Συστηματικές ανασκοπήσεις Μετα- αναλύσεις Καραγιάννης Θωμάς Πρόγραμμα μεταπτυχιακών σπουδών Α.Π.Θ. Επιλεγόμενο μάθημα: Ιατρική βασισμένη στην τεκμηρίωση Συντονιστές: Γουλής Δ. Τσάπας Απ.
Περιεχόμενα 1. Γενικά για τις συστηματικές ανασκοπήσεις 2. Μεθοδολογία 3. Κριτική ανάλυση / αξιολόγηση συστηματικών ανασκοπήσεων 4. Εφαρμογή στην κλινική πράξη
1.1. Ορισμός συστηματικής ανασκόπησης A systema=c review auempts to collate all empirical evidence that fits pre- specified eligibility criteria in order to answer a specific research queskon (Antman 1992, Oxman 1993). Η συστηματική ανασκόπηση είναι μια περίληψη της ιατρικής βιβλιογραφίας που έχει ως σκοπό να συγκεντρώσει όλα τα διαθέσιμα δεδομένα που απαντούν σε ενα συγκεκριμένο και προκαθορισμένο ερευνητικό ερώτημα. Βασικά στοιχεία μιας συστηματικής ανασκόπησης είναι: Ξεκάθαρος και αναλυτικός καθορισμός του ερευνητικού ερωτήματος και των κατάλληλων μελετών που απαντούν σε αυτό Συστηματική αναζήτηση των κατάλληλων μελετών Κριτική ανάλυση της ποιότητας των επιλεγμένων μελετών Η παρουσίαση των χαρακτηριστικών και των ευρημάτων των επιλεγμένων μελετών με συστηματικό τρόπο
1.2. Ορισμός μετα- ανάλυσης Μετα- ανάλυση είναι η χρήση στατιστικών μεθόδων για το συνδυασμό των αποτελεσμάτων των μεμονωμένων μελετών της συστηματικής ανασκόπησης Πολλές συστηματικές ανασκοπήσεις περιλαμβάνουν και μετα- ανάλυση
1.3. Είδη συστηματικών ανασκοπήσεων - παραδείγματα Συστηματικές ανασκοπήσεις τυχαιοποιημένων μελετών (randomized controlled trials) Ankpsychokc drugs versus placebo for relapse prevenkon in schizophrenia: a systemakc review and meta- analysis. Lancet 2012 Probiokcs for the Prevenkon and Treatment of Ankbiokc- Associated Diarrhea: A Systemakc Review and Meta- analysis. JAMA 2012 Συστηματικές ανασκοπήσεις μελετών παρατήρησης (observa=onal studies) White rice consumpkon and risk of type 2 diabetes: meta- analysis and systemakc review. BMJ 2012 Ankvirals for Treatment of Influenza: A Systemakc Review and Meta- analysis of Observakonal Studies. Annals of internal medicine 2012 Συστηματικές ανασκοπήσεις διαγνωστικών δοκιμασιών (screening tests) Diagnoskc accuracy of exercise stress teskng for coronary artery disease: a systemakc review and meta- analysis of prospeckve studies. Int J clin prac9ce 2012 Συστηματικές ανασκοπήσεις ποιοτικών μελετών (qualita=ve studies)
1.4. Γιατί είναι σημαντικές? Γρήγορος ρυθμός ιατρικής έρευνας Πολύ μεγάλος όγκος βιβλιογραφίας Αντικειμενικότητα και συστηματικότητα σε σχέση με απλές ανασκοπήσεις Διατύπωση ξεκάθαρου ερευνητικού ερωτήματος Συστηματική αναζήτηση της βιβλιογραφίας Συστηματική αξιολόγηση της βιβλιογραφίας Ποσοτική σύνθεση, διεξαγωγή ενός συγκεντρωτικού αποτελέσματος
1.5. Πόσο σημαντικές είναι?
1.6. Πόσο δημοφιλείς είναι? Pubmed search "systemakc review" or "meta- analysis" : 75565 Lancet "systemakc review" : 2843 JAMA: 1888 BMJ: 1760
2. Μεθοδολογία συστηματικής ανασκόπησης Καθορισμός του ερευνητικού ερωτήματος και των κατάλληλων μελετών Αναζήτηση των μελετών Επιλογή των μελετών που πληρούν τα κριτήρια εισαγωγής Αξιολόγηση της ποιότητας των επιλεγμένων μελετών Εξαγωγή των δεδομένων από τις μελέτες Στατιστική ανάλυση των δεδομένων (μετα- ανάλυση) h_p://www.cochrane- handbook.org/
2.1. Ερευνητικό ερώτημα κριτήρια εισαγωγής Parkcipants (ενήλικοι ασθενείς και των δύο φύλων με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2) Intervenkon (σιταγλιπτίνη) Comparison (μετφορμίνη, placebo) Outcome (μεταβολή στην HbA1c) Study type (τυχαιοποιημένες μελέτες διάρκειας τουλάχιστο 12 εβδομάδων)
2.2. Ανάζητηση των μελετών Ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων (δημοσιευμένες μελέτες) MEDLINE EMBASE Cochrane Register of Controlled Trials (CENTRAL) Μη δημοσιευμένες μελέτες Πρακτικά συνεδρίων Ιστοσελίδες φαρμακευτικών εταιρειών Ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων κλινικών μελετών (clinicaltrials.gov) Αναζήτηση βιβλιογραφικών αναφορών άλλων (συστηματικών) ανασκοπήσεων
2.3. Στρατηγική αναζήτησης MeSH descriptor DIPEPTIDYL- PEPTIDASE IV INHIBITORS explode all trees dpp NEXT iv dpp NEXT 4 dipepkdyl pepkdase iv dipepkdyl pepkdase 4 dppiv dpp4 *glipkn* sitaglipkn* mk0431 mk NEXT 0431 vildaglipkn laf237 laf NEXT 237 saxaglipkn* bms477118 bms NEXT 477118 aloglipkn* syr322 syr NEXT 322 linaglipkn* bi1356 bi NEXT 1356 dutoglipkn* phx1149 phx NEXT 1149 nn7201 nn NEXT 7201 asp8497 asp NEXT 8497 lc150444 lc15 NEXT 0444 OR #1-32
2.4. Επιλογή των κατάλληλων μελετών Συγχώνευση όλων των αποτελεσμάτων της αναζήτησης από τις διάφορες πηγές και αφαιρέση των διπλότυπων (duplicates) με τη βοήθεια προγραμμάτων διαχείρησης βιβλιογραφικών αναφορών (πχ EndNote) Ελεγχος των τίτλων και των περιλήψεων όλων των αναφορών και απομόνωση των δυνητικά κατάλληλων μελετών Ανάγνωση του πλήρους κειμένου των δυνητικά κατάλληλων μελετών Απομόνωση των μελετών που πληρούν τα κριτήρια εισαγωγής
2.5. Αξιολόγηση της ποιότητας των επιλεγμένων μελετών Υπάρχουν διάφορα εργαλεία αξιολόγησης της ποιότητας των μελέτων Ενα από τα πιο δημοφιλή είναι αυτό του Cochrane collaborakon (Risk of Bias tool) Αποτελείται από 6 παραμέτρους Με βάση κάθε παράμετρο, κάθε μελέτη χαρακτηρίζεται ως επαρκής (adequate), ανεπαρκής (Inadequate) ή αδιευκρίνιστη (unclear)
Cochrane Risk of bias tool Διαδικασία τυχαιοποίησης (random sequence generakon) Απόκρυψη τυχαιοποίησης (allocakon concealment) Tυφλοποίηση (blinding) Seleckve reporkng Incomplete outcome data Other sources (π.χ. funding)
2.6. Εξαγωγή των δεδομένων Χαρακτηριστικά της κάθε μελέτης: διάρκεια, έτος δημοσίευσης, είδος παρέμβασης, αριθμός συμμετεχόντων... Χαρακτηριστικά συμμετεχόντων: φύλο, μέσος όρος ηλικίας, βάρους, διάρκειας νόσου... Καταληκτικά σημεία (outcomes) Συνήθως ένα πρωτεύον και διάφορα δευτερεύοντα Συνεχείς (π.χ. Μεταβολή στο βάρος) ή διχότομες (π.χ. Υπογλυκαιμία) μεταβλητές Τιμή της μεταβλητής, συνολικός αριθμός συμμετεχόντων, μέτρο διακύμανσης (τυπική απόκλιση ή 95% όρια εμπιστοσύνης)
2.7. Σύνθεση των αποτελεσμάτων (μετα- ανάλυση) Υπολογισμός ενός συγκεντρωτικού αποτελέσματος (summary effect es=mate) με βάση τα αποτελέσματα των μεμονωμένων μελετών Διχότομες μεταβλητές: odds rako ή risk rako Συνεχείς μεταβλητές: διαφορά μέσων όρων (change in means) Χρησιμοποιούνται δύο στατιστικά μοντέλα (fixed effect και random effects) Η παρουσίαση των αποτελεσμάτων γίνεται με τα forest plots H σύνθεση γίνεται με τη βοήθεια προγραμμάτων (π.χ. RevMan)
Odds rako risk rako Event No event Total Intervenkon a b a+b Control c d c+d Odds rako = odds of event in intervenkon group / odds of event in control group = a/b / c/d Risk rako = risk of event in intervenkon group / risk of event in control group = a/a+b / c/c+d
Meta- analysis of stakn treatment and risk of infeckons in randomised controlled trials
Forest plots of main effects of vitamin D supplementakon on bone mineral density of hip, lumbar spine, and forearm, and total body bone mineral content
3. Αξιολόγηση μιας συστηματικής ανασκόπησης PRISMA statement (Preferred Reporkng Items for Systemakc reviews and Meta- Analyses) hup://www.prisma- statement.org/statement.htm Δομή μιας συστηματικής ανασκόπησης Εισαγωγή Μέθοδοι Αποτελέσματα Συζήτηση
3.1. Αποτελέσματα Επιλογή μελετών Χαρακτηριστικά μελετών συμμετεχόντων Αξιολόγηση μελετών Παρουσίαση των καταληκτικών σημείων για κάθε μελέτη Σύνθεση αποτελεσμάτων (μετα- ανάλυση), αιτιολόγηση ετερογένειας
3.2. Επιλογή μελετών Ολα τα αποτελέσματα της αναζήτησης βιβλιογραφίας Αρθρα που απορρίφθηκαν από τον τίτλο και την περίληψη Αρθρα που εκτιμήθηκαν ως πλήρες κείμενο Αριθμός και λόγος απόρριψης άρθρων που αναγνώστηκαν ως πλήρες κείμενο Αριθμός μελετών που πληρούν τα κριτήρια εισαγωγής και περιλμβάνονται στη συστηματική ανασκόπηση
3.3. Χαρακτηριστικά μελετών - συμμετεχόντων Πήγη πληροφοριών βιβλιογραφική αναφορά Διάρκεια μελέτης Αριθμός συμμετεχόντων Ομάδα παρέμβασης (intervenkon) ομάδα σύγκρισης (control) Βασικά χαρακτηριστικά των συμμετεχόντων (π.χ. Ηλικία)
Πίνακας με τα χαρακτηριστικά των μελετών
3.4. Αξιολόγηση ποιότητας μελετών (Risk of bias assessment) Αξιολόγηση για κάθε παράμετρο του εργαλείου αξιολόγησης (risk of bias tool) Συνολική αξιολόγηση για κάθε μελέτη με βάση τις επιμέρους παραμέτρους Συνολική αξιολόγηση των αποτελεσμάτων της μετα- ανάλυσης με βάση την ποιότητα των επιμέρους μελετών
3.5. Παρουσίαση αποτελεσμάτων υπολογισμός ετερογένειας Παρουσίαση αποτελεσμάτων της συστηματικής ανασκόπησης σε forest plots (προτεινόμενη μέθοδος), πίνακες ή στο κείμενο Η απόκλιση των αποτελεσμάτων μεταξύ των μεμονώμένων μελέτων η οποία δεν μπορεί να αποδοθεί στην τύχη ονομάζεται ετερογένεια (heterogeneity) Ο υπολογισμός ετερογένειας γίνεται με διάφορες στατιστικές μεθόδους όπως είναι η μέθοδος I 2 Μικρή ετερογένεια I 2 < 20% Μέτρια ετερογένεια I 2 μεταξύ 20 60% Μεγάλου βαθμού ετερογένεια I 2 > 60%
3.6. Αιτιολόγηση ετερογένειας Ανάλυση σε υποομάδες (subgroup analyses) Aνάλυση ευαισθησίας (sensikvity analysis) Meta- regression analysis Περιγραφή πιθανών λόγων ετερογένειας στο κείμενο
Forest plots of main effects of vitamin D supplementakon on bone mineral density of hip, lumbar spine, and forearm, and total body bone mineral content
3.7. Συζήτηση Σύνοψη των αποτελεσμάτων (πιθανή χρήση της κλίμακας GRADE) Αναφορά των περιορισμών (limita=ons) της συστηματικής ανασκόπησης (μικρός αριθμός μελετών, κακή ποιότητα των μελετών, μη αναζήτηση αδημοσίευτης βιβλιογραφίας, μεγάλη ετερογένεια) Τελικό συμπερασμα με συστάσεις/προτάσεις για τους κλινικούς ιατρούς, αλλά και προς τους ερευνητές
4. Εφαρμογή στην πράξη Ασθενής = πληθυσμός στόχος της συστηματικής ανασκόπησης; Δυνατότητα επίτευξης της θεραπείας Δυνητικά οφέλη βλάβες από τη θεραπεία Αξίες- προσδοκίες του ασθενή
4.1. Είναι η θεραπεία εφαρμόσιμη και εφικτή στον ασθενή μας; Είναι ο ασθενής μας τόσο διαφορετικός από τους ασθενείς της συστηματικής ανασκόπησης; Χαρακτηριστικά του ασθενή (π.χ. ηλικία, φύλο, διάρκεια νόσου) Συνόδα νοσήματα (π.χ. ανοσοκαταστολή) Συγχορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή (αλληλεπιδράσεις φαρμάκων) Είναι η θεραπεία εφικτή στο περιβάλλον μας; Διαθεσιμότητα θεραπείας Κόστος Ποιά είναι τα δυνητικά οφέλη και οι δυνητικές βλάβες του ασθενή μας από τη θεραπεία; Προσαρμογή των ΝΝΤ και ΝΝH στον ασθενή μας
4.2. Αξίες- προσδοκίες του ασθενή Αξίες, προσδοκίες ασθενή Ενεργός ρόλος στη θεραπεία Υψηλή συμμόρφωση (compliance) Υψηλότερη αποτελεσματικότητα της θεραπείας Ασθενοκεντρική προσέγγιση (pakent- centered) Λήψη κοινής απόφασης (Shared Decision Making) Εφαρμόσιμη κυρίως σε χρόνια νοσήματα με περισσότερες από μια θεραπευτικές επιλογές (π.χ. Σακχαρώδης διαβήτης τύπου 2) Εργαλεία λήψης κοινών αποφάσεων (Shared Decision Making Tools)