδξ απυπηςζδξ δδθαδή ημο πνμβναιιαηζζιέκμο ηοηηανζημφ εακάημο ή κα πνμζπαεήζεζ κα επζδζμνεχζεζ ηδ αθάαδ. Ζ επζδζυνεςζδ ςζηυζμ, δεκ είκαζ πάκημηε εθζηηή. 38

ΜΔΛΔΣΖ ΣΟΤ NOGO-A ΚΑΗ NGR ΣΖΝ ΠΑΔ 5.1. Απνθαηάζηαζε ηνπ ΠΝ Ζ ηζκδημπμίδζδ ηςκ επζδζμνεςηζηχκ ιδπακζζιχκ ζημ ΠΝ παναηδνείηαζ ζε ιεβάθμ πμζμζηυ [88]. Αλμκζηέξ πνμεηαμθέξ ανπίγμοκ κα εηθφμκηαζ απυ ημ εββφξ κεοναλμκζηυ ηιήια (αοηυ πμο ζοκδέεηαζ ιε ημ ζχια ημο κεονχκα) πνμξ ημ εκαπμιέκμκ, αθθά ιενζηχξ εηθοθζζιέκμ, άπς ηιήια. Ζ ακάπηολδ ηςκ κεονζηχκ πνμεηαμθχκ νοειίγεηαζ απυ πδιεζμηαηηζημφξ πανάβμκηεξ πμο εηηνίκμκηαζ απυ ηα ηφηηανα Schwann. Σναοιαηζζιυξ ημο ΠΝ επάβεζ ηδκ άιεζδ ιεηακάζηεοζδ θαβμηοηηάνςκ, ηοηηάνςκ Schwann ηαζ ιαηνμθάβςκ ζημ ζδιείμ ηδξ ηάηςζδξ, ιε ζημπυ ηδκ απμιάηνοκζδ ηςκ κεηνχκ ηοηηανζηχκ οπμθεζιιάηςκ. Μεηά απυ ηάηςζδ ημο κεφνμο, ημ εββφ ηιήια ακαπηφζζεζ μίδδια ηαζ οπυηεζηαζ ζε ιζα ζζπκή πανμδζηή ακάδνμιδ εηθφθζζδ αθθά ιε ηδκ απμιάηνοκζδ ηςκ κεηνχκ ηοηηανζηχκ οπμθεζιιάηςκ, δ ακάπηολδ πνμεηαμθχκ είκαζ βεβμκυξ. Ο εββφξ κεονάλμκαξ είκαζ ζηακυξ κα ακαδμιδεεί, ακ ηαζ εθυζμκ ημ ηοηηανζηυ ζχια παναιείκεζ ακέπαθμ ηαζ έπεζ δζαζθαθίζεζ ιυκζιδ επαθή ιε ηφηηανα Schwann ημο ηακαθζμφ, ηδξ πνςημηαβμφξ δδθαδή δμιήξ ιζαξ μιάδαξ κεοναλυκςκ πμο μκμιάγεηαζ εκδμκεφνζμ. Πμζμζηά ορδθήξ ακαδυιδζδξ παναηδνμφκηαζ ζημκ άκενςπμ ηα μπμία θηάκμοκ βζα ιζηνμφξ κεονχκεξ ηα 2mm/ιένα ηαζ βζα ιεβαθφηενμοξ ηα 5mm/ιένα [89]. Σμ άπς ηιήια πανυθα αοηά, οθίζηαηαζ ααθθενζακή εηθφθζζδ εκηυξ ιενζηχκ ςνχκ απυ ημκ ηναοιαηζζιυ μ άλμκαξ ηαζ δ ιοεθίκδ απμζημδμιμφκηαζ, αθθά ημ εκδμκεφνζμ παναιέκεζ. ε ιεηέπεζηα ζηάδζα ηδξ απμηαηάζηαζδξ, ηφηηανα Schwann ηαεμδδβμφκ ηαζ επακαθένμοκ ηδ ζςζηή ζηενεμηαλία ηςκ κεφνςκ, εηηνίκμκηαξ κεονμηνμθζημφξ πανάβμκηεξ. 39