Βόλος, 13.5.2012 Πνευμονική υπέρταση Ηρακλής Τσαγκάρης, Επίκουρος Καθηγητής Εντατικής Θεραπείας B Κλινική Εντατικής Θεραπείας και Διακλινικό Ιατρείο Πνευμονικής Υπέρτασης Αττικό Νοσοκομείο
Ορισμοί
Etiologic classification of pulmonary hypertension MPA - PCWP = CO * PVR MPA = CO * PVR + PCWP
Pulmonary Hypertension: Define Lesion Post-Capillary PH (PCWP>15 mmhg; ; PVR nl) Respiratory Diseases VC RA RV PA PC PV LA LV LVEDP Ao Pre-capillary PH PCWP<15 PVR > 3 Wu 15 mmhg
Πνευμονοπάθεια και PH: Μηχανισμοί Υποξική αγγειοσύσπαση Μείωση της πνευμονικής αγγειακής κοίτης Αύξηση της καρδιακής παροχής και της γλοιότητας του αίματος
Venice, 2004
Progression of vascular disease
Endothelial Cell Dysfunction in PAH ET-1 is elevated (+) Vasoconstriction Cell proliferation / Hypertrophy NO and PGI 2 are reduced (-) Vasodilation Anti-proliferation Anti-inflammation inflammation Spieker LE et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1493-1505. Luscher TF and Barton M. Circulation. 2000;102:2434-2440. Albrecht EW et al. J Pathol. 2003;199:8-17. Hankins SR and Horn EM. Curr Cardiol Rep. 2000;2:244-251.
Endothelial Cell Dysfunction in PAH ET-1 is elevated (+) Vasoconstriction Cell proliferation / Hypertrophy NO and PGI 2 are reduced (-) Vasodilation Anti-proliferation Anti-inflammation inflammation Spieker LE et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1493-1505. Luscher TF and Barton M. Circulation. 2000;102:2434-2440. Albrecht EW et al. J Pathol. 2003;199:8-17. Hankins SR and Horn EM. Curr Cardiol Rep. 2000;2:244-251.
McLaughlin & McGoon Circulation 2006, 114:1417-1431
Mechanisms of Inflammation- Mediated Remodeling
ΠΑΥ: νόσος υπερπλασίας και απόφραξης Plexiform lesion Occlusion of pulmonary artery Fishman. Physiol Res 2000
At first examination, pulmonary arterial hypertension is not cancer. The vascular lesions of severe pulmonary arterial hypertension exhibit only some of the classic characteristics of malignancy. As cancer-like processes, these lesions are angiogenic, apoptotic cells are rarely found, and antiapoptotic proteins are overexpressed. However, some major characteristics of cancer are missing, most importantly tissue invasion and metastasis.
As stated by the authors, the lesions characteristic of pulmonary arterial hypertension are not cancerous in the true meaning of word, but they show many features of neoplastic proliferation in that there is a process of abnormal and uncontrolled cell growth. Humbert and Hoeper Am J Respir Crit Care Med Vol 178. pp 551 557, 2008
Διαγνωστική προσέγγιση Υποψία (suspicion) Ανίχνευση (detection) Tαυτοποίηση (identification) Αξιολόγηση-κατάταξη
Διαγνωστικός αλγόριθμος
Συμπτώματα/σημεία/ιστορικό Δύσπνοια Στηθάγχη Συγκοπτικό επεισόδιο Οίδημα Raynaud
Right heart failure Dyspnea Palpitations Fatigue Chest pain Nausea Edemas Ascites Stasis liver ( cardiac liver ) Impaired digestion
Clinical picture: Symptoms first clinical symptoms inconspicuous and not specific often misinterpretation of symptoms incidence higher in younger persons (3.-4. decade)
Clinical picture: Symptoms first clinical symptoms inconspicuous and not specific often misinterpretation of symptoms incidence higher in younger persons (3.-4. decade) 2 χρόνια καθυστέρηση
Συμπτώματα/σημεία/ιστορικό Κλινική εξέταση Ακτινογραφία ΗΚΓ
Υπάρχει λόγος υποψίας PAH? Ιστορικό (συμπτώματα, παράγοντες κινδύνου, οικογενειακό Hx) κλινική εξέταση, ακτινογραφία, ΗΚΓ PH Έντονος Ρ2 Ώση RV Συστολικό φύσημα (TR) Διαστολικό φύσημα (PR) RV S4 RHF Διάταση σφαγιτίδων με V RV S3 Ηπατομεγαλία Οίδημα Ασκίτης
Υπάρχει λόγος υποψίας PAH? Ιστορικό (συμπτώματα, παράγοντες κινδύνου, οικογενειακό Hx) κλινική εξέταση, ακτινογραφία, ΗΚΓ
ECG Often misinterpreted Normal in one third of the patients Does not parallel hemodynamics With permission of Prof. Ewert
ECG In early stages: ~50% of patients with PHT have an inconspicuous ECG at rest In late stages: typical ECG signs of right heart overload may appear: Upright/right type, sagittal type Positive Sokolow sign for right heart hypertrophy Right bundle block Convex ST-segment depression Biphasic to pre-terminal inverted T in V1 V3 Pulmonal P-wave
Συμπτώματα/σημεία/ιστορικό Οικογενειακό ιστορικό Νόσος συνδετικού ιστού Συγγενής καρδιοπάθεια Πυλαία υπέρταση Φλεβική θρόμβωση/ Πνευμονικ εμβολή Χρήση ανορεξιογόνων HIV
Υπάρχει λόγος υποψίας PAH? Ιστορικό (συμπτώματα, παράγοντες κινδύνου, οικογενειακό Hx) κλινική εξέταση, ακτινογραφία, ΗΚΓ 6-12% ασθενών με ipah έχουν heritable PH (familial) Χρωμόσωμα 2/Αυτοσωματικό επικρατές Κωδικοποιεί τον bone morphogenetic protein receptor II (BMPR-II) Χαμηλή διεισδυτικότητα (10-20%) Οικογενειακό ιστορικό Νόσος συνδετικού ιστού Συγγενής καρδιοπάθεια Πυλαία υπέρταση Φλεβική θρόμβωση/πε Χρήση ανορεξιογόνων HIV
Υπάρχει λόγος υποψίας PAH? Ιστορικό (συμπτώματα, παράγοντες κινδύνου, οικογενειακό Hx) κλινική εξέταση, ακτινογραφία, ΗΚΓ CREST- περιορισμένο σκληρόδερμα 30-50% Διάχυτο σκληρόδερμα έως 33% ΣΕΛ 4-14% ΡΑ έως 21% (ήπια) Οικογενειακό ιστορικό Νόσος συνδετικού ιστού Συγγενής καρδιοπάθεια Πυλαία υπέρταση Φλεβική θρόμβωση/πε Χρήση ανορεξιογόνων HIV
Υπάρχει λόγος υποψίας PAH? Ιστορικό (συμπτώματα, παράγοντες κινδύνου, οικογενειακό Hx) κλινική εξέταση, ακτινογραφία, ΗΚΓ 10-21% RVSP 30-50mmHg 4-15% RHC OLT: θνητότητα όταν mpap>35mmhg 4% OLT Οικογενειακό ιστορικό Νόσος συνδετικού ιστού Συγγενής καρδιοπάθεια Πυλαία υπέρταση Φλεβική θρόμβωση/πε Χρήση ανορεξιογόνων HIV
Υπάρχει λόγος υποψίας PAH? Ιστορικό (συμπτώματα, παράγοντες κινδύνου, οικογενειακό Hx) κλινική εξέταση, ακτινογραφία, ΗΚΓ Οικογενειακό ιστορικό Νόσος συνδετικού ιστού Συγγενής καρδιοπάθεια 0,1% ασθενών με ΠΕ Πυλαία υπέρταση Φλεβική θρόμβωση/πε Χρήση ανορεξιογόνων HIV
Υπάρχει λόγος υποψίας PAH? Ιστορικό (συμπτώματα, παράγοντες κινδύνου, οικογενειακό Hx) κλινική εξέταση, ακτινογραφία, ΗΚΓ Οικογενειακό ιστορικό Νόσος συνδετικού ιστού Συγγενής καρδιοπάθεια Πυλαία υπέρταση Φλεβική θρόμβωση/πε Χρήση ανορεξιογόνων 1/200 ΗΙV HIV
Υπάρχει λόγος υποψίας PAH Εκτίμηση δεξιάς καρδιάς Ταχύτητα ΤR>>>RVSP Echo RAE, RVE, δυσλειτουργία RV Εκτίμηση αριστερής καρδιάς R/o συγγενείς καρδιοπάθειες
Αpical 4-chamber
Parasternal short axis
Tricuspid Regurgitation
COPD and Pulmonary Hypertension Retrospective study of 215 COPD patients 7.4% of patients with pulmonary hypertension out of proportion 60 50 PAPm (mm Hg) 40 30 3 4 20 FEV 1 (% pred.) 2 1 10 Thabut G et al. Chest. 2005;127:1531-1536. 0 20 40 60 80
Διαγνωστικός αλγόριθμος
Δεξιός καρδιακός καθετηριασμός
Διαγνωστική προσέγγιση Υποψία (suspicion) Ανίχνευση (detection) Tαυτοποίηση (identification) Αξιολόγηση-κατάταξη
NYHA Functional Class Class Class I (Mild) Class II (Mild) Class III (Moderate) Patient Symptoms No limitation of physical activity. Ordinary physical activity does not cause undue symptoms Slight limitation of physical activity. Comfortable at rest, ordinary physical activity results in symptoms. Marked limitation of physical activity. Comfortable at rest, but less than ordinary activity causes symptoms. Class IV (Severe) Symptoms of cardiac insufficiency at rest. If any physical activity is undertaken, discomfort is increased.
NYHA functional class at diagnosis 80 70 60 63% (%) 50 40 30 20 10 0 1% Class I (n = 7) 24% Class II (n = 166) Class III (n = 423) 12% Class IV (n = 84) Humbert M, et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 173:1023-30.
Severity of PAH: NYHA Functional Class (Predictor of survival in PAH) McLaughlin, Circulation 2002
The kingdom of the near-dead. The shortened unnatural life history of primary pulmonary hypertension. Robin ED Chest 1987;92(2): 330-4
ERS/ESC guidelines
ERS/ESC guidelines
ERS/ESC guidelines
Αναστολείς διαύλων ασβεστίου-ccb Υψηλές ημερήσιες δόσεις 120 240 nifedipine 240 720 diltiazem 10-20 mg for amlodipine Οι CCBs αρχίζουν από χαμηλή δόση και αυξάνονται προσεκτικά στη μέγιστη επιτρεπόμενη δόση Περιοριστικοί παράγοντες: συστηματική υπόταση, οιδήματα
Αναστολείς διαύλων ασβεστίου-ccb Προσοχή όταν o CI<1.5 L/min/m 2
ERS/ESC guidelines
Class IV
ERS/ESC guidelines
*
% Control Instability of epoprostenol 100 80 60 40 20 Tyrode s solution ph 7.7 Washed human platelets (2x10 8 ml -1 ) 10 20 30 Incubation time (min) Decay of prostacyclin at 37 C in vitro 1 Epoprostenol Unstable at physiological temperatures and ph 2 Light sensitive 2 Hydrolysed to 6-oxo-PGF 1α 2 Elimination half-life of approximately 3 minutes 2 Data are mean ±standard error PGF, prostaglandin F 1. Adapted from Whittle BJR; 1983. Actions of prostacyclin and thromboxanes: Products of the arachidonic acid cascade. In: Hormones and cell regulation, Volume 7. Eds Dumont, J.E., Nunez, J., Denton, R.M. Elsevier Biomedical Press; Amsterdam, pp 3-23; 2. Flolan (epoprostenol sodium) Summary of Product Characteristics, GlaxoSmithKline. March 2006
I.V. Εποπροστενόλη
Adverse events with IV epoprostenol from SmPC Adverse event(s) 1 Sepsis, septicaemia* Headache Facial flushing Nausea, vomiting Jaw pain Decreased platelet count Anxiety, nervousness Tachycardia (at doses of 5 ng/kg/min and below) Abdominal colic/abdominal discomfort Dry mouth Local infection*, chest pain Reddening/pain at the infusion site*, occlusion of the IV catheter*, pain at infusion site*, lassitude, chest tightness Pallor Frequency Very common Very common Very common Very common Very common Common Common Common Common Uncommon Rare Very rare Very rare *Associated with the delivery system for epoprostenol Very common 10%; common 1% and <10%; uncommon 0.1% and <1%; rare 0.01% and <0.1%; very rare <0.01% 1. Flolan Summary of Product Characteristics
What are the facts about practicalities of Flolan administration Practicalities Short half-life (3-5 minutes) Continuous IV infusion - Permanent tunneled subclavian catheter Drug preparation and change-over crucial Mixed with buffer Drug must be stored refrigerated Post change flushing 12hour dosing un-cooled, 24 hour dosing if cooled Continuous infusion Patient education / Specialized nurses Complications Total infections: 0.19 patients/year 1 Catheter related sepsis: 0.1-0.4 per patient/year 2 1. Sitbon et al 2002 JACC 40:7807-88 2.Hoeper et al, Am J Respir Crit Care Med 165.:209 1216, 2002.
Εναλλακτική λύση?
ERS/ESC guidelines
REMODULIN Μορφή / Περιεκτικότητα Διάλυμα για έγχυση 1 mg/ml (φιαλίδιο 20ml) Διάλυμα για έγχυση 2.5 mg/ml (φιαλίδιο 20ml) Διάλυμα για έγχυση 5 mg/ml (φιαλίδιο 20ml) Διάλυμα για έγχυση 10 mg/ml (φιαλίδιο 20ml) Πολλαπλές συγκεντρώσεις Tailoring dose /συμπτωματολογία Εξατομικευμένη χορήγηση
Infusion pump comparison CADD-MS 3 1 CADD-Legacy 2,3 Canè Crono Five 4 Administration SC and IV use (treprostinil) IV use (epoprostenol or treprostinil) SC and IV use (treprostinil) Reservoir 3 ml syringe 50 100 ml 10 20 ml Dimensions 80 x 47 x 24 mm 41 x 97 x 112 mm 77 x 47 x 29 mm Weight 90 g 391 g 115 g Treprostinil reservoir should be changed at least every 72 hours 5 Change of reservoir is not associated with change of site. IV, intravenous; SC, subcutaneous CADD-MS is a trademark and CADD-Legacy is a registered trademark of Smiths Medical System 1. http://www.smiths-medical.com/catalog/ambulatory-pumps-sets/cadd-ambulatory-infusion-pumps/cadd-ms/cadd-ms-3-ambulatory.html. Accessed May 2010; 2; http://www.smiths-medical.com/catalog/ambulatory-pumps-sets/cadd-ambulatory-infusion-pumps/cadd-legacy/cadd-legacy-1-pump.html. Accessed May 2010; 3. http://www.firstbiomed.com/catalog_page_print.aspx?equip_id=77&id=13&key=equip_mfg_id&link=c. Accessed May 2010; 4. http://www.infucare.ch/cronofive.htm. Accessed May 2010; 5. Treprostinil Summary of Product Characteristics. United Therapeutics, April 2010
Safety profile and tolerability Event ( 10% in SC treprostinil group) SC treprostinil (n=233; n [%]) Placebo (n=236; n [%]) p value Infusion site pain 200 (85) 62 (27) <0.0001 Infusion site reaction 196 (83) 62 (27) <0.0001 Infusion site bleeding / bruising 79 (34) 102 (44) ns Headache 64 (27) 54 (23) ns Diarrhoea 58 (25) 36 (16) 0.009 Nausea 52 (22) 41 (18) ns Rash 32 (14) 26 (11) ns Jaw pain 31 (13) 11 (5) 0.001 Vasodilatation 25 (11) 11 (5) 0.01 18 patients (8%) in treprostinil group discontinued treatment due to intolerable abdominal infusion site pain vs 1 patient in placebo group ns, non-significant; SC, subcutaneous Adapted from Simonneau et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002;165:800-804
Πόνος στο σημείο της έγχυσης Συνήθως υποχωρεί μετά από 3-5 ημέρες Μπορεί να διαχειριστεί αποτελεσματικά και μπορεί να μειωθεί με τη μακροχρόνια θεραπεία Το σημείο της έγχυσης να αλλάζει μια φορά κάθε 3-4 εβδομάδες: γεγονός το οποίο μπορεί να βοηθήσει στην ελαχιστοποίηση εμφάνισης του πόνου
Site pain care: Possible pharmacological approaches Hot / cold packs Oral and topical analgesics Anti-inflammatory creams Oral and topical antihistamines Corticosteroids Anti-depressants Systemic analgesics (eg NSAIDs, GABA analogues or opioids) GABA, gamma-aminobutyric acid; NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drug
Class III
ERS/ESC guidelines
McLaughlin & McGoon Circulation 2006, 114:1417-1431
mm Hg Hemodynamics Change from baseline to week 12 Mean pulmonary Pulmonary Cardiac arterial vascular index pressure resistance L/min/m 2 0.8 0.4 0-0.4 P < 0.0001 10 5 0 P = 0.013 Dyn.sec.cm -5 400 200 0-200 P = 0.0001-0.8 Week 12-5 Week 12-400 Week 12 Placebo (n = 10) Bosentan (n = 20) Channick et al. Lancet 2001;358:1119
AIR-Study Results 20,0% 17% 15,0% 10,0% 5,0% 5% p = 0,007 Iloprost Placebo 0,0% Patients in % Combined clinical end point: Improvement in NYHA Stadium (at least one class) AND improvement of 6 min walk test for at least 10% AND no deterioration or death Source: Olschewski et al, New England Journal of Medicine 2002;347:322-9
Class II
ERS/ESC guidelines
Παρακολούθηση Hemodynamics Functional indices PAH patient Biochemical indices QoL TTCW
McLaughlin and McGoon, 2006
Clinical status Stable and satisfactory Stable and not satisfactory Unstable and deteriorating
Clinical status Stable and satisfactory Stable and not satisfactory Unstable and deteriorating Clinical response Adequate Inadequate
Clinical status Stable and satisfactory Stable and not satisfactory Unstable and deteriorating Clinical response Adequate Inadequate Treatment Continuation Add on treatment?
In light of the high costs of targeted PAH therapies, the consideration of cost efficacy is of relevance.
In light of the high costs of targeted PAH therapies, the consideration of cost efficacy is of relevance. However, when treating patients with a lifethreatening disease, medical necessities must always be paramount.
In light of the high costs of targeted PAH therapies, the consideration of cost efficacy is of relevance. However, when treating patients with a lifethreatening disease, medical necessities must always be paramount.
In this context, it is crucial to ensure a proper diagnostic work-up and classification, and to prescribe targeted PAH therapies within the approved indication and meet the requirements of each individual patient.
In this context, it is crucial to ensure a proper diagnostic work-up and classification, and to prescribe targeted PAH therapies within the approved indication and meet the requirements of each individual patient. It is the responsibility of PH expert centers to ensure this.