Γυναικεία υπογονιμότητα: Αίτια, διαγνωστική προσέγγιση και θεραπεία. Νεοκλής Α. Γεωργόπουλος Ενδοκρινολόγος

Γυναικεία υπογονιμότητα: Αίτια, διαγνωστική προσέγγιση και θεραπεία Νεοκλής Α. Γεωργόπουλος Ενδοκρινολόγος

Ανεξαρτήτως της αιτιολογίας προκαλείται απώλεια της ωοθηκικής κυκλικότητας, υποοιστρογοναιμία και Χρ. ανωοθυλακιορρηξία. Η χρόνια ανωοθυλακιορρηξία οφείλεται σε διαταραχή της αρτιότητας ή της λειτουργικότητας του άξονα ΚΝΣ-υποθάλαμος- υπόφυσηωοθήκες με τελικό αποτέλεσμα την αδυναμία έκκρισης των στεροειδών του φύλου

Διερεύνηση και αιτιολογική ταξινόμηση γυναικείας υπογονιμότητας Ενδοκρινικά αίτια Υποθαλαμική αμηνόρροια Υπεργοναδοτροπική αμηνόρροια Αμηνόρροια αιτιολογίας εκτός του άξονα ΥΥΓ

Οργανική Διαταραχή του άξονα Υποθάλαμος-Υπόφυση Πρωτοπαθείς και δευτεροπαθείς βλάβες του υποθαλάμου Ιδιοπαθής υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός Σύνδρομο Kallmann Συγγενής υποπλασία επινεφριδίων Παρεγκεφαλιδική αταξία Μεσογειακή και δρεπανοκυτταρική αναιμία

Πρωτοπαθείς και δευτεροπαθείς βλάβες του υποθαλάμου Κοινό χαρακτηριστικό της υποθαλαμικής αιτιολογίας της υποφυσιακής ανεπάρκειας είναι: η παρουσία υπερπρολακτιναιμίας η παρουσία συνοδού άποιου διαβήτη η παρουσία διαταραχών στα οπτικά πεδία

Πρωτοπαθείς και δευτεροπαθείς βλάβες του υποθαλάμου Όγκοι υποθαλάμου Κρανιοφαρυγγίωμα Γλοίωμα, Γερμίνωμα, Αμάρτωμα Τεράτωμα-Δερμοειδής κύστης Μεταστατικός όγκος Εκφυλιστικές νόσοι υποθαλάμου Ιστιοκύττωση Χ Σαρκοείδωση Φυματίωση Τραύμα Μετά από ακτινοβολία

Ιδιοπαθής υπογοναδοτροφικός υπογοναδισμός και σύνδρομο Kallmann Οφείλεται σε λειτουργική αδυναμία έκκρισης της GnRH στον υποθάλαμο. Η διαταραχή μπορεί να είναι είτε πρωτοπαθής και να οδηγεί σε πλήρη έκπτωση της έκκρισης της GnRH, είτε λειτουργική με αποτέλεσμα ελαττωματική έκκριση της GnRH και συνακόλουθη διαταραχή της υποφυσιακής έκκρισης των γοναδοτροπινών. Το εύρος της κλινικής εικόνας καθορίζεται από τη βαρύτητα της υποθαλαμικής διαταραχής. Η παρουσία ανοσμίας αναφέρεται ως σ, Kallmann, ενώ η απουσία συνοδών ανωμαλιών ως ιδιοπαθής υπογοναδοτροπικός υπογοναδισμός (ΙΥΥ).

Υπογοναδοτροφικός υπογοναδισμός Διαγνωστικά κριτήρια Ηλικία μεγαλύτερη των 18 Κλινικά σημεία και συμπτώματα υπογοναδισμού Επίπεδα γοναδοτροφινών χαμηλά ή κφ Φυσιολογικός έλεγχος υπoφυσιακών ορμονών Φυσιολογική απεικόνιση Υ-Υ

Σύνδρομο Kallmann Συχνότης : 1/10.000-1/200.000? / : 1/6-8 Κλινική εικόνα: υπογοναδισμός ανοσμία (σύνδρομο Kallmann) αχρωματοψία κινήσεις καθρέπτου παρεγκεφαλιδικά σύνδρομα αγενεσία νεφρού

Αιτιοπαθογένεια σ.kallmann Vagenakis G, et al Int J Psychiat Med 34(4): 377388 (2004).

Μοριακή αιτιοπαθογένεια σ. Kallmann Κυρίαρχη Φυλοσύνδετη Υπολειπόμενη

Μοριακή αιτιοπαθογένεια σ. Kallmann σποραδικοί ασθενείς: KAL1 10% με δυσγενεσία νεφρού: 89% Georgopoulos NA, et al. JCEM. 1997, Fertil Steril 2007

Μοριακή αιτιοπαθογένεια σ. Kallmann FGFR1 Prok-2

Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ Μεταλλάξεις του υποδοχέα της GnRH De Roux et al. 1997 NEJM 337(22):1597-1602.

Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ Μεταλλάξεις του υποδοχέα GnRH De Roux et al. 1997 NEJM 337(22):1597-1602.

Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ Μεταλλάξεις του υποδοχέα GnRH De Roux et al. 1997 NEJM 337(22):1597-1602.

Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ Αντίσταση του υποδοχέα GnRH Vagenakis GA, Fertil Steril. 84(6):1762-5, 2005

Μοριακή αιτιοπαθογένεια ΙΥΥ GPR54 Seminara S, et al NEJM, 2003

Μοριακή αιτιοπαθογένεια Kallmann-ΙΥΥ 1 γονίδιο 1 πρωτεΐνη 1 ελαττωματική πρωτεΐνη ΙΥΥ 2 ή περισσότερες ελαττωματικές πρωτεΐνες ΙΥΥ Μονογονιδιακό νόσημα Διγονιδιακό ή ολιγονιδιακό νόσημα Παρουσία μεταλλάξεων σε δύο ή περισσότερα γονίδια που ενέχονται σε κυτταρικές λειτουργίες που σχετίζονται με τον πολλαπλασιασμό, μετανάστευση και διαφοροποίηση των GnRH νευρώνων καθώς και υποστηρικτικών προς αυτούς κυττάρων

Μοριακή αιτιοπαθογένεια Kallmann-ΙΥΥ 1998 15% Ανεπάρκεια GnRH Σύνδρομο Kallmann ΙΥΥ KAL1 GnRHR 2010 30% Ανεπάρκεια GnRH Σύνδρομο Kallmann ΙΥΥ KAL1, FGFR1, FGF8, PROKR2, PROK2, CHD7 GnRHR, GnRH, GPR54, kisspeptin, TACR3, TAC3

Συγγενής υποπλασία επινεφριδίων Εκδηλώνεται συνήθως στη παιδική ηλικία με πρωτοπαθή επινεφριδιακή ανεπάρκεια. Oφείλεται σε μεταλλάξεις των γονιδίων DAX1 (Dosage sensitive, sex reversal, adrenal hypoplasia congenita, critical region on the X chromosome, gene 1) και SF1 (steroidogenic factor 1).

Παρεγκεφαλιδική αταξία Η Παρεγκεφαλιδική αταξία τύπου Holmes συνοδεύεται από υπογοναδοτροπικό /υπεργοναδοτροπικό υπογοναδισμό. H διαταραχή εντοπίζεται στον υποθάλαμο /υπόφυση. Απαιτείται πλήρη εργαστηριακή διερεύνηση για τον ακριβή εντοπισμό της βλάβης, καθώς η θεραπευτική προσέγγιση διαφέρει αναλόγως του επιπέδου της βλάβης. Mπορεί να συνοδεύεται από καθυστέρηση, βαρηκοία, πολυνευροπάθεια, χορειοδυστροφία, και κοντό ανάστημα.

Μεσογειακή και δρεπανοκυτταρική αναιμία Προκαλούν υπογοναδοτροπικό υπογοναδισμό μικτής αιτιολογίας, καθώς η βλάβη εδράζεται τόσο στον υποθάλαμο όσο και στην υπόφυση. Η βλάβη οφείλεται στη εναπόθεση σιδήρου στα υποθαλαμικά και υποφυσιακά κύτταρα ή στη παρουσία μικρών εμφράκτων. Ο μικτός χαρακτήρας της βλάβης καθιστά τη διέγερση με εξωγενή χορήγηση GnRH μη διαγνωστική. Η υποφυσιακή βλάβη συχνότατα αφορά το σύνολο του αδένα και όχι μόνο τα γοναδοτρόπα κύτταρα.

Διαταραχή της λειτουργικότητας του άξονα ΚΝΣ-Υποθαλάμου

Ο ανθρώπινος εγκέφαλος καταναλώνει 20-25% των καθημερινών ενεργειακών αναγκών του σώματος Χρειάζεται 16 φορές περισσότερη ενέργεια ανά μονάδα μάζας από ότι ο μυϊκός ιστός

Charles Darwin The origin of Species hard living retards the period at which animals conceive

ΚΝΣ και Υποθάλαμος κέντρο κορεσμού μεσοκοιλιακός πυρήνας (VMN) κέντρο πείνας (LHA)

Διαταραχή της λειτουργικότητας του άξονα ΚΝΣ-Υποθαλάμου Νευρογενής ανορεξία Ψυχογενής αμηνόρροια Αμηνόρροια άσκησης Ψευδοκύηση FSH, LH Παχυσαρκία

Νευρογενής ανορεξία Πρόκειται για ένα σύνθετο σύνδρομο ψυχο-νευρο-ενδοκρινικής διαταραχής

PET scan Η φοβία στη θέα τροφής υψηλών θερμίδων προκαλεί υπερδιέγερση η οποία απεικονίζεται σαν περιοχή αυξημένηs ροής του φλοιού στα σημεία επεξεργασίας οπτικών ερεθισμάτων. Ίδια εικόνα & σε άλλες φοβίες Μετά οπτικό ερέθισμα CM Gordon et al J of Pediatrics July 2001;139,1:5

Νευρογενής ανορεξία LH και FSH χαμηλές με προεφηβικό ή εφηβικό προφίλ 24ώρου. Παθολογική διέγερση με GnRΗ.

Νευρογενής ανορεξία Η υποθρεψία προκαλεί αναιμία, λευκοπενία, θρομβοκυττοπενία, πτώση του ινωδογόνου, υποκαλιαιμία (λόγω εμμέτων), πτώση των Τ3 ή και Τ4 και αύξηση της rt3 (euthyroid sick syndrome), αύξηση της GH με πτώση του IGF-1. Η μη αντιμετώπιση οδηγεί σε βαριά καχεξία με υποθερμία, βραδυκαρδία, υπόταση, βραδύπνοια, οιδήματα, μυϊκή αδυναμία, περιφερική νευροπάθεια.

ΠΑΘΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΗΡΑ και HPG axis ΥΠΕΡΚΟΡΤΙΖΟΛΑΙΜΙΑ είναι σταθερό εύρημα στην FHA και μάλιστα αποκλειστικά σε αυτή Δεν υπάρχει σε άλλου τύπου αμηνόρροια LH, FSH αναστολή Τελικό αποτέλεσμα ΥΠΟ-ΟΙΣΤΡΟΓΟΝΑΙΜΙΑ

Παθοφυσιολογία Διαφορετικές αιχμές LH σε διαφορετικές ασθενείς Ο ΗΡΑ αναστέλλει GnRH σε FHA Αιχμές LH αντιστοιχούν στις αιχμές του GnRH 3στιγμιοτυπα στο ίδιο άτομο 3 διαφορετικοί μορφές αιχμών Reame et al JCEM1985 vol61 no5 p854

Νευρογενής ανορεξία Τα επίπεδα της λεπτίνης υπό αρνητικό ενεργειακό ισοζύγιο είναι χαμηλά, τόσο σε άτομα χαμηλό σωματικό βάρος και χαμηλό ποσοστό σωματικού λίπους όσο και σε άτομα υπό οξεία στέρηση τροφής Miller KK, 1998 JCEM 83:2309-2312. Διαταραχή της κατά ώσεις έκκρισης της GnRH. Στις αθλήτριες με δευτεροπαθή αμηνόρροια τόσο το εύρος όσο και το ύψος των εκκριτικών ώσεων της GnRH καταστέλλονται Pirke KM, 1979 Acta Endocrinol(Copenh) 92:193.

Αμηνόρροια άσκησης Η σημαντική απώλεια βάρους και κατανάλωσης ενέργειας αντανακλά την ύπαρξη αρνητικού ισοζυγίου ενέργειας, και αναστέλλει την ικανότητα αναπαραγωγής. Εκφράζεται με χρόνια ανωοθυλακιορρηξία, διαταραχή της εμμήνου ρύσης και πρωτοπαθή ή δευτεροπαθή αμηνόρροια και καθυστέρηση της ενήβωσης.

Αμηνόρροια άσκησης Εμμηναρχή Baxter-Jones ADG et al Annals Hum Biol 1994

Αμηνόρροια άσκησης-ενήβωση Στήθος Εφήβαιο N.A. Georgopoulos, JCEM 86: 5159-5164, 2001 et al JCEM 84: 4525-4530, 1999

Αμηνόρροια άσκησης Hλικία εμμηναρχής πρωταθλητριών Ρυθμικής Γυμανστικής και των μητέρων και αδελφών τους. Αθλήτριες Μητέρες αθλητριών Αδελφές αθλητριών Eμμηναρχή 14.3±1.5 13.7±1.5 13.7±1.5 p - 0.008 0.05 Georgopoulos N., et al, JClin Endocrinol Metab. 86: 5159-5164, 2001

Εμμηναρχή αθλητριών Ρυθμικής και Ενόργανης Γυμναστικής r p r p Rhythmic Artistic Σωματικό λίπος - 0.36 <0.001-0.28 0.002 Βάρος SDS - 0.09 0.45-0.23 0.030 BMI - 0.02 0.70-0.42 0.036 Georgopoulos NΑ., et al, J Clin Endocrinol Metab. 87:3169-3173, 2002.

Αμηνόρροια άσκησης Έκκριση LH Loucks AB et al, JCEM 68: 402-411, 1989

Changes in pulsatility of LH secretion due to reduced energy intake Balanced 30 Kcal/kg LBM Restricted Loucks AB et al, JCEM 88: 297 311, 2002

Adipose tissue and the reproductive axis

Adipose tissue and the reproductive axis Leptin

Adipose tissue and the reproductive axis Leptin Serum leptin levels reflect the dietary status and caloric balance: declines in leptin levels in response to fasting while extreme increases in response to refeeding after caloric deprivation. A critical level of leptin is required for the maturation and maintenance of menstruation. Serum leptin levels were reduced in highly trained athletes and the diurnal pattern of leptin secretion was lost in amenorrheic, compared to menstruating athletes.

Νευρογενής ανορεξία-αμηνόρροια άσκησης Λεπτίνη Welt CK et al, NEJM351:987-997, 2004

Αμηνόρροια άσκησης The female athlete triad Δευτεροπαθής αμηνόρροια/ολιγομηνόρροια Διαταραχές όρεξης Οστεοπενία/οστεοπόρωση

Αμηνόρροια άσκησης Δρομείς Frisch RE et al 1981, JAMA 246:1559-1563.

Stress και αμηνόρροια Διέγερση άξονα Υποθάλαμος-Υπόφυσης-Επινεφρίδια Έκκριση stress response complex Επίδραση στην αναπαραγωγική λειτουργία σε επίπεδο υπόφυσης ή υποθαλάμου Η CRH αναστέλλει την έκκριση GnRH Η ACTH και η κορτιζόλη καταστέλλει την απόκριση της υπόφυσης στην διέγερση από GnRH Αυξημένη έκκριση ACTH, κορτιζόλης Αυξημένη έκκριση νυχτερινής μελατονίνης Αυξημένη έκκριση νυχτερινής GH

Αμηνόρροια και παχυσαρκία PCOS Σύνδρομο Cushing Νοσογόνος παχυσαρκία

Υπεργοναδοτροπικός Υπογοναδισμός

Σύνδρομο Turner Υπεργοναδοτροφικός υπογοναδισμός 45XO LH FSH

Υποδοχείς γοναδοτροφινών Themmen A et al 2000, Endocrine reviews 21:551-583

Μεταλλάξεις του υποδοχέα της FSH Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί μόνο 6 μεταλλάξεις σε γυναίκες. Το πλήρες σύνδρομο παρουσιάζει αδυναμία ενήβωσης, πρωτοπαθή αμηνόρροια, χαμηλά επίπεδα ορού Οιστρογόνων και αυξημένα επίπεδα FSH. Διπλές ετεροζυγωτίες προκαλούν ηπιότερο σύνδρομο με φυσιολογική ενήβωση και δευτεροπαθή αμηνόρροια. Allen LA, et al, Hum Reprod. 2003

Μεταλλάξεις του υποδοχέα της FSH FSH LH Estradiol Progesterone Testosterone Prolactin IGF-I 105.1 IU/l 36.3 IU/l 76 pmol/l 3 nmol/l 1.6 nmol/l 160 miu/l 24 nmol/l Allen LA, et al 2003, Hum Reprod. 2003 Feb;18(2):251-6.

Μεταλλάξεις του υποδοχέα της FSH Allen LA, et al 2003, Hum Reprod. 2003 Feb;18(2):251-6.

Μεταλλάξεις του υποδοχέα της LH Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί μόνο 4 μεταλλάξεις σε γυναίκες. Το σύνδρομο παρουσιάζει φυσιολογική ανάπτυξη δευτερογενών χαρακτήρων του φύλου, πρωτοπαθή αμηνόρροια, χαμηλά επίπεδα ορού Οιστρογόνων και αυξημένα επίπεδα LH. Στους άνδρες βαρύ σύνδρομο με άρρενα ψευδερμαφροδιτισμό και αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα LH (IU/L) FSH (IU/L) Estradiol (pg/ml) Progest (ng/dl) T (ng/dl) Δ4 (ng/dl) 17OHP (ng/dl) Range 14 38 8 11 6 53 26 48 1 8 23 69 35 83 Mean± SD 26 ±9.2 9 ± 1.1 Normal follicular 37 ± 11.8 37 ± 6.4 4 ± 2.3 43 ± 11 45 ± 13 1 9 1 10 50 110 20 150 20 60 50 250 50 150 STAVROS S. STAVROU,et al 1998, JCEM 83: 2091 2098

Μεταλλάξεις του υποδοχέα της LH STAVROS S. STAVROU,et al 1998, JCEM 83: 2091 2098

Μεταλλάξεις του υποδοχέα της LH STAVROS S. STAVROU,et al 1998, JCEM 83: 2091 2098

Μεταλλάξεις γοναδοτροφινών Themmen A et al 2005, Hum Reprod 130:263-274

Μεταλλάξεις FSHβ Μέχρι σήμερα έχουν περιγραφεί μόνο 4 μεταλλάξεις σε γυναίκες. Πλήρες σύνδρομο παρουσιάζει αδυναμία ενήβωσης, πρωτοπαθή αμηνόρροια, χαμηλά επίπεδα ορού Οιστρογόνων και FSH και αυξημένα επίπεδα LH. Στους άνδρες ηπιότερο σύνδρομο με μόνο αζωοσπερμία. Matthews CH, et al 1993 Primary amenorrhoea and infertility due to a mutation in the beta-subunit of follicle-stimulating hormone. Nature Genetics 5 83 86. Layman LC, et al 2002 FSH beta gene mutations in a female with partial breast development and a male sibling with normal puberty and azoospermia. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 87 3702 3707. Themmen APN, et al 2000 Mutations of gonadotropins and gonadotropin receptors: elucidating the physiology and pathophysiology of pituitary gonadal function. Endocrine Reviews 21 551 583. Themmen A et al 2005, Hum Reprod 130:263-274

Διαταραχές διαφοροποίησης του φύλου Απουσία μήτρας

Διαταραχές διαφοροποίησης του φύλου Αληθής ερμαφροδιτισμός Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Θήλυς ψευδερμαφροδιτισμός Σύνδρομα πολλαπλών γενετικών ανωμαλιών

Διαταραχές διαφοροποίησης του φύλου Αληθής ερμαφροδιτισμός : μικτές γονάδες άρρενος και θήλεος, φαινότυπος (?) Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός :άρρεν γονότυπος (XY), φαινότυπος (?) Θήλυς ψευδερμαφροδιτισμός : θήλυς γονότυπος (XX), φαινότυπος (?)

Διαταραχές διαφοροποίησης του φύλου Αληθής ερμαφροδιτισμός Έξω γεννητικά όργανα: υποσπαδίας Έξω γεννητικά όργανα: ωοθηκόρχις Caryotype:46ΧΧ(60%),46ΧΥ(15%), Μosaics(25%) Wolf ducts:+ Muller s ducts: +

Γονιμότητα Spermatogenesis in 12%of males A successful pregnancy outcome using frozen testicular sperm from a chimeric infertile 46, XX/46, XY male, who as an infant,was diagnosed as a true hermaphrodite Sugawara N Human Reproduction 2005 Ovulation in females True hermaphrodite with bilateral ovotestes, bilateral gonadoblastomas and dysgerminomas, 46,XX/46,XY karyotype, and a successful pregnancy Talerman A, Cancer. 1990

Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Παθογενετικοί μηχανισμοί Διαταραχές παραγωγής Τεστοστερόνης Αντίσταση στα Ανδρογόνα Αγενεσία ή απλασία των κυττάρων Leydig Σύνδρομο παραμονής πόρων του Muller Αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα - Υποσπαδίας - Δισχιδές όσχεο - Υπερτροφική ακρολοφία

Sex steroids biosynthesis

cholesterol Gonades 20,22 desmolase (P450scc) pregnenolone 17-α hydroxylase (Ρ450c17) 17-OH-pregnenolone 3β-OH-Steroid dehydrogenase 17,20 lyase (P450c17) DHEAS progesterone 17-α hydroxylase (Ρ450c17) 17-ΟΗprogesterone 17,20 lyase (P450c17 ) 17β-ΟΗ-Steroid dehydrogenase androstenedione testosterone 5-α-reductase dihydrotestosterone

Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Διαταραχές παραγωγής Τεστοστερόνης Ανεπάρκεια 20-22 δεσμολάσης Ανεπάρκεια 3βHSD Ανεπάρκεια 17 υδροξυλάσης Ανεπάρκεια 20-22 δεσμολάσης Ανεπάρκεια 17βHSD Caryotype:46ΧY(100%) Wolf ducts:+ Muller s ducts: - hcg test: Testosterone

Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Διαταραχές στη παραγωγή της Τεστοστερόνης Ανεπάρκεια 17βHSD Αμφίβολα γεννητικά όργανα Ανάπτυξη μαζικού αδένα στην εφηβεία Αρρενοποίηση στην εφηβεία hcg test: E1, ANDRO

Ανεπάρκεια 17βHSD cholesterol Adrenal cortex... 20,22 desmolase(p450scc) pregnenolon e 17-α hydroxylase (Ρ450c17) 17-OH-pregnenolone 3-β-OH-dehydrogenase 17,20 lyase (P450c17) DHEAS progesterone 17-α hydroxylase (Ρ450c17) 21-hydroxylase 17-ΟΗprogesterone 17,20 lyase (P450c17 ) 17-β-ΟΗ-Steroid dehydrogenase androstenedione deoxycorticosterone 11-deoxycortisol testosterone 11β-hydroxylase 5-α-reductase corticosterone aldosterone cortisol dihydrotestosterone

Ανεπάρκεια 17βHSD 600 500 400 300 200 Testosterone D A 4 100 0 Day 3

Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Διαταραχές στη δράση της Τεστοστερόνης Ανεπάρκεια 5α Αρωματάσης hcg test: Testo, DHT

Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Διαταραχές στη δράση της Τεστοστερόνης Ανεπάρκεια 5α Αρωματάσης 60 50 40 30 20 T DHT 10 0 before after hcg test: Testo, DHT

Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Διαταραχές στη δράση της Τεστοστερόνης Ανεπάρκεια 5α Αρωματάσης Ετεροφυλετική ήβη they wear underpants, encouraged to stay with their mothers, participate in household activities, play near the house

Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Διαταραχές στη δράση της Τεστοστερόνης Ανεπάρκεια 5α Αρωματάσης Γενετικές βλάβες στο εξόνιο 5 του γονιδίου του ισοενζύματος α της 5α αναγωγάσης

Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Διαταραχές στη δράση της Τεστοστερόνης Ανεπάρκεια 5α Αρωματάσης

Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Διαταραχές στη δράση της Τεστοστερόνης Σύνδρομο θηλεοποιητικού όρχη hcg test: Τestosterone

Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Διαταραχές στη δράση της Τεστοστερόνης Σύνδρομο θηλεοποιητικού όρχη

Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Διαταραχές στη δράση της Τεστοστερόνης Σύνδρομο θηλεοποιητικού όρχη

Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Διαταραχές στη δράση της Τεστοστερόνης Σύνδρομο θηλεοποιητικού όρχη

Διαταραχές διαφοροποίησης του φύλου Σύνδρομα πολλαπλών γενετικών ανωμαλιών Karyotype ΧΟ Mosaic ΧΟ/ΧΧ ΧΟ/ΧΥ Congenital ΧΧ Congenital ΧΥ Αμφίβολα ή θήλεα γεννητικά όργανα

46, XY Sex Reversal 46, XY πλήρης γοναδική δυσγενεσία Mutated SRY Mutated SOX9 Mutated SF 1 DAX 1 duplication = inability of SOX9 gene SRY inactivation

Πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια αμηνόρροια, στειρότητα, έλλειψη ωοθηκικών ορμονών, σε γυναίκες ηλικίας < 40 ετών Έντονα εμμηνοπαυσιακά συμπτώματα Kalantaridou SN, Davis SR, Nelson LM. Premature ovarian failure. Endocrinol Metab Clin N Am 1998;27:989

Πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια Κλινική εκδήλωση αμηνόρροια & συμπτώματα έλλειψης οιστρογόνων 50% διαταραχές εμμήνου ρύσης 25% ξαφνικά μετά από τοκετό, λήψη αντισυλληπτικών δισκίων Kalantaridou SN, Nelson LM. Premature ovarian failure is not a premature menopause. Ann N Y Acad Sci 2000;900:393-402

Η πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια ΔΕΝ είναι απλώς πρόωρη εμμηνόπαυση Παρατηρείται παραγωγή ωοθηκικών ορμονών κατά διαστήματα Yπάρχουν εγκυμοσύνες μετά τη διάγνωση της πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας Οι γυναίκες αυτές παρουσιάζουν έλλειψη ωοθηκικών ορμονών για πολύ μεγάλο χρονικό διάστημα με αποτέλεσμα κίνδυνο για οστεοπόρωση και καρδιοαγγειακά νοσήματα

Πιθανοί μηχανισμοί πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας Persani et al. J Mol Endocrinol 2010;45:257

Αιτιολογία Iατρογενώς (χημειοθεραπεία, ακτινοθεραπεία, ωοθηκεκτομία) Ιδιοπαθής πρόωρη ωοθηκική ανεπάρκεια (46,XX διαλείπουσα ωοθηκική λειτουργία, 90% των περιπτώσεων) Ανωμαλίες στο X χρωμόσωμα & αυτοσωματικά χρωμοσώματα Αυτοανοσία Διαταραχές στους υποδοχείς των γοναδοτροφινών & στη στεροειδογένεση Σπάνια σύνδρομα Πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια

Πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια Αντιμετώπιση Αρχική Επίσκεψη Διάγνωση αμηνόρροια και δύο τιμές FSH > 40 IU/L σε γυναίκες < 40 ετών Ιστορικό & Κλινική Εξέταση αποκλεισμός ιατρογενούς Π.Ω.Α. Ελεγχος για υποθυρεοειδισμό και ανεπάρκεια επινεφριδίων. Follow-up Ετήσιος επανέλεγχος: ορμονική θεραπεία υποκατάστασης μαστογραφία (αν > 40 ετών) προσδιορισμός: TSH, επινεφριδιακά αντισώματα, ηλεκτρολύτες, γλυκόζη Screening εργαστηριακός έλεγχος: καρυότυπος έλεγχος για προμεταλλάξεις ευθραύστου X μέτρηση οστικής πυκνότητας (DEXA) προσδιορισμός: TSH, επινεφριδιακά αντισώματα, ηλεκτρολύτες, γλυκόζη Φυσιολογική ορμονική θεραπεία υποκατάστασης οδηγίες για λήψη ασβεστίου και για άσκηση Κalantaridou et al. Trends Endocrinol Metab 2006

Διαγνωστική προσέγγιση

Διερεύνηση αμηνόρροιας Πρώτο βήμα Πρωτοπαθής αμηνόρροια Εκτίμηση δευτερογενών χαρακτήρων του φύλου ΝΑΙ ΟΧΙ βhcg, FSH, TSH, PRL

Πρωτοπαθής αμηνόρροια Δεύτερο βήμα βhcg, FSH, TSH, PRL FSH FSH FSH Καρυότυπος U/S GnRH test

Πρωτοπαθής αμηνόρροια Τρίτο βήμα FSH Καρυότυπος Παθολογικός Φυσιολογικός σ. Turner Γοναδική δυσγενεσία Αυτοάνοση Πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια Μεταλλάξεις FSH-R

Πρωτοπαθής αμηνόρροια Τρίτο βήμα FSH Απουσία μήτρας U/S Καρυότυπος Ανδρογόνα Τρίχωση εφηβαίου Βουβωνικές μάζες Γυναικολογική εξέταση Παρουσία μήτρας σ. Mayer-Rokitanski AIS (θηλεοποιητικός όρχης) Ανεπάρκεια 5 α αναγωγάσης Αγενεσία κόλπου Ατρησία υμένα Καθυστέρηση ενήβωσης

Γυναικεία Υπογονιμότητα ΕΡ κφ Διαταραχή ΕΡ Δευτεροπαθής αμηνόρροια Πρωτοπαθής αμηνόρροια Χορήγηση Προγεστερόνης ΕΡ ΝΑΙ ΕΡ ΟΧΙ FSH TSH, PRL (3 η ημέρα) Προγεστερόνη (18 η -21 ημέρα) Αντισυλληπτικά

Τρίτο βήμα Γυναικεία Υπογονιμότητα FSH, TSH, PRL (3 η ημέρα) Προγεστερόνη (18 η -21 ημέρα) Υψηλή TSH Υψηλή PRL Υποθυρεοειδισμός Υπερπρολακτιναιμία

Γυναικεία Υπογονιμότητα FSH, Ε 2 (3 η ημέρα) Προγεστερόνη (18 η -21 ημέρα) FSH χαμηλή Προγεστερόνη<10 ng/ml Ε2<40 pg/ml Group I FSH φυσιολογική Προγεστερόνη<10 ng/ml Ε2>40 pg/ml Group II Υποθαλαμο-υποφυσιακή ανεπάρκεια Υποθαλαμο-υποφυσιακή δυσλειτουργία

Γυναικεία Υπογονιμότητα ΟΧΙ Προγεστερόνη ΝΑΙ Υποθαλάμο-υποφυσιακή ανεπάρκεια Υποθαλάμο-υποφυσιακή δυσλειτουργία Σύνδρομο Kallmann, IYY Υποθαλαμική αμηνόρροια οργανική, stress, άσκηση, νευρογενής ανορεξία Υποφυσιακή ανεπάρκεια PCOS Υπερανδρογοναιμία Υποθαλαμική διατ. ΕΡ Ανεξήγητη υπογονιμότητα

Θεραπεία Θεραπεία πρόκλησης εφηβείας Θεραπεία υπογοναδισμού Θεραπεία υπογονιμότητας

Θεραπεία πρόκλησης εφηβείας Χορηγείται Εθινύλ Οιστραδιόλη ή συνεζευγμένα Οιστρογόνα με σταδιακή αύξηση των δόσεων ανά τρίμηνο-εξάμηνο. Κλινικά η πρόοδος της εφηβείας εκτιμάται από την ανάπτυξη του μαζικού αδένα. Όταν επιτευχθεί ανάπτυξη μαζικού αδένα σταδίου IV κατά Tanner τότε προστίθεται Προγεστερόνη για τη πρόκληση εμμηναρχής. Η συνολική διάρκεια θεραπείας κυμαίνεται μεταξύ 1.5-2 χρόνια.

Θεραπεία υπογοναδισμού Α. ΣΤΟΧΟΣ Co s, υποκατάστασης Ε+Ρ Β. ΣΤΟΧΟΣ ANTISTRESS ΔΡΑΣΗ CBT (Cognitive Behavior Treatment) ΠΡΟΣΩΠΙΚΗ ΣΥΜΠΕΡΙΦΕΡΙΟΛΟΓΙΚΗ ΠΑΡΕΜΒΑΣΗ ΜΠΟΡΕΙ ΝΑ ΕΙΝΑΙ ΙΚΑΝΟΠΟΙΗΤΙΚΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΧΩΡΙΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥΣ

Λειτουργική υποθαλαμική αμηνόρροια Καλύτερη πρόγνωση Θεραπεία υπογοναδισμού Όσο ψηλότερη η αρχική ΒΜΙ, & δευτερευόντως το Δ-ΒΜΙ κατά την βασική κορτιζόλη < 12.7 μg/dl ΗΡΑ αποκαθίσταται περίπου 12 μήνες πριν HPG Τα οιστρογόνα προηγούνται της επιστροφής της περιόδου Η αύξηση BMI προηγείται της ανάκαμψης όχι ικανή και αναγκαία συνθήκη

Λειτουργική υποθαλαμική αμηνόρροια Θεραπεία υπογοναδισμού Χειρότερη πρόγνωση Μικρότερη πιθανότητα Μεγαλύτερη δυσκολία αποκατάστασης Όσο ψηλότερη η βασική κορτιζόλη>12.7 Χαμηλή PRL σημαίνει μεγαλύτερη αυξηση και του DA &opiate τόνου, Χαμηλή TSH σημαίνει σοβαρότερη υποθαλαμική βλάβη Σε υφέρπουσα παθολογία λήψη τροφής Μακροχρόνια Ψυχιατρική θεραπεία

Υποθαλαμική αμηνόρροια Θεραπεία υπογονιμότητας με GnRH H GnRH μπορεί να χορηγηθεί τόσο ενδοφλεβίως όσον και υποδορίως. Η ενδοφλέβια χορήγηση απαιτεί μικρότερες δόσεις, αλλά είναι δύσχρηστη. Οι ώσεις είναι ανά 90 λεπτά στη φάση διέγερσης των ωοθηκών, αυξάνουν σε ανά 60 λεπτά με στόχο τη πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας (πολλές φορές απαιτείται η συνχορήγηση hcg 10.000IU) και μειώνονται σε ανά 2-4 ώρες ακολούθως για την υποβοήθηση της ωχρινοποίησης.

Θεραπεία υπογονιμότητας με GnRH

Υποθαλαμική αμηνόρροια Θεραπεία υπογονιμότητας με γοναδοτροφίνες Ακολουθεί τα κλασικά σχήματα πρόκλησης ωοθυλακιορηξίας με χορήγηση συνδυασμού LH και FSH (150ΙU/ημερησίως). Δεν απαιτείται η καταστολή της ενδογενούς έκκρισης με συγχορήγηση GnRH αγωνιστή ή ανταγωνιστή λόγω της ανεπάρκειας των γοναδοτροφινών. Τα ποσοστά επιτυχίας όσον αφορά τη πρόκληση ωοθυλακιορρηξίας και με τις δύο μεθόδους αγγίζουν το 97-99%, ενώ κύηση κατά μέσο όρο επιτυγχάνεται μετά 3-4 κύκλους θεραπείας.

Φυσιολογική HRT σε νέες γυναίκες με πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια Οι νέες γυναίκες με πρώιμη ωοθηκική ανεπάρκεια χρειάζονται υποκατάσταση των ωοθηκικών στεροειδών μέχρι την ηλικία της φυσιολογικής εμμηνόπαυσης (50-51 έτη) Η ορμονική θεραπεία μειώνει τον κίνδυνο για οστεοπόρωση & παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακά νοσήματα (αγγειακή ενδοθηλιακή λειτουργία) Θεραπεία με διαδερμικά οιστρογόνα και μικρονιζέ προγεστερόνη θα πρέπει να είναι θεραπεία εκλογής Η θεραπευτική αυτή επιλογή δεν φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο για θρομβοεμβολικά επεισόδια & καρκίνο του μαστού Η χρήση ανδρογόνων είναι υπό διερεύνηση

Αντιμετώπιση υπογονιμότητας? πρώιμη διάγνωση ΠΩΑ κατάψυξη ωοθηκικού ιστού κατάψυξη ωαρίων?? ανδρογόνα?? in vitro ωρίμανση ωαρίων??stem cells Εγκυμοσύνες παρατηρούνται και μετά τη διάγνωση της πρόωρης ωοθηκικής ανεπάρκειας ( 5-10% ) ΧΩΡΙΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Υπεργοναδοτροφικός υπογοναδισμός Θεραπεία υπογονιμότητας Εξαιρετικά απίθανη Μόνο με ωάριο δότριας