22 Συνέδριο ΕΒΕ. Επιλέγοντας την κατάλληλη θεραπεία για τον κατάλληλο ασθενή.

22 Συνέδριο ΕΒΕ. Επιλέγοντας την κατάλληλη θεραπεία για τον κατάλληλο ασθενή. Dr Σταύρος Ι. Παππάς ιευθυντής Γ Παθολογικού Τμήματος & ιαβητολογικού Κέντρου Γ.Ν.Νίκαιας Πειραιά Θεσσαλονίκη 2008

Θεραπευτική αντιμετώπιση Σ τ2 Ερωτήματα Προβληματισμοί 2008 Γιατί ρυθμίζουμε την υπεργλυκαιμία; Ποιός είναι ο ρόλος της θεραπείας; Ποιά HbA1c < 7% ή < 6,5%; Ποιά αντιδιαβητική αγωγή και ποιό φάρμακο επιλέγουμε; Γιατί Δεν ρυθμίζουμε την υπεργλυκαιμία ; 2

BMC Public Health 2004 Eur j Gent Pract 2006 Διαχρονική Επίπτωση των Παραγόντων Καρδιαγγειακού Κινδύνου στον Ενήλικο Αστικό Πληθυσμό. Μελέτη Σαλαμίνας 2002 2006 Παράγοντας 2002 (Ν=2805) 2006 (Ν=3478) Σακχαρώδης ιαβήτης 8.7% 10.3% Αρτηριακή Υπέρταση 19.0% 24.0% Υπερχοληστερολαιμία (>240) 16.8% 21.0% Παχυσαρκία 18.0% 21.2% Κάπνισμα 37.7% 40.1% Έμφραγμα Μυοκαρδίου 3.6% 4.2%

Παρά τη μείωση του ρυθμού θνησιμότητας από ΣΝ, ο διαβήτης αυξάνει τον κίνδυνο για ΣΝ Πρόληψηήαποφυγήθανάτων το 2000 20.000 20.000 40.000 60.000 80.000 100.000 0 Οι παράγοντες θανάτων από ΣΝ περιλαμβάνουν καπνίσματος, χοληστερόλης, και ΑΠ και αλλαγές στη θεραπεία Οι παράγοντες θανάτων από ΣΝ περιλαμβάνουν το διαβήτη και την παχυσαρκία Στοιχεία από Αγγλία και Ουαλία μεταξύ 1981 και 2000 σε άντρες και γυναίκες ηλικίας 35 84 ετών Παρατηρήθηκαν 68.230 λιγότεροι θάνατοι από ΣΝ σε σχέση με το αναμενόμενο σύμφωνα με τον αρχικό ρυθμό θνησιμότητας το 1981 Unal B, et al. Circulation 2004; 109:1101 1107. 4

Μείζονες Υποκειμενικές καταστάσεις Παθογένεια Σ τ2 υσλειτουργία Βήτακυττάρων και ακυττάρων Πάγκρεας Έκκριση ινσουλίνης Έλλειψη ινσουλίνης Ήπαρ Μυς Ηπατική παραγωγή γλυκόζης Πρόσληψη γλυκόζης Αντίσταση στην ινσουλίνη ιαβήτης = Υπεργλυκαιμία Προσαρμογή από American Diabetes Association Diabetes Care 2004;27(suppl 1):S5 S10; Beers MH, Berkow R, eds. Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17th ed. Whitehouse Station, NJ: Merck Research Laboratories, 1999.

Η αντίσταση στην ινσουλίνη συνοδεύεται από μια σειρά παραγόντων καρδιαγγειακού κινδύνου Σακχαρώδης ιαβήτης Γενετικοί Υπέρταση Παχυσαρκία Έλλειψη άσκησης Αντίσταση Insulin resistance στην ινσουλίνη υσλιπιδαιμία Κίνδυνος θρόμβωσης Μικρολευκωματινουρία Καρδιαγγειακός Cardiovascular risk κίνδυνος Ενδοθηλιακή υσλειτουργία Φλεγμονή 1. Haffner SM et al Am J Med 1997; 103: 152 162 162 2. Reaven GM Diabetes Obes Metab 2002; 4 (Suppl 1): S13 S18. S18. 3. Abuaisha B Diabet Res Clin Pract 1998; 39: 93 99. 99.

UKPDS 34. Lancet 1998; 352:854854 865. UKPDS 16. Diabetes 1995; 44:1249 1258. διατηρούν μακροχρόνια ευγλυκαιμία λόγω προoδευτικής έκπτωσης της λειτουργικότητας του βκυττάρου Παχυσαρκία Μη Υπέρβαροι Υπέρβαροι HbA 1c (%) 10 9 8 7 6 0 Συμβατική Χλωροπροπαμίδη Μετφορμίνη θεραπεία Ινσουλίνη Γλιβενκλαμίδη 0 2 4 6 8 10 Έτη από την τυχαιοποίηση cell function (%) 100 80 60 40 20 0 Συμβατική θεραπεία 0 1 2 3 4 5 6 7 Σουλφονυλουρία Έτη από την τυχαιοποίηση Μετφορμίνη 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 5 6 7 100 Λειτουργικότητα βκυττάρων (%) Κοόρτης, Μέσες τιμές

Υπεργλυκαιμία και αγγειακές επιπλοκές Σ τ2 Επιδημιολογικά και παθοφυσιολογικά δεδομένα αποδεικνύουν ότι η υπεργλυκαιμία ευθύνεται για τις αγγειακές επιπλοκές του Σ τ2. Ο εντατικοποιημένος γλυκαιμικός έλεγχος μείωσε τις επιπλοκές μικροαγγειοπάθειας και της μακροαγγειοπάθειας Βάσει των μελετών : DCCT, UKPDS UKPDS μετφορμίνη DCCT EDIC STENO 2 PROACTIVE ; Evidence Based Medicine

EPICNorfolk study: Κίνδυνος από καρδιαγγειακά επεισόδια ή θάνατος συσχετιζόμενος με τα επίπεδα της HbA 1c * 10232 άτομα,παρακολούθηση 6 έτη Επίπεδα HbA 1c : 5 5.4% 5.5 5.9% 6.0 6.4% 6.5 6.9% 7% Σχετικός Κίνδυνος (προσαρμογή με βάση την ηλικία) 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Στεφανιαία Συμβάματα Άνδρες Καρδιαγγειακά Συμβάματα * Μετά προσαρμογή BMI,WHR,ΑΠ,CHOL,κάπνισμα,ιστορι κό ΣΝ Θάνατος από κάθε αίτιο Στεφανιαία Συμβάματα Γυναίκες Καρδιαγγειακά Συμβάματα Θνησιμότητα Khaw KT, et al. Ann Intern Med 2004; 141:413 420.

Η εντατικοποιημένη θεραπεία μειώνει την επίπτωση των επιπλοκών HbA1C Retinopathy Nephropathy Neuropathy Cardiovascular disease *p=0.052 DCCT 9 7.2% 63% 54% 60% 41% Kumamoto 9 7% 69% 70% Improved UKPDS 8 7% 1721% 2433% 16%* DCCT/EDIC study: 11year follow up (total 17 years), 93% of DCCT participants, showed 57% reduction in CVD risk. DCCT Research Group. N Engl J Med 1993;329:977986. Ohkubo Y, et al. Diabetes Res Clin Prac 1995;28:103117. UKPDS 33: Lancet 1998; 352, 837853. Slide modified from Kendall D International Diabetes Centre, Minneapolis.

Proactive: Η Πιογλιταζόνη μπορεί να μειώσει τα καρδιαγγειακά συμβάματα (3year KaplanMeier estimate) Πιογλιταζόνη % Placebo % RR % p Εμφάνιση ΚΡ επεισοδίου 21.0 23.5 10 0.095 ΑΕΕ, ΟΕΜ ή Θάνατος 12.3 14.4 16 0.027 16% μείωση του σχετικού κινδύνου της θνητότητας, ΑΕΕ ή ΟΕΜ 48 ασθενείς πρέπει να λάβουν Πιογλιταζόνη για 3 χρόνια για να αποφευχθεί το πρώτο ΑΕΕ, ΟΕΜ ή θάνατος

N Engl J Med 2008;358:58091.

N Engl J Med 2008;359.

N Engl J Med 2008;359.

ΗμείωσητηςHbA 1c μειώνει τον κίνδυνο επιπλοκών 21% Θάνατοι που σχετίζονται με το διαβήτη HbA 1c 37% 1% Μικροαγγειακές επιπλοκές 14% Έμφραγμα μυοκαρδίου 15 Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405 412.

ADA: Στόχοι για τον Γλυκαιμικό Έλεγχο στο ιαβήτη Τύπου 2 2008 Αρτηριακή πίεση 130/80mmHg FBG 90130 mg/dl PBG < 180 mg/dl LDL < 100 mg/dl HDL > 40 mg/dl (γυναίκες) HDL > 50 0 mg/dl (άνδρες) TG < 150 mg/dl ιακοπή καπνίσματος Καθημερινή σωματική άσκηση διάρκειας 30 min Πρόγραμμα σωστής διατροφής ADA. Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S12S54. Γ Παθολογικό Τμήμα & ιαβητολογικό Κέντρο Γ.Ν.Νίκαιας Νίκαιας Πειραιά

ACCORD Trial 2008 Στα 4 χρόνια μέσης παρακολούθησης (εύρος 27 έτη): HbA1c Εντατικό σκέλος 6.4% Συμβατικό σκέλος 7.5% Θάνατοι Εντατικό σκέλος 14 / 1000 ασθενείς ανά έτος Συμβατικό σκέλος 11 / 1000 ασθενείς ανά έτος

Eπιπλέον στοιχεία από τη μελέτη ACCORD Ωστόσο, τα ποσοστά θανάτων και στις δύο ομάδες ήταν χαμηλότερα από τα ποσοστά που έχουν παρατηρηθεί σε παρόμοιους πληθυσμούς σε επιδημιολογικές μελέτες Οι μελετητές επανεξέτασαν τα δεδομένα για να ελέγξουν σύνδεσμο μεταξύ της ροσιγλιταζόνης και του αυξημένου ποσοστού θανάτων σε αυτούς που λάμβαναν εντατικοποιημένη θεραπεία. H ροσιγλιταζόνη δε σχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο θνησιμότητας

Ευρήματα από τη VADT O εντατικοποιημένος γλυκαιμικός έλεγχος (HbA1c < 7%) δεν είχε στατιστικά σημαντική επίδραση στη μείωση των μειζόνων καρδιαγγειακών συμβαμάτων που συνδέονται με τον ιαβήτη. Ωστόσο, υπήρχε μία ευνοϊκή τάση μείωσης των καρδιαγγειακών συμβαμάτων * στο εντατικό σκέλος θεραπείας Τα ευρήματα μπορεί να αφορούν στο συγκεκριμένο πληθυσμό μελέτης Η ροσιγλιταζόνη δεν συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου ή θανάτου στους ασθενείς αυτής της μελέτης *εκτός του καρδιαγγειακού θανάτου

ADA: Στόχοι για τον Γλυκαιμικό, Λιπιδαιμικό Έλεγχο και τον Έλεγχο της Αρτηριακής Πίεσης Στόχος A1C (%) <7.0%* Αρτηριακή Πίεση < 130/<80 mm Hg Λιπίδια LDL Χοληστερόλη 100 mg/dl (<2,6 mmol/l) < 70 mg/dl (<1,8 mmol/l) μία επιλογή.* Αναφέρεται σε μία μη διαβητική κλίμακα από 46% χρησιμοποιώντας έκθεση βασισμένη στη DCCT Σε πολύ υψηλού κινδύνου ασθενείς, π.χ. εκείνους με διαβήτη και καρδιαγγειακή νόσο. ADA. Diabetes Care. 2008;31(suppl 1):S12S54. 20

Η πλειοψηφία των ασθενών με διαβήτη δεν επιτυγχάνουν το στόχο της ADA για HbA1c <7% Μόνο το 1/3 των ασθενών με Σ τύπου 2 επιτυγχάνουν το στόχο HbΑ1c Ποσοστό ασθενών που επιτυγχάνουν το στόχο HbA1c < 7.0% 70 60 50 40 30 20 10 0 NHANES 1999 2000 (US) 1 CODE2 (Europe) 2 36% 64% <7.0% 7.0% Ποσοστό ασθενών που επιτυγχάνουν το στόχο HbA1c < 6.5% 1 Saydah SH et al. JAMA 2004; 291:335342 2 Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23 S28 70 60 50 40 30 20 10 0 31% <6.5% 69% 6.5%

Γλυκαιμικός έλεγχος σε τυχαίο δείγμα 302 διαβητικών ασθενών στη Σαλαμίνα Ποσοστό ασθενών (%) 35 30 25 20 15 10 5 0 31% HbA1c < 6.5%: 18% 23% 30% 16% <7.0% 7.07.9% 89,9% >9,9% HbA1c (M.O.=8.1+/1.8%) Gikas A, Sotiropoulos A, Pappas S. Eur J Gen Pract 2006

Προβλήματα της συντηρητικής θεραπείας και οι αιτίες τους Αδυναμία επίτευξης αλλά και μακροχρόνιας διατήρησης του γλυκαιμικού ελέγχου. Καθυστέρηση στην τροποποίηση και στη προσαρμογή της δόσης της αντιδιαβητικής αγωγής στη κλινική πράξη. Θεραπεία με κύριο στόχο την εξάλειψη των συμπτωμάτων και όχι την επίτευξη των αυστηρών γλυκαιμικών στόχων. Απουσία αιτιολογικής θεραπείας: γλυκαιμικού ελέγχου. Ο αυστηρός έλεγχος του σακχάρου είναι απαραίτητος γιατί πέραν από κάθε αμφιβολία μειώνει τις μικροαγγειακές επιπλοκές.

Bergenstal RM, et al. Diabetes mellitus, carbohydrate metabolism and lipid disorders. In Endocrinology.. 2001. DREAM Τροποποίηση της εξέλιξης της νόσου μέσω θεραπείας Ποίος θα πρέπει να είναι ο σκοπός της θεραπείας? Παχυσαρκία ΑΓ(IGT) ιαβήτης (Αρρύθμιστοι ασθενείς) Προδιαβήτης ιαβήτης τύπου 2 Μακροαγγειακές Επιπλοκές Μικροαγγειακές Επιπλοκές Γλυκόζη Πλάσματος (mg/dl) 126 Μεταγευματική Νηστεία Αντίσταση στην Ινσουλίνη Σχετική Λειτουργία 100 Επίπεδα Ινσουλίνης ιάρκεια ιαβήτη (έτη) 20 10 0 10 20 30 24

Δράσεις Αντιδιαβητικών Παραγόντων GLP1 Μιμητικά Αυξητικά Ινκρετίνης) Improves glucosedependent insulin secretion, suppresses glucagon secretion, slows gastric emptying DPP4 inhibitors Prolong GLP1 action, stimulate insulin secretion, suppress glucagon release Biguanide (metformin) Decreases hepatic glucose production and increases glucose uptake Thiazolidinediones Increase glucose uptake in skeletal muscle and decrease lipolysis in adipose tissue Sulfonylureas Increase insulin secretion from pancreatic cells Meglitinides Increase insulin secretion from pancreatic cells glucosidase inhibitors Delay intestinal carbohydrate absorption DDP4=dipeptidyl peptidase4; GLP1=glucagonlike peptide1; T2DM=type 2 diabetes mellitus Adapted from Cheng AY, Fantus IG. CMAJ. 2005; 172: 213 226.

Ανεπιθύμητες ενέργειες παραδοσιακής αγωγής SUs 1 Hypoglycaemia, weight gain, hyperinsulinaemiaa Glinides 1 TZDs 13 Weight gain, oedema, congestive heart failure, bone fractures (pioglitazone, rosiglitazone) Myocardial ischaemic events (rosiglitazone) αglucosidase inhibitors 1 GI effects (flatulence, diarrhoea) a Role uncertain. 1 Inzucchi SE. JAMA 2002; 287: 360372; 2 Avandia US Prescribing Information; 3 Dormandy JA, et al. Lancet 2005; 366: 12791289.

Έλεγχος ΗbΑ1C κάθε 3 μήνες μέχρι στόχου <7% και μετά τουλάχιστον κάθε 6 μήνες + Συσχέτιση με κατακράτηση υγρών, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και κατάγματα, η ροσιγλιταζόνη και πιθανόν όχι η πιογλιταζόνη μπορεί να συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου. + + παρ όλο που και 3 παράγοντες μπορούν να χρησιμοποιηθούν, η έναρξη και η εντατικοποίηση της θεραπείας με ινσουλίνη προτιμάται λόγω κόστους και Nathan DM et al. Diabetologia. 2008; 51(1):811 ADA/EASD: Αντιμετώπιση του ιαβήτη Τύπου 2 Αλλαγή στον Τρόπο ζωής+ Μετφορμίνη (Ενίσχυση σε κάθε επίσκεψη) Όχι A1C 7% Ναι* Προσθήκη Βασικής Ινσουλίνης (Πιο αποτελεσματικό) Προσθήκη Σουλφονυλουρίας (Λιγότερο Ακριβό) Προσθήκη Γλιταζόνης (Όχι υπογλυκαιμία) Όχι A1C 7% Ναι * Όχι A1C 7% Ναι * Όχι A1C 7% Ναι * Εντατικοποίηση της Ινσουλίνης Προσθήκη Γλιταζόνης Προσθήκη Βασικής Ινσουλίνης Προσθήκη Σουλφονυλουρίας Όχι A1C 7% Ναι* Όχι A1C 7% Ναι* Προσθήκη Βασικής ή Εντατικοποιημένο Σχήμα Ινσουλίνης Εντατικοποιημένο Σχήμα Ινσουλίνης + Μετφορμίνη+/ Γλιταζόνη

Μετφορμίνη: ιπλή θέση δράσης Πάγκρεας ιαταραγμένη έκκριση ινσουλίνης Παραγωγή γλυκόζης Υπεργλυκαιμία Πρόσληψη γλυκόζης Ήπαρ Παραγωγή γλυκόζης Chu et al. Diabetes Care. 2002;25:542549 549 Kiprichnikov et al. Intern Med. 2002;137:2533 33 Ann + Μετφορμίνη Ευγλυχαιμία (HbA1c 12%) Βελτίωση δυσλιπιδαιμίας ( HDL LDL TG) CRP PAI1 Μυς Πρόσληψη Χρησιμοποίηση γλυκόζης

Συμπερασματικά Η Μετφορμίνη χρησιμοποιείται ευρύτατα και έχει αναγνωρισθεί ως < the goldstandard >επιλογή στη θεραπεία του Σ τ2 Αποτελασματική Μείωση Βάρους ή ουδέτερη επίδραση στο Βάρος ΌΧΙ Υπογλυκαιμίες Όμως ο Σ τ2 είναι εξελισσόμενη νόσος και χρειάζεται απαραίτητα προσθήκη στην Μετφορμίνη και άλλου αντιδιαβητικού δισκίου. Παραδοσιακή αγωγή αποτελεσματική αλλά αποτυγχάνει μακροχρόνια. Ιδανική προσθήκη η αποτελεσματική αλλά χωρίς παρενέργειες θεραπεία.

Άνδρας 48 ετών με Πρωτο διάγνωση Σ.Δ.τ2 από τριμηνου Λαμβάνει GLUCOPHAGE850mgx2 BMI 29kg/m 2, HbA1c στη διάγνωση 8% υσλιπιδαιμία, Α.Π 138/80mmHg mmhg, Νεφρά κ.φ. Παθολογική ALT 82 IU/L (φ.τ.. 2532 53) γgt=65 IU/L (φ.τ. έως 50) Υπερηχογράφημα κοιλίας: Λιπώδες ήπαρ Διάγνωση: NAFLD Ποιά είναι η θεραπευτική αγωγή? Γλιταζόνη. Σουλφονυλουρία Βασική ινσουλίνη.»αναστολέα DPP4

Πλεονεκτήματα πρώϊμης συνδυασμένης αγωγής Ενωρίς επίτευξη στόχων Με χαμηλές δόσεις λιγότερες παρενέργειες ράση,συνεργική,πολυπαραγοντική Μονοθεραπείες αποτυγχάνουν σχετικά ενωρίς Εντατικοποιημένη,συνδυασμένη αγωγή (και ινσουλίνη) όταν HbA1c>9%

Βασικά κριτήρια και προϋποθέσεις σωστής θεραπευτικής αντιμετώπισης Σ τ2 1. Έγκαιρη επίτευξη και μακροχρόνια διατήρηση γλυκαιμικής ρύθμισης. 2. Αιτιολογική αντιμετώπιση α) Βελτίωση αντίστασης στη ινσουλίνη β) ιατήρηση λειτουργίας του βκυττάρου γ) ιατήρηση λειτουργίας του α κυττάρου

Κατάλληλη Θεραπευτική αγωγή θεωρείται όταν είναι: 1. Αποτελεσματική 2. Ασφαλής και καλά ανεκτή 3. Χωρίς υπογλυκαιμικά επεισόδια 4. Χωρίς αύξηση του βάρους ( ήμεμείωσητου βάρους ) 5. Μειώνει τις επιπλοκές μικρο και μακροαγγειοπάθειας ( Evidence Based Medicine )

Αποτελεσματικότητα FPG/HbA1c / PBG(ΕΞ) Ινσουλίνη πλάσματος Αντίσταση στην ινσουλίνη βκύτταρο Ασφάλεια και ανοχή / γλυκ. Κίνδυνος υπογλυκαιμίας Αύξηση βάρους Γαστρεντερικές διαταραχές Γαλακτική οξέωση Οίδημα Επιλογή αντιδιαβητικής αγωγής Ινσουλινο εκκριτικά Μετ φορμίνη Αναστ α γλυκ Ινσουλ ίνη TZDs Εξενατίδ η ADPP4 + + + + + + + + + +

Ann Intern Med. 2007;147:386399.

Ann Intern Med. 2007;147:386399.

Ann Intern Med. 2007;147:386399.

Ινσουλίνη ΥΠΕΡ Μεγάλη αποτελεσματικότητα ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΑ Αύξηση ΣΒ. Υπογλυκαιμίες. Αποδοχή από ασθενή.

Σουλφονυλουρίες Πλεονεκτήματα Αποτελεσματικές (μείωση HbA1c 12%) Ασφάλεια μακροχρόνια εμπειρία UKPDS μείωση μικροαγγειοπάθειας Κόστος (φτηνά)

Σουλφονυλουρίες Μειονεκτήματα Κίνδυνος σοβαρής υπογλυκαιμίας 1 Αύξηση υπερινσουλιναιμίας και σωματικού βάρους 1 Μακροπρόθεσμη αποτυχία 30% των ασθενών / έτος 2,3 εν βελτιώνουν την ευαισθησία στην ινσουλίνη 4 Αυξημένος κίνδυνος καρδιαγγειακής νόσου; 5 Οι α γενεάς μπορούν να προκαλέσουν αρρυθμία. Απώλεια του γλυκαιμικού ελέγχου μακροχρόνια 5,6 Εξάντληση Ανεπάρκεια βκυττάρου 1 Krentz. Drug Safety 1994; 11: 234238, 2 Pontiroli A. Diabetes/Metabolism Reviews 1994; 10(1): 3143, 3 Sulphonylureas. In: Martindale The Extra Pharmacopoeia. 31st Edition,1996; Royal Pharmaceutical Society, 4 UKPDS 16: Diabetes 1995; 44: 12491258. 5 National Diabetes Centre (www.diabetesmellitus.org/sfuwarning) 6 UKPDS 34: Lancet 1998; 352: 854865

Συστηματικές & καρδιαγγειακές δράσεις Γλιταζονών TZDs PPARγ ιαφοροποίση προλιποκυττάρων Μικρά ινσουλινοευαίσθητα λιποκύταρα Υ FFA TNFa TG adiponectin GLUT4 ΡΑΙ1 Ινωδογόνο Βελτίωση Α.Ι. Μυς Χρησιμοποίηση Γλυκόζης Γλυκόζης (HbA1c 0.51%) Ήπαρ Γλυκόζης sd LDL ox LDL TG HDL βκύτταρο Έκκριση Ινσουλίνης Προινσουλίνης Μείωση Καρδιαγγειακής Νόσου ; Αγγείο Λειτουργία ενδοθηλίου Α.Π. Πάχυνση τοιχώματος αγγείου Μικροαλβουμινουρία MMP9 Goldstein BJ. Am J Cardiol. Suppl 2002.

Μελέτες Έκβασης: Αποδείξεις ότι μπορούμε να παρέμβουμε στην εμφάνιση και εξέλιξη του Σ τ2 Mακροαγγειακές επιπλοκές Mικροαγγειακές επιπλοκές Λειτουργικότητα βκυττάρων Αντίσταση στην ινσουλίνη Πρόληψη Γλυκόζη αίματος UKPDS Θεραπεία 10 0 10 Έτη ιάγνωση ΑΓ/ ΓΝ ιαβήτης τύπου 2 Η ροσιγλιταζόνη μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο εμφάνισης ιαβήτη και αυξάνει την επαναφορά σε νορμογλυκαιμία σε άτομα με ΑΓ/ ΓΝ Η ροσιγλιταζόνη επιβραδύνει σημαντικά την απώλεια του γλυκαιμικού ελέγχου σε σύγκριση με την μετφορμίνη και τις σουλφονυλουρίες DeFronzo RA. Med Clin N Am 2004; 88:787 835.

ADOPT Study: Εξέλιξη της Υπεργλυκαιμίας στο Σ τ2 8.0 Treatment difference (95% CI) Rosiglitazone vs metformin, 0.13 ( 0.22 to 0.05); P=0.002 Rosiglitazone vs glyburide, 0.42 ( 0.50 to 0.33); P <0.001 Glycated Hemoglobin (%) 7.6 7.2 6.8 6.4 6.0 0 0 1 2 3 4 5 Years Annualized slope (95% CI) Rosiglitazone, 0.07 (0.06 to 0.09) Metformin, 0.14 (0.13 to 0.16)* Glyburide, 0.24 (0.23 to 0.26)* No. of Patients 4012 3308 2991 2583 2197 822 *Significant difference rosiglitazone vs other treatment groups with Hochberg adjustment Kahn SE, et al. N Engl J Med. 2006; 355: 2427 2443.

Μείωση λειτουργίας βκυττάρων διαχρονικά Ετήσια απώλεια Glyburide 6.1%/yr Metformin3.1%/yr Rosiglitazone2%yr Kahn SE, et al. N Engl J Med. 2006;355:2427 2443

Πιογλιταζόνη vs γλικλαζίδη: Μείωση γλυκόζης νηστείας στα 2 χρόνια Tan MH et al. Diabetes Care 28:544 550, 2005

DREAM Ευαισθητοποιητές ινσουλίνης? Λειτουργία κυττάρου (%) 100 75 50 25? IGT??? Μόνο ίαιτα Μεταγευματική υπεργλυκαιμία Ευαισθητοποιητές ινσουλίνης + Ινσουλινοεκκρηταγωγά?? Σ Τ2 Φάση I Σ Τ2 Φάση II Σ Τ2 Φάση III 0 12 10 6 2 0 2 6 10 14 Χρόνια από την διάγνωση Ευαισθητοποιητές ινσουλίνης + Ινσουλίνη UKPDS

Γλιταζόνες: επίδραση στο ΚΑ κίνδυνο TZDs Υπεργλυκαιμία Υπεργλυκαιμία TZDs HDL και υσλιπιδαιμία sdldl TZDs Υπέρταση ΑΠ Υποινωδόλυση TZDs PAI1 TZDs Φλεγμονή CRP Αντίσταση TZDs Στην ινσουλίνη IR TZDs Μικρολευκωματινουρία μικρολευκωματινουρία TZD αγγειακή υσλειτουργία απάντηση σε αγγειοδιασταλτικά ενδοθηλίου ερεθίσματα Αθηροσκλήρυνση,, ΚΑ νόσο? Festa A, et al. Circulation 2000; 102:42 47. Reaven GM, et al. Annu Rev Med 1993; 44:121 131.

Πλεονεκτήματα συνδυασμού μετφορμίνης/γλιταζόνης (TZDs) Μείωση αντίστασης ινσουλίνης (κυρίως TZDs) Ασκείται καρδιοπροστασία (MET/TZDs) Προστασία βκυττάρου (TZDsΚαλύτερη επίτευξη ρύθμισης και διατήρηση μακροχρόνια (TZDs) υνατότητα επιθετικής /ενωρίς ρύθμισης με λιγότερες παρενέργειες για μείωση επιπλοκών κόστος. ΌΧΙ υπογλυκαιμίες Ελαχιστοποίηση αύξησης βάρους (ΜΕΤ)

Μετφορμίνη + Σουλφονυλουρία έναντι Σουλφονυλουρίας (υπέρβαροι & μη υπέρβαροι ασθενείς) Πρώιμη προσθήκη της μετφορμίνης στη σουλφονυλουρία (n=268) έναντι μονοθεραπείας με σουλφονυλουρία (n=269) σε ασθενείς που χρειάζονται πρόσθετο γλυκαιμικό έλεγχο Αποτελέσματα: Μέση μεταβολή HbA1c σε 4 χρόνια: SU : 8.2% SU + MET: 7.7% Σημαντική αύξηση των σχετιζόμενων με το διαβήτη θανάτων και της κάθε αιτίας θνησιμότητας στην ομάδα UKPDS 34. Lancet 1998; 352: 85465

Ενδιάμεση ανάλυση της μελέτης Record Μη στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ RSG και ομάδα ελέγχου για τα ακόλουθα τελικά σημεία: Νοσηλεία ή θάνατος από καρδιαγγειακά αίτια Θνητότητα (θάνατοι από καρδιαγγειακά αίτια ή από οποιαδήποτε αιτία) Έμφραγμα του Μυοκαρδίου και άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία 51

Μείζονα Καρδιαγγειακά Συμβάματα (MACE) MACE RECORD + ADOPT + DREAM Θεραπεία # of Rate / HR (95% CI) Rate Difference/100PY Events 100 PY (95% CI) Ο.Ε.Μ/Α.Θ.* RSG (n=6311) 78 0.36 Comp (n=7756) 80 0.31 1.13 (0.82, 1.54) 0.05 ( 0.06, 0.15) Εγκεφαλικό RSG (n=6311) 49 0.22 Επεισόδιο Comp (n=7756) 72 0.28 0.84 (0.58, 1.21) 0.05 ( 0.14, 0.04) ΚΑ** RSG (n=6311) 47 0.22 Θνησιμότητα Comp (n=7756) 65 0.25 0.84 (0.57, 1.22) 0.03 ( 0.12, 0.05) MACE RSG (n=6311) 153 0.70 Comp (n=7756) 174 0.67 1.03 (0.83, 1.28) 0.03 ( 0.12, 0.18) *Ο.Ε.Μ :.Έμφραγμα του Μυοκαρδίου, Α.Θ. : Αιφνίδιος Θάνατος,** ΚΑ: Καρδιαγγειακής αιτιολογίας Reflects Post Study Adjudication for ICT and ADOPT based on definite MI/SD and CV mortality 52

Συστάσεις ΕΜΕΑ για την ροσιγλιταζόνη Η ροσιγλιταζόνη ΕΝ συνιστάται σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιακή νόσοπεριφερική αρτηριακή νόσο. Η ροσιγλιταζόνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με Οξύ Στεφανιαίο Επεισόδιο (Στηθάγχη,Ο.Ε.Μ) 53

Tier 1: Με τη διάγνωση: CONSENSUS ADAEASD Wellvalidated core therapies Αλλαγή τρόπου ζωής +Μετφορμίνη + Βασική ινσουλίνη Αλλαγή τρόπου ζωής + Μετφορμίνη 1o BHMA Tier 2: Αλλαγή τρόπου ζωής +Μετφορμίνη + Σουλφονυλουρία 2o BHMA Less wellvalidated therapies Αλλαγή τρόπου ζωής +Μετφορμίνη + Πιογλιταζόνη Όχι υπογλυκαιμία Οίδημα/ΚΑ Οστικά κατάγματα Αλλαγή τρόπου ζωής +Μετφορμίνη + GLP1 Αγωνιστές b Όχι υπογλυκαιμία απώλεια βάρους Ναυτία/εμετός In selected clinical settings, this second tire algorithm may considered. Specifically, when hypoglycemia is particularly undesirable, the addition of exenatide or pioglitazone may be considered. Diabetes Care, Vol 31, 12, Dec 2008

Tier 1: Με τη διάγνωση: CONSENSUS ADAEASD Wellvalidated core therapies Αλλαγή τρόπου ζωής +Μετφορμίνη + Βασική ινσουλίνη Αλλαγή τρόπου ζωής +Μετφορμίνη + Εντατικοποιημένη ινσουλ/θεραπεία Αλλαγή τρόπου ζωής + Μετφορμίνη 1o BHMA 1o Tier 2: Αλλαγή τρόπου ζωής +Μετφορμίνη + Σουλφονυλουρία 2o BHMA Less wellvalidated therapies 3o BHMA Αλλαγή τρόπου ζωής +Μετφορμίνη + Πιογλιταζόνη Όχι υπογλυκαιμία Οίδημα/ΚΑ Οστικά κατάγματα Αλλαγή τρόπου ζωής +Μετφορμίνη + Πιογλιταζόνη + Σουλφονυλουρία Αλλαγή τρόπου ζωής +Μετφορμίνη + GLP1 Ααγωνιστές b Όχι υπογλυκαιμία απώλεια βάρους Ναυτία/εμετός Αλλαγή τρόπου ζωής +Μετφορμίνη + Βασική ινσουλίνη 55 Diabetes Care, Vol 31, 12, Dec 2008

Road Map to Achieve Glycemic Goals: Naïve to Therapy (Type 2) Initial A1C% Achieve ACE Glycemic Goals ( FPG, PPG, and A1C ) Intervention Continuous Titration of Rx ( 2 3 months ) If 6.5% A1C Goal Not Achieved 6 7 Modification Lifestyle Assess FPG and PPG Initial Therapy Preferred: Metformin 4 TZD 10,11,12 AGI DPP4 Inhibitor Alternatives Glinides SU (low dose) Prandial insulin 5,8 Monitor / adjust Rx to maximal effective dose to meet ACE Glycemic Goals Intensify Lifestyle Modification Intensify or combine Rx including incretin mimetic *1 If 6.5% A1C Goal Not Achieved 7 8 Modification Lifestyle Target: PPG and FPG Combine Therapies 6,7 Metformin Glinides AGI TZD 12 SU DPP4 Inhibitor + met Colesevelam + met, SU or insulin Alternatives Prandial insulin 5,8 Premixed insulin preparations 5 Basal insulin analog 9 Monitor / adjust Rx to maximal effective dose to meet ACE Glycemic Goals Intensify Lifestyle Modification Intensify or combine Rx, including incretin mimetic with SU, TZD, and/or metformin * Available as exenatide 1 Indicated for patients not at goal despite SU and/or metformin or TZD therapy; incretin mimetic is not indicated for insulinusing patients 4 Preferred first agent in most patients 5 Analog preparations preferred 6 Appropriate for most patients 7 2 or more agents may be required 8 Rapidacting insulin analog (available as lispro, aspart and glulisine) or regular insulin 9 Available as glargine and detemir 10 A recent metaanalysis suggests a possible link of rosiglitazone to cardiovascular events; other studies do not confirm or exclude this risk. The FDA has stated In their entirety, the available data on the risk of myocardial infarction are inconclusive. 11 Cannot be used in NYHA CHF Class 3 or 4 12 According to the FDA, rosiglitazone not recommended with insulin Endocr Pract. 2007;13:260268 ACE Glycemic Goals 6.5% A1C < 110 mg/dl FPG < 110 mg/dl Preprandial < 140 mg/dl 2hr PPG Access Roadmap at: www.aace.com/pub ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force Paul S. Jellinger, MD, MACE, CoChair Jaime A. Davidson, MD, FACE, CoChair Lawrence Blonde, MD, FACP, FACE Daniel Einhorn, MD, FACP, FACE George Grunberger, MD, FACP, FACE Yehuda Handelsman, MD, FACP, FACE Richard Hellman, MD, FACP, FACE Harold Lebovitz, MD, FACE Philip Levy, MD, FACE Victor L. Roberts, MD, MBA, FACP, FACE Revision April 2008 2008 AACE. All rights reserved. No portion of the Roadmap may be altered, reproduced or distributed in any form without the express permission of AACE.

Road Map to Achieve Glycemic Goals: Treated Patients (Type 2) Current A1C% Current Therapy Intervention Continuous Titration of Rx (23 months) 6.5 to 8.5 Continue Lifestyle Modification Monotherapy : Glinides, SU, AGI, metformin, TZD, DPP4, premixed insulin preparations 1, prandial 2 or basal insulin 3 Combination Therapy: Glinides, SU, DPP4, AGI, metformin, TZD, colesevelam, incretin mimetic*, premixed insulin preparations 1, prandial 2 or basal insulin 3 Intensify Lifestyle Modification Initiate Combination Therapy Metformin + SU or Glinide Metformin + TZD 4,5 or AGI TZD + SU DPP4 + Metformin ± SU DPP4 + TZD Colesevelam + met, SU or insulin Incretin mimetic* + metformin and/or SU Other approved combinations including approved oral agents with insulin 6 Incretin mimetic + metformin and/or TZD Basal 3 or premixed insulin preparations 1 Amylin analog** with prandial insulin 2 Intensify Lifestyle Modification Maximize Combination Therapy Maximize Insulin Therapy If elevated FPG, add or increase basal insulin 3 If elevated PPG, add or increase prandial insulin 2 If elevated FPG and PPG, add or intensify basal 3 + prandial 2 or premixed insulin therapy 1 Combine with approved oral agents 6 Amylin analog** with prandial insulin 2 Add incretin mimetic to patients on SU, TZD, and/or metformin Monitor / adjust Rx to maintain ACE Glycemic Goals Continuous Titration of Rx (23 months) Monitor / adjust Rx to maintain ACE Glycemic Goals * Available as exenatide ** Available as pramlintide 1 Analog preparations preferred 2 Prandial insulin (rapidacting insulin analogs available as lispro, aspart, glulisine, or regular insulin) can be added to any therapeutic intervention at any time to address persistent postprandial hyperglycemia 3 Available as glargine and detemir 4 A recent metaanalysis suggests a possible link of rosiglitazone to cardiovascular events; other studies do not confirm or exclude this risk. The FDA has stated In their entirety, the available data on the risk of myocardial infarction are inconclusive. 5 Cannot be used in NYHA CHF Class 3 or 4 6 According to the FDA, rosiglitazone not recommended with insulin Endocr Pract. 2007;13:260268 ACE Glycemic Goals 6.5% A1C < 110 mg/dl FPG < 110 mg/dl Preprandial < 140 mg/dl 2hr PPG Access Roadmap at: www.aace.com/pub ACE/AACE Diabetes Road Map Task Force Paul S. Jellinger, MD, MACE, CoChair Jaime A. Davidson, MD, FACE, CoChair Lawrence Blonde, MD, FACP, FACE Daniel Einhorn, MD, FACP, FACE George Grunberger, MD, FACP, FACE Yehuda Handelsman, MD, FACP, FACE Richard Hellman, MD, FACP, FACE Harold Lebovitz, MD, FACE Philip Levy, MD, FACE Victor L. Roberts, MD, MBA, FACP, FACE Revision April 2008 2008 AACE. All rights reserved. No portion of the Roadmap may be altered, reproduced or distributed in any form without the express permission of AACE.

Επίτευξη Θεραπευτικών Στόχων 19982006 Γ Παθολογικό Τμήμα & ιαβητολογικό Κέντρο Γ.Ν.Νίκαιας Νίκαιας Πειραιά 70 60 55,2 55,5 58,1 63,7 50 48,4 44,1 41,9 42,8 40 30 30,6 1998 2006 20 12,8 10 0 HbA1c ΣΑΠ HDL LDL TG

Φαρμακευτική Αγωγή 19982006 Γ Παθολογικό Τμήμα & ιαβητολογικό Κέντρο Γ.Ν.Νίκαιας Νίκαιας Πειραιά 70 60 59,2 61 50 40 30 20 36 38,2 18,3 14,5 19,7 28 39,8 1998 2006 10 0 0 0 2 SU MET TZDs GL ACA INS

Σ..τ.2 & από του στόματος Θεραπεία ίαιτα + Άσκηση!!!! Σουλφονυλουρίες Μεγλιτινίδες Υδατάνθρακες ΕΝΖΥΜΑ ΠΕΨΗΣ Γλυκόζη Κάθε φαρμακευτική αγωγή Κάθε φαρμακευτικήi αγωγή διεγείρουν την + έκκριση ινσουλίνης Γλυκόζη (G) on time χωρίς καθυστέρηση Ινσουλίνη Μετφορμίνη μειώνει την με Αντίσταση στόχο HbA1c στην τουλάχιστον < I 7% Ινσουλίνη (I) Με Μεπρωταρχικό πρωταρχικόστόχο την τηναντίσταση και καιτο τοβκύτταρο & G I G I G I G + I G G I Θειαζολιδινεδιόνες (TZDs) G I G G G I G μειώνουν την Αντίσταση στην Ινσουλίνη

if you go into a population that already has multiple risk factors or prior CVD and longstanding poor glucose control, you cannot expect benefits from glucose control in the short term YOU CAΝ T T EXPECT MIRACLES! William Duckworth, Press release, San Francisco, June 8, 2008

ΑρχέςΘεραπευτικήςαγωγήςΣ τ2 Συμπέρασμα Απαιτείται πολυπαραγοντική αντιμετώπιση Έναρξη θεραπείαςόσο γίνεται πιο νωρίς όταν το β κύτταρο έχει δυνατότητα λειτουργίας Επίτευξη άριστης γλυκαιμικής ρύθμισης (HbA1c<7%) και διατήρησησυνεχώςκαιμακροχρόνια Μείωση της HbA1c είναιβασικήγιατηνμείωσητων αγγειακών επεισοδίων Η θεραπευτική παρέμβαση πρέπει να αντιμετωπίζει τις δύο βασικές παθοφυσιολογικές διαταραχές Αντίσταση στη ινσουλίνη υσλειτουργία του βκυττάρου

O Κατάλληλος Ασθενής Ο θεραπευόμενος σύμφωνα με τις Ενδείξεις και τις Αντενδείξεις της Αντιδιαβητικής Αγωγής Ο θεραπευόμενος βάσει Αγωγής που στηρίζεται στα εδομένα της. Evidence Based Medicine Ιατρική Βασιζόμενη στις Αποδείξεις 63