Σύνοψη κατευθυντήριων οδηγιών Διάγνωση του Συνδρόμου Οζώδους Σκλήρυνσης (TSC) και παρακολούθηση/διαχείριση του νεφρικού αγγειομυολιπώματος που σχετίζεται με TSC
Το σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης (TSC) εμφανίζεται με ποικίλα κλινικά χαρακτηριστικά επηρεάζοντας πολλά όργανα. 1 Με ποιον τρόπο γίνεται η διάγνωση του TSC; 1 Οι ασθενείς με TSC ενδέχεται να παρουσιάσουν ένα μεγάλο εύρος εκδηλώσεων. Η διάγνωση του TSC μπορεί να επιτευχθεί με γενετικά ή κλινικά κριτήρια. Κλινικά διαγνωστικά κριτήρια Οριστική διάγνωση: Δύο μείζονα χαρακτηριστικά ή ένα μείζον χαρακτηριστικό με τουλάχιστον δύο ελάσσονα χαρακτηριστικά Πιθανή διάγνωση: Είτε ένα μείζον χαρακτηριστικό ή τουλάχιστον δύο ελάσσονα χαρακτηριστικά Γενετικά κριτήρια Η παθογόνος μετάλλαξη είτε της TSC1 είτε της TSC2 αρκεί για να γίνει οριστική διάγνωση του TSC* Επισημαίνεται ότι ένα φυσιολογικό γενετικό αποτέλεσμα δεν αποκλείει το ενδεχόμενο TSC ή δεν έχει οποιαδήποτε επίδραση στη χρήση κλινικών διαγνωστικών κριτηρίων για τη διάγνωση του TSC * Η παθογόνος μετάλλαξη ορίζεται ως μια μετάλλαξη η οποία απενεργοποιεί σαφώς τη λειτουργία των πρωτεϊνών TSC1 ή TSC2, αποτρέπει την πρωτεϊνοσύνθεση ή αποτελεί μια παρανοηματική μετάλλαξη η επίδραση της οποίας στην πρωτεϊνική λειτουργία έχει τεκμηριωθεί μέσω λειτουργικής αξιολόγησης. Λοιπές παραλλαγές της TSC1 ή της TSC2, η επίδραση των οποίων στη λειτουργία είναι λιγότερο βέβαιη, δεν πληρούν αυτά τα κριτήρια και δεν είναι επαρκή ώστε να γίνει οριστική διάγνωση του TSC. Σε 10% έως 25% των ασθενών με TSC, η συμβατική γενετική εξέταση δεν κατέδειξε κάποια μετάλλαξη. Υπομελανωματικές κηλίδες ( 3, διαμέτρου τουλάχιστον 5 mm) Αγγειοϊνώματα ( 3) ή ινώδης πλάκα στο τριχωτό της κεφαλής Ονυχικά ινώματα ( 2) Πλάκα κολλαγόνου Πολλαπλά αμαρτώματα αμφιβληστροειδούς Υποεπενδυματικα οζίδια Μείζονα χαρακτηριστικά Υποεπενδυματικό γιγαντοκυτταρικό αστροκύττωμα (SEGA) Φλοιώδεις δυσπλασίες # Καρδιακό ραβδομύωμα Λεμφαγγειολειομυομάτωση Αγγειομυολιπώματα ( 2) Ο συνδυασμός των δύο συγκεκριμένων μείζονων χαρακτηριστικών (λεμφαγγειολειομυομάτωση και αγγειομυολιπώματα) χωρίς την ύπαρξη άλλων χαρακτηριστικών (ενός ακόμη μείζονος ή 2 ελάσσονων) δεν πληροί τα κριτήρια για οριστική διάγνωση. Ελάσσονα χαρακτηριστικά Δερματικές βλάβες δίκην κομφετί Ενδοστοματικά ινώματα ( 2) Πολλαπλές νεφρικές κύστεις Βοθρία στην οδοντική αδαμαντίνη (>3) Αμφιβληστροειδική αχρωμική κηλίδα Μη νεφρικό αμάρτωμα # Περιλαμβάνει φλοιώδεις όζους και γραμμές ακτινωτής μετανάστευσης στην εγκεφαλική λευκή ουσία Στα νέα διαγνωστικά κριτήρια, τα πολλαπλά σημεία εστιακής φλοιώδους δυσπλασίας προσμετρώνται ως ένα μόνο μείζον χαρακτηριστικό. Και οι δύο τύποι φλοιώδους δυσπλασίας στο TSC συσχετίζονται συνήθως με δυσίατη επιληψία και μαθησιακές δυσκολίες. 1 2 3
Ποιες είναι οι κύριες διαφορές μεταξύ του νεφρικού αγγειομυολιπώματος που συσχετίζεται με το TSC και του σποραδικού νεφρικού αγγειομυολιπώματος; Το νεφρικό αγγειομυολίπωμα εμφανίζεται σε έως και 80% των ασθενών με TSC και τείνει να είναι πιο επιθετικό σε σχέση με το σποραδικό νεφρικό αγγειομυολίπωμα. 1,2 Πόσο συχνά θα πρέπει να παρακολουθούνται οι ασθενείς με TSC για την ανάπτυξη νεφρικού αγγειομυολιπώματος/κυστών και για τη λειτουργία των νεφρών; 3 Κύριες διαφορές μεταξύ του νεφρικού αγγειομυολιπώματος που σχετίζεται με TSC και του σποραδικού νεφρικού αγγειομυολιπώματος 2 Πεδία παρακολούθησης Συχνότητα παρακολούθησης Χαρακτηριστικό Νεφρικό αγγειομυολίπωμα που σχετίζεται με TSC Σποραδικό νεφρικό αγγειομυολίπωμα Αριθμός αλλοιώσεων Κυρίως πολλαπλές Κυρίως μεμονωμένες Νεφρικό αγγειομυολίπωμα και νεφρική κυστική νόσος Κάθε 1-3 έτη καθ όλη τη διάρκεια ζωής του ασθενούς Θέση αλλοίωσης Αμφοτερόπλευρη Ετερόπλευρη Κίνδυνος οξείας αιμορραγίας Υψηλός κίνδυνος (44%) Χαμηλός κίνδυνος (14%) Μέγεθος αλλοιώσεων Τείνουν να είναι μεγαλύτερες (8,9 cm) Τείνουν να είναι μικρότερες (5,4 cm) Ρυθμός ανάπτυξης Μεγαλύτερος ρυθμός ανάπτυξης σε μέγεθος Πιο πιθανό να εξελιχθεί αργά Προσαρμογή απο: Nelson CP, Sanda MG. Contemporary diagnosis and management of renal angiomyolipoma.j Urol. 2002;168(4, pt 1):1315-1325 (πίνακας 2 και σχόλια σελ 1316) Νεφρική λειτουργία Η σύσταση Κατηγορίας 1 βασιζεται σε ισχυρές αποδείξεις, και υπάρχει ομόφωνη συναίνεση ότι η παρέμβαση είναι ενδεδειγμένη. Τα υποστηρικτικά στοιχεία περιλαμβάνουν τουλάχιστον μία πειστική μελέτη κλάσης Ι, τουλάχιστον δύο πειστικές και συνεπείς μελέτες κλάσης ΙΙ ή τουλάχιστον τρεις πειστικές και συνεπείς μελέτες κλάσης ΙΙΙ. Κλάση Ι: αποδείξεις προερχόμενες από προοπτική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή, με τυφλοποιημένη αξιολόγηση της έκβασης σε έναν αντιπροσωπευτικό πληθυσμό. Κλάση ΙΙ: αποδείξεις προερχόμενες από προοπτική μελέτη κοόρτης (matched group), σε έναν αντιπροσωπευτικό πληθυσμό με τυφλοποιημένη αξιολόγηση της έκβασης. Κλάση ΙΙΙ: αποδείξεις προερχόμενες από όλες τις υπόλοιπες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές (περιλαμβανομένων καλά ορισμένων ομάδων ελέγχου φυσικής ιστορίας της νόσου ή ιδίων των ασθενών ως ομάδα ελέγχου) σε έναν αντιπροσωπευτικό πληθυσμό, όπου η αξιολόγηση της έκβασης είναι ανεξάρτητη από την θεραπεία του ασθενούς. Τουλάχιστον μία φορά ετησίως (Κατηγορία 1) Η νεφρική λειτουργία θα πρέπει να αξιολογείται μέσω αιματολογικών εξετάσεων που καθορίζουν τον ρυθμό σπειραματικής διήθησης (GFR) με τη χρήση εξισώσεων της κρεατινίνης για ενήλικες και παιδιά. Εναλλακτικά, η μέτρηση της συγκέντρωσης της κυστατίνης-c στον ορό μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την αξιολόγηση του GFR (Κατηγορία 1). 4 5
Με ποιον τρόπο θα πρέπει να παρακολουθούνται οι ασθενείς για την ανάπτυξη νεφρικού αγγειομυολιπώματος; Ποιοι είναι οι ενδεδειγμένοι τρόποι θεραπείας για το σχετιζόμενο με TSC νεφρικό αγγειομυολίπωμα; 3 Η Μαγνητική Τoμογραφία ή MRI είναι ο προτιμώμενος τρόπος για την αξιολόγηση του νεφρικού αγγειομυολιπώματος και της νεφρικής κυστικής νόσου (Κατηγορία 1) 3 Πολλά αγγειομυολιπώματα μπορεί να είναι χαμηλής περιεκτικότητας σε λίπος και, άρα, να μην εντοπίζονται όταν διενεργείται CT κοιλίας ή υπέρηχος Η MRI κοιλίας μπορεί επίσης να αποκαλύψει ανευρύσματα αορτής ή εξωνεφρικά αμαρτώματα του ήπατος, του παγκρέατος και άλλων κοιλιακών οργάνων, κάτι το οποίο μπορεί να συμβεί επίσης σε άτομα με TSC Εάν απαιτείται αναισθησία για να είναι επιτυχής η MRI, η MRI κοιλίας μπορεί να συνδυαστεί κατά την ίδια αναισθησία με μία MRI εγκεφάλου, περιορίζοντας έτσι την ανάγκη για πολλαπλές αναισθησίες Το νεφρικό αγγειομυολίπωμα μπορεί να είναι ασυμπτωματικό ή συμπτωματικό κατά την εμφάνιση 2 Το ασυμπτωματικό νεφρικό αγγειομυολίπωμα προσδιορίζεται συνήθως ως ένα τυχαίο εύρημα στις ακτινολογικές εξετάσεις Κάποια από τα συμπτώματα είναι άλγος λαγονίου, αιματουρία, ναυτία ή έμετος, πυρετός, υπέρταση, αναιμία, νεφρική ανεπάρκεια και προκαλούμενη από αιμορραγία υπόταση Περίπου 60% των ασθενών είναι συμπτωματικοί κατά την εμφάνιση Χαρακτηριστικά αγγειομυολιπώματος (σχετιζόμενο με TSC) Συμπτωματικό - εμφάνιση οξείας αιμορραγίας Αναπτυσσόμενο αλλά ασυμπτωματικό, με διάμετρο μεγαλύτερη των 3 cm Προτιμώμενη θεραπεία Εμβολισμός και, στη συνέχεια, κορτικοστεροειδή ΠΡΩΤΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ: Θεραπεία με αναστολέα mtor (Κατηγορία 1) ΔΕΥΤΕΡΗΣ ΓΡΑΜΜΗΣ: Εκλεκτικός εμβολισμός ή εκλεκτική νεφρεκτομή Η αποδεδειγμένη ανεκτικότητα σε έναν αναστολέα mtor έως σήμερα είναι μακράν προτιμότερη από τη νεφρική βλάβη που προκαλείται από την εξέλιξη του αγγειομυολιπώματος ή από τη χειρουργική επέμβαση και τον εμβολισμό/την εκτομή, αν και εξακολουθούν να απαιτούνται μελέτες για την επιβεβαίωση των μακροχρόνιων οφελών και της ασφάλειας (Κατηγορία 1). Η νεφρεκτομή πρέπει να αποφεύγεται λόγω της υψηλής επίπτωσης επιπλοκών και του αυξημένου κινδύνου μελλοντικής νεφρικής ανεπάρκειας, νεφρικής ανεπάρκειας τελικού σταδίου και κακής πρόγνωσης που προκύπτει από χρόνια νεφρική νόσο. Η σύσταση Κατηγορίας 1 βασίζεται σε ισχυρές αποδείξεις, και υπάρχει ομόφωνη συναίνεση ότι η παρέμβαση είναι ενδεδειγμένη. Τα υποστηρικτικά στοιχεία περιλαμβάνουν τουλάχιστον μία πειστική μελέτη κλάσης Ι, τουλάχιστον δύο πειστικές και συνεπείς μελέτες κλάσης ΙΙ ή τουλάχιστον τρεις πειστικές και συνεπείς μελέτες κλάσης ΙΙΙ. Κλάση Ι: αποδείξεις προερχόμενες από προοπτική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη κλινική δοκιμή, με τυφλοποιημένη αξιολόγηση της έκβασης σε έναν αντιπροσωπευτικό πληθυσμό. Κλάση ΙΙ: αποδείξεις προερχόμενες από προοπτική μελέτη κοόρτης (matched group), σε έναν αντιπροσωπευτικό πληθυσμό με τυφλοποιημένη αξιολόγηση της έκβασης. Κλάση ΙΙΙ: αποδείξεις προερχόμενες από όλες τις υπόλοιπες ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές (περιλαμβανομένων καλά ορισμένων ομάδων ελέγχου φυσικής ιστορίας της νόσου ή ιδίων των ασθενών ως ομάδα ελέγχου) σε έναν αντιπροσωπευτικό πληθυσμό, όπου η αξιολόγηση της έκβασης είναι ανεξάρτητη από την θεραπεία του ασθενούς. Παραπομπές: 1. Northrup H, Krueger DA; on behalf of the International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol. 2013;49(4):243-254. 6 7
Παραπομπές: 1. Northrup H, Krueger DA; on behalf of the International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex diagnostic criteria update: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol. 2013;49(4):243-254. 2. Nelson CP, Sanda MG. Contemporary diagnosis and management of renal angiomyolipoma. J Urol. 2002;168(4, pt 1):1315-1325. 3. Krueger DA, Northrup H; on behalf of the International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group. Tuberous sclerosis complex surveillance and management: recommendations of the 2012 International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Conference. Pediatr Neurol. 2013;49(4):255-265.