ΠΑΝΑΓΙΩΤΗ Ι. ΓΕΩΡΓΙΑΝΟΥ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ Α ΠΑΘΟΛΟΓΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Γ.Π.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ: Ο ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΜΙΧΑΛΗΣ ΔΑΝΙΗΛΙΔΗΣ ΠΑΝΕΠ. ΕΤΟΣ 2013 2014 Αρ. Διατριβής: 3418 ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΔΥΣΚΑΜΨΙΑΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΚΕΝΤΡΙΚΗΣ ΑΟΡΤΙΚΗΣ ΠΙΕΣΗΣ ΑΙΜΟΚΑΘΑΙΡΟΜΕΝΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΜΕΤΑΞΥ ΤΩΝ ΣΥΝΕΔΡΙΩΝ ΑΙΜΟΚΑΘΑΡΣΗΣ ΠΑΝΑΓΙΩΤΗ Ι. ΓΕΩΡΓΙΑΝΟΥ ΙΑΤΡΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2014

2

3 Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. Αναστάσιος Λαζαρίδης, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ (ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ) 2. Παύλος Νικολαΐδης, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 3. Αικατερίνη Παπαγιάννη, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΕΞΕΤΑΣΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ 1. Αναστάσιος Λαζαρίδης, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ (ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ) 2. Παύλος Νικολαΐδης, ΟΜΟΤΙΜΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 3. Αικατερίνη Παπαγιάννη, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ 4. Αστέριος Καραγιάννης, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 5. Στέργιος Καπούλας, ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ 6. Στέλλα Δούμα, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ 7. Χρήστος Σαββόπουλος, ΑΝΑΠΛ. ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ «Η έγκριση της Διδακτορικής Διατριβής από την Ιατρική Σχολή του Αριστοτέλειου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης, δεν υποδηλώνει αποδοχή των γνωμών του συγγραφέα» (Νόμος 5343/32, άρθρο 202 2 και ν. 1268/82 άρθρο 50 8)

4

5 ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ Δ. ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ

6

7 Στους γονείς μου Γιάννη και Αντωνία Σε όσους πίστεψαν στις δυνατότητές μου και με στήριξαν σε αυτήν τη δύσκολη προσπάθεια

8

9 Π Ε Ρ Ι Ε Χ Ο Μ Ε Ν Α ΠΡΟΛΟΓΟΣ..... 13 ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Α) ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΣΚΛΗΡΙΑ, ΚΥΜΑ ΑΝΑΚΛΑΣΗΣ ΚΑΙ ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΑΟΡΤΙΚΗ ΠΙΕΣΗ: ΑΠΟ ΤΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΝΟΣΟΥ 21 1) Εισαγωγή 21 2) Αρτηριακή σκληρία 22 2.1) Ορισμοί 23 2.2) Αρτηριακή σκληρία και αντίσταση στη διάταση 24 2.3) Κύμα ανάκλασης και κεντρική αορτική πίεση 28 2.4) Η επίδραση της ηλικίας 31 2.5) Ο ρόλος του tensile και shear stress 33 3) Τεχνικές μέτρησης της αρτηριακής σκληρίας 34 3.1) Άμεση μέτρηση της αρτηριακής σκληρίας 36 3.2) Έμμεσες τεχνικές μέτρησης της αρτηριακής σκληρίας 38 Β) ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗ ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΑΡΤΗΡΙΩΝ ΣΤΑ ΑΡΧΙΚΑ ΚΑΙ ΤΟ ΤΕΛΙΚΟ ΣΤΑΔΙΟ ΤΗΣ ΧΡΟΝΙΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ 40 1) Η αρτηριακή σκληρία σε διάφορες κλινικές καταστάσεις 40 2) Αγγειακή αναδιαμόρφωση στους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τελικού σταδίου 41 3) Αγγειακή αναδιαμόρφωση στη χρόνια νεφρική νόσο σταδίου 2-5 45 3.1) Δεδομένα από μελέτες εγκάρσιας τομής 45 3.2) Δεδομένα από προοπτικές μελέτες παρατήρησης 50 Γ) ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΣΚΛΗΡΙΑ ΚΑΙ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΟΣ 54 ΚΙΝΔΥΝΟΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ 1) Μελέτες σε ασθενείς υπό αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση 55

10 2) Μελέτες σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού 61 3) Μελέτες σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο σταδίου 2-5 63 4) Επίδραση της μείωσης της αρτηριακής σκληρίας στην καρδιαγγειακή θνητότητα 68 Δ) ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΕΣ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΥΠΟΣΤΡΟΦΗ ΤΗΣ ΑΡΤΗΡΙΑΚΗΣ ΣΚΛΗΡΙΑΣ ΣΕ ΑΣΘΕΝΕΙΣ ΜΕ ΧΡΟΝΙΑ ΝΕΦΡΙΚΗ ΝΟΣΟ 71 1) Η επίδραση της αντιυπερτασικής θεραπείας 71 2) Άλλες φαρμακευτικές παρεμβάσεις υπό διερεύνηση 78 3) Η επίδραση της νεφρικής μεταμόσχευσης 80 Ε) ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΕΣ ΕΠΙΔΡΑΣΕΙΣ ΤΗΣ ΣΥΜΒΑΤΙΚΗΣ ΑΙΜΟΚΑΘΑΡΣΗΣ ΜΕ ΤΡΕΙΣ ΣΥΝΕΔΡΙΕΣ ΑΝΑ ΕΒΔΟΜΑΔΑ 81 1) Τριήμερο διάστημα εκτός αιμοκάθαρσης και καρδιαγγειακός κίνδυνος 81 2) Παθοφυσιολογικοί μηχανισμοί 87 2.1) Ο ρόλος των ορμονικών διακυμάνσεων και του συμπαθητικού νευρικού συστήματος 88 2.2) Ο ρόλος της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας 89 2.3) Ο ρόλος της αύξησης του σωματικού βάρους μεταξύ των συνεδριών αιμοκάθαρσης 90 2.4) Ο ρόλος των μεταβολών των ηλεκτρολυτών και της οξεοβασικής ισορροπίας 92 3) Επίδραση της εντατικοποιημένης έναντι της συμβατικής αιμοκάθαρσης στα ενδιάμεσα και τα σκληρά καρδιαγγειακά καταληκτικά σημεία 95 ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ Α) ΣΚΟΠΟΣ 103 Β) ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ 105 1) Ασθενείς 105

11 2) Πρωτόκολλο της μελέτης 107 3) Εργαστηριακές μέθοδοι 110 3.1) Μέτρηση της περιφερικής πίεσης στο επίπεδο της βραχιονίου 110 αρτηρίας 3.2) Μέτρηση της αρτηριακής σκληρίας 111 3.3) Μέτρηση της κεντρικής αορτικής πίεσης και των παραμέτρων του κύματος ανάκλασης 112 3.4) Προσδιορισμός της σωματικής σύστασης με τη μέθοδο της ανάλυσης βιοηλεκτρικής αντίστασης 114 4) Στατιστική ανάλυση 116 Γ) ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ 119 1) Βασικά χαρακτηριστικά των ασθενών 119 2) Καθοριστές της αρτηριακής σκληρίας σε χρονίως αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς 122 3) Μεταβολές της αρτηριακής σκληρίας και του κύματος ανάκλασης ανάλογα με το διάστημα μεταξύ των συνεδριών αιμοκάθαρσης 126 3.1) Επίδραση του 3ήμερου μεσοδιαλυτικού διαστήματος 126 3.2) Επίδραση του 2ήμερου μεσοδιαλυτικού διαστήματος 132 3.3) Σύγκριση των μεταβολών της αρτηριακής σκληρίας και της κεντρικής αορτικής πίεσης στο 3ήμερο και στο 2ήμερο μεσοδιαλυτικό διάστημα 138 4) Μεταβολές της αρτηριακής σκληρίας και της κεντρικής αορτικής πίεσης στη συνεδρία αιμοκάθαρσης 142 4.1) Επίδραση της πρώτης συνεδρίας αιμοκάθαρσης της εβδομάδας 142 4.2) Επίδραση της δεύτερης συνεδρίας αιμοκάθαρσης της εβδομάδας 148 4.3) Σύγκριση των επιδράσεων της πρώτης και της δεύτερης συνεδρίας αιμοκάθαρσης της εβδομάδας 154 4.4) Αξιολόγηση της ανταπόκρισης των ασθενών ως προς τη μεταβολή του κύματος ανάκλασης κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης 158 5) Επίδραση της αιμοδιαδιήθησης έναντι της κλασσικής 164 αιμοκάθαρσης

12 Δ) ΣΥΖΗΤΗΣΗ 175 1) Σύγκριση του 3ημέρου έναντι του 2ημέρου διαστήματος εκτός αιμοκάθαρσης 176 2) Οξεία επίδραση της συνεδρίας αιμοκάθαρσης στην αρτηριακή σκληρία και το κύμα ανάκλασης 181 3) Επίδραση της αιμοδιαδιήθησης έναντι της κλασσικής αιμοκάθαρσης στην αρτηριακή σκληρία, το κύμα ανάκλασης και τις κεντρικές αορτικές πιέσεις 186 4) Πλεονέκτημα και μεθοδολογικοί περιορισμοί της μελέτης 190 ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΚΑΙ ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ 192 SUMMARY AND CONCLUSIONS 200 BΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 206

13 ΠΡΟΛΟΓΟΣ Οι ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) τελικού σταδίου υπό αιμοκάθαρση εμφανίζουν πολύ υψηλά ποσοστά καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό. Η καρδιαγγειακή νόσος σε αυτούς τους ασθενείς είναι αποτέλεσμα δομικών και λειτουργικών μεταβολών των μικρών και των μεγάλων κλάδων του αρτηριακού δένδρου. Η αθηροσκλήρωση, η οποία χαρακτηρίζεται από την παρουσία αποφρακτικών αθηρωματικών πλακών στις μεσαίου μεγέθους αρτηρίες, αποτελεί την κύρια μακροχρόνια διαταραχή της λειτουργίας αγωγής του κυκλοφορικού συστήματος (conduit arterial function) και σχετίζεται με την εμφάνιση ισχαιμικής καρδιακής νόσου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και περιφερικής αποφρακτικής αρτηριοπάθειας. Ωστόσο, το εύρος της αγγειακής αναδιαμόρφωσης στους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου είναι πολύ μεγαλύτερο και περιλαμβάνει επίσης την παθοφυσιολογική διεργασία της αρτηριακής σκλήρυνσης. Η τελευταία αφορά δομικές μεταβολές στο μέσο χιτώνα του τοιχώματος της αορτής και των μεγάλων κεντρικών αρτηριών και αποτελεί την κύρια μακροχρόνια διαταραχή της λειτουργίας απόσβεσης του κυκλοφορικού συστήματος (dampening or cushioning arterial function). Η αυξημένη αρτηριακή σκληρία συνδέεται με την παθογένεια της μεμονωμένης συστολικής υπέρτασης, της υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας και της συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας. Ιδιαίτερη σημασία έχει το γεγονός ότι μεγάλος αριθμός προοπτικών μελετών έχουν καταδείξει την ισχυρή και ανεξάρτητη προγνωστική αξία της αρτηριακής σκληρίας στην ολική και καρδιαγγειακή θνητότητα σε πολλούς πληθυσμούς ασθενών, συμπεριλαμβανομένων και των ασθενών με ΧΝΝ.

14 Οι ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου υπό αιμοκάθαρση υποβάλλονται συνήθως σε θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας με τρεις συνεδρίες τεχνητού νεφρού ανά εβδομάδα. Η συχνότητα των συνεδριών αιμοκάθαρσης καθιερώθηκε συμβατικά και εδραιώθηκε η εφαρμογή της με αυτόν τον τρόπο παγκοσμίως. Επομένως, η μεγάλη πλειονότητα των χρονίως αιμοκαθαιρόμενων ασθενών σε παγκόσμιο επίπεδο παραμένουν εκτός αιμοκάθαρσης για ένα μεγάλο σε διάρκεια διάστημα (περίπου 3 ημέρες) πριν από την πρώτη συνεδρία της εβδομάδας και για δύο μικρότερα διαστήματα (περίπου 2 ημέρες) πριν από τη δεύτερη και την τρίτη συνεδρία τεχνητού νεφρού της εβδομάδας. Στο πλαίσιο της περιορισμένης ικανότητας αυτών των ασθενών να διατηρούν την ομοιοστασία των μεταβολικών παραμέτρων και το ισοζύγιο του ύδατος και των ηλεκτρολυτών μεταξύ των διαδοχικών συνεδριών αιμοκάθαρσης, παλαιότερες αναδρομικές μελέτες παρατήρησης είχαν συσχετίσει το 3ήμερο μεσοδιαλυτικό διάστημα με αυξημένο κίνδυνο αιφνίδιου καρδιακού θανάτου. Νεότερες μελέτες έδειξαν ότι οι θάνατοι από οποιαδήποτε αιτία και οι εισαγωγές στο νοσοκομείο λόγω καρδιαγγειακών επιπλοκών στους αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς συμβαίνουν πιο συχνά την ημέρα μετά το 3ήμερο μεσοδιαλυτικό διάστημα σε σύγκριση με οποιαδήποτε άλλη ημέρα της εβδομάδας. Ωστόσο, το παθοφυσιολογικό υπόβαθρο του αυξημένου καρδιαγγειακού κινδύνου των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών στο 3ήμερο διάστημα εκτός αιμοκάθαρσης δεν έχει διευκρινισθεί. Η παρούσα μελέτη, επομένως, σχεδιάστηκε πάνω σε αυτό το θεωρητικό υπόβαθρο, με στόχο να προσθέσει κλινικά δεδομένα πάνω τον πιθανό ρόλο της αρτηριακής σκληρίας και των οξέων μεταβολών της κατά το διάστημα μεταξύ των διαδοχικών συνεδριών αιμοκάθαρσης στον αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο των αιμοκαθαιρόμενων ασθενών.

15 Η παρούσα διδακτορική διατριβή πραγματοποιήθηκε στο τμήμα Νεφρολογίας και Υπέρτασης και στη Μονάδα Τεχνητού Νεφρού της Α Παθολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ.. Το παρόν κείμενο αποτελείται από δύο μέρη. Στο πρώτο μέρος, το γενικό, γίνεται μια συστηματική ανασκόπηση των βιβλιογραφικών δεδομένων πάνω στην παθογένεια της αρτηριακής σκληρίας και της κεντρικής αορτικής πίεσης στους ασθενείς με ΧΝΝ. Ειδικότερα, στην αρχή αναλύονται οι βασικές αρχές της φυσιολογικής λειτουργίας της αορτής και της διάδοσης του σφυγμικού κύματος στο αρτηριακό δένδρο. Στη συνέχεια ακολουθεί διεξοδική ανάλυση της παθοφυσιολογικής διεργασίας της αρτηριακής αναδιαμόρφωσης στη ΧΝΝ, η οποία καταλήγει στην αρτηριοσκλήρωση και παρατίθενται κλινικά και επιδημιολογικά δεδομένα, που συνδέουν την αρτηριακή σκληρία με τα στάδια εξέλιξης της ΧΝΝ. Ακολούθως, παρατίθεται συστηματική ανασκόπηση των προοπτικών μελετών έκβασης, που συνδέουν την αρτηριακή σκληρία με αυξημένο κίνδυνο ολικής και καρδιαγγειακής θνητότητας και την καθιστούν ισχυρό και ανεξάρτητο παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου σε ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου. Το γενικό μέρος ολοκληρώνεται με την παράθεση δεδομένων που συνδέουν το 3ήμερο μεσοδιαλυτικό διάστημα με αυξημένο κίνδυνο θανάτου και την ανάλυση μηχανισμών που υπεισέρχονται στο περίπλοκο παθοφυσιολογικό υπόβαθρο των δυσμενών καρδιαγγειακών επιδράσεων της συμβατικής αιμοκάθαρσης. Το δεύτερο μέρος της διατριβής αυτής, το ειδικό μέρος, αποτελείται από τέσσερις ενότητες. Στην πρώτη, παρουσιάζεται ο σκοπός της παρούσας μελέτης και στη δεύτερη, το πρωτόκολλο της διατριβής, τα κριτήρια εισόδου και αποκλεισμού των ασθενών, οι κλινικές διαδικασίες και οι μέθοδοι που εφαρμόσθηκαν. Στη συνέχεια, παρουσιάζονται τα αποτελέσματα αυτής της διατριβής, χωρισμένα σε 5 υπο-ενότητες, ανάλογα με τις ομάδες των παραμέτρων που εξετάστηκαν και τις

16 συγκρίσεις που πραγματοποιήθηκαν. Η τέταρτη ενότητα περιλαμβάνει τη συζήτηση των αποτελεσμάτων αυτής της διατριβής σε σχέση με τα αποτελέσματα άλλων σχετικών μελετών και δεδομένων της διεθνούς βιβλιογραφίας. Ακολουθεί η περίληψη των αποτελεσμάτων και των συμπερασμάτων της μελέτης στην ελληνική και την αγγλική γλώσσα και η σχετική βιβλιογραφία. Από τη θέση αυτή θα ήθελα καταρχάς να εκφράσω τις βαθύτερες ευχαριστίες μου στο δάσκαλό μου, Ομότιμο Καθηγητή Παθολογίας Νεφρολογίας της Ιατρικής Σχολής του Α.Π.Θ. κ. Αναστάσιο Λαζαρίδη, ο οποίος έδειξε βαθιά εμπιστοσύνη στις δυνατότητές μου και μου ανέθεσε την εκπόνηση της παρούσας διδακτορικής διατριβής, παρά το νεαρό της ηλικίας μου. Διαμέσου της στενής συνεργασίας μας σε όλη τη διάρκεια αυτής της μελέτης μου μετέδωσε πολύτιμες αρχές και αξίες για την εν γένει συμπεριφορά μου ως επιστήμονα και κλινικού ιατρού. Τον ευχαριστώ, επίσης, θερμά για τη σύλληψη της ιδέας αυτής της διατριβής και τη στενή επίβλεψη και καθοδήγησή του σε όλες τις φάσεις εκπόνησής της, από τη συγγραφή του ερευνητικού πρωτοκόλλου και την εκτέλεση του κλινικοεργαστηριακού μέρους έως και την ανάλυση των δεδομένων και τη συγγραφή του παρόντος πονήματος. Πάνω από όλα θα ήθελα να τον ευχαριστήσω για την τεράστια ευκαιρία που μου έδωσε να αποκτήσω θεωρητική και πρακτική κατάρτιση στο τεράστιο πεδίο της διαγνωστικής προσέγγισης και της θεραπευτικής αντιμετώπισης της Αρτηριακής Υπέρτασης με τη θητεία μου ως Επιστημονικού Συνεργάτη στο τμήμα Νεφρολογίας και Υπέρτασης της Α Παθολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ. υπό τη στενή δική του καθοδήγηση. Θερμές ευχαριστίες θα ήθελα, επίσης, να εκφράσω στα μέλη της τριμελούς συμβουλευτικής επιτροπής, τον Ομότιμο Καθηγητή Παθολογίας Νεφρολογίας του Α.Π.Θ. κ. Παύλο Νικολαΐδη και την Αναπλ. Καθηγήτρια Νεφρολογίας του Α.Π.Θ. κ. Αικατερίνη Παπαγιάννη για την παρότρυνση και ενθάρρυνση που μου παρείχαν,

17 καθώς και για τις πολύτιμες συμβουλές και τις υποδείξεις τους κατά την εκπόνηση της παρούσας διδακτορικής διατριβής. Ιδιαίτερες ευχαριστίες θα ήθελα να απευθύνω στο Λέκτορα Νεφρολογίας του Α.Π.Θ. κ. Παντελή Σαραφίδη, ο οποίος διέκρινε τις γνώσεις μου και τις δυνατότητές μου στην Ιατρική Επιστήμη, ενώ ακόμη βρισκόμουν στη θέση του φοιτητή της Ιατρικής Σχολής και με ενθάρρυνε καθοριστικά, ώστε να ασχοληθώ με το πεδίο της κλινικής ιατρικής έρευνας. Θα ήθελα να τον ευχαριστήσω για την καθοριστική συμβολή του στη σύλληψη της ιδέας και τον κλινικό σχεδιασμό της παρούσας διατριβής και για τη βοήθειά του στην επεξεργασία, ερμηνεία, συγγραφή και δημοσίευση των αποτελεσμάτων της μελέτης αυτής σε κορυφαία διεθνή επιστημονικά περιοδικά του χώρου της Νεφρολογίας. Από τη θέση αυτή θα ήθελα να τον ευχαριστήσω για τις γνώσεις που μου μετέδωσε πάνω στην ιατρική ερευνητική μεθοδολογία, όπως στο σχεδιασμό και την εκτέλεση κλινικών μελετών και μετααναλύσεων και στη συγγραφή συστηματικών και εν τω βάθει ανασκοπήσεων, εφόδια που είμαι σίγουρος ότι θα παίξουν καθοριστικό ρόλο στην πορεία μου ως επιστήμονα ιατρού. Τον Αναπλ. Καθηγητή Παθολογίας κ. Παντελή Ζεμπεκάκη θα ήθελα να ευχαριστήσω για τις σημαντικές γνώσεις που μου παρείχε πάνω στο γνωστικό πεδίο της Αρτηριακής Υπέρτασης κατά τη διάρκεια της παρουσίας μου στα εξωτερικά υπερτασιολογικά ιατρεία της Α Παθολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ., καθώς και για την αμέριστη στήριξη του κατά την εκπόνηση της διατριβής αυτής. Από τη θέση αυτή θα ήθελα να εκφράσω τις ιδιαίτερες ευχαριστίες μου στον Διευθυντή του Νεφρολογικού τμήματος του Γενικού Νοσοκομείου Σερρών κ. Δημήτριο Σταματιάδη, ο οποίος πρόθυμα επέτρεψε την πραγματοποίηση μέρους του πρωτοκόλλου σε ασθενείς της Μονάδας Τεχνητού Νεφρού του Γενικού Νοσοκομείου Σερρών.

18 Ευχαριστώ, επίσης, θερμά όλο το ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό της Μονάδας Τεχνητού Νεφρού και του τμήματος Νεφρολογίας και Υπέρτασης της Α Παθολογικής Κλινικής του Α.Π.Θ. για τη βοήθειά τους στην επιλογή και στρατολόγηση των ασθενών, για τη διάθεση του απαραίτητου χώρου για την πραγματοποίηση των κλινικών διεργασιών της διατριβής και για την άριστη συνεργασία τους σε όλα τα προβλήματα που ανέκυψαν στη φάση πραγματοποίησης των μετρήσεων του πρωτοκόλλου. Θα ήθελα να εκφράσω τις ευχαριστίες μου και στο ιατρικό και νοσηλευτικό προσωπικό της Μονάδας Χρόνιας Αιμοκάθαρσης «Σαραφιανός» για την άψογη συνεργασία και τη βοήθεια που μου παρείχαν κατά την εκτέλεση της παρούσας εργασίας. Τέλος, θα ήταν σημαντική παράλειψη να μην εκφράσω τις ευχαριστίες μου και στους 70 αιμοκαθαιρόμενους ασθενείς, οι οποίοι δέχθηκαν να λάβουν μέρος στην παρούσα διατριβή, παρά το γεγονός ότι η συμμετοχή τους στη μελέτη απαιτούσε τη μεγαλύτερη παραμονή τους στο νοσοκομείο πριν και μετά τις καθορισμένες συνεδρίες αιμοκάθαρσης.

Γ Ε Ν Ι ΚΟ Μ Ε Ρ Ο Σ 19

20

21 Α) ΑΡΤΗΡΙΑΚΗ ΣΚΛΗΡΙΑ, ΚΥΜΑ ΑΝΑΚΛΑΣΗΣ ΚΑΙ ΚΕΝΤΡΙΚΗ ΑΟΡΤΙΚΗ ΠΙΕΣΗ: ΑΠΟ ΤΗ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΣΤΗΝ ΠΑΘΟΓΕΝΕΙΑ ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΑΓΓΕΙΑΚΗΣ ΝΟΣΟΥ 1) Εισαγωγή Η καρδιαγγειακή νόσος αποτελεί την κύρια αιτία νοσηρότητας και θνητότητας σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (ΧΝΝ) και τελικού σταδίου ΧΝΝ υπό θεραπεία υποκατάστασης της νεφρικής λειτουργίας με αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση (1,2). Επιδημιολογικές και κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι δομικές και λειτουργικές μεταβολές των μεγάλων κεντρικών αρτηριών αγωγής αποτελούν μείζονες παράγοντες που συμβάλλουν στην παθοφυσιολογία της καρδιαγγειακής νόσου σε αυτούς τους πληθυσμούς ασθενών (3-5). Αυτές οι δομικές μεταβολές αφορούν δύο στενά συνδεδεμένες και αλληλοεξαρτώμενες αρτηριακές λειτουργίες: τη μεταφορά επαρκούς ποσότητας αιματικής ροής στους ιστούς και τα όργανα με βάση τη μεταβολική τους δραστηριότητα (conduit function, λειτουργία αγωγής) και τη μετατροπή των κυκλικών ταλαντώσεων υψηλής ροής και πίεσης στην αορτή σε συνεχή και χαμηλής πίεσης τριχοειδική ροή στη μικροκυκλοφορία (cushioning or dampening function, λειτουργία απόσβεσης) (6,7). Η αθηροσκλήρωση, χαρακτηριζόμενη από την παρουσία αθηρωματικών πλακών στις μεσαίου μεγέθους αρτηρίες που περιορίζουν την αιματική ροή και προκαλούν ισχαιμία στους αρδευόμενους ιστούς, αποτελεί την κύρια μακροχρόνια διαταραχή της λειτουργίας αγωγής του αρτηριακού δένδρου και συχνό αίτιο ισχαιμικής καρδιακής νόσου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και περιφερικής αποφρακτικής αρτηριακής νόσου. Οι μακροχρόνιες επιπτώσεις των διαταραχών της λειτουργίας απόσβεσης αντανακλούν δομικές μεταβολές των ελαστικών ιδιοτήτων

22 και των διαστάσεων του τοιχώματος της αορτής και των μεγάλων κεντρικών αρτηριών και συσχετίζονται παθοφυσιολογικά με την ανάπτυξη υπερτροφίας της αριστερής κοιλίας, συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας και αιφνίδιου καρδιακού θανάτου (8-14). Προοπτικές μελέτες έχουν καταδείξει το ρόλο της αρτηριακής σκλήρυνσης ως ανεξάρτητου παράγοντα καρδιαγγειακού κινδύνου, που προβλέπει ολική και καρδιαγγειακή θνητότητα σε πολλούς πληθυσμούς ασθενών, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών με ΧΝΝ και τελικού σταδίου ΧΝΝ (15-24). 2) Αρτηριακή σκληρία Το αρτηριακό τοίχωμα έχει ελαστικές και ιξώδεις ιδιότητες. Η διαφορά τους αντανακλά την εξαρτώμενη από το χρόνο ανταπόκριση στην επίδραση του στρεσογόνου παράγοντα στο αρτηριακό τοίχωμα (μεταβολές της αρτηριακής διαμέτρου σε συνάρτηση με τις μεταβολές των πιέσεων). Σε μια απόλυτα ελαστική αρτηρία αυτή η σχέση είναι τελείως ανεξάρτητη από το χρόνο και μετά την απομάκρυνση του στρεσογόνου παράγοντα η αρτηριακή διάμετρος επιστρέφει στις αρχικές της διαστάσεις. Με την παρουσία του τοιχωματικού ιξώδους (wall viscosity), το αρτηριακό τοίχωμα διατηρεί μέρος της αρχικής του παραμόρφωσης και έτσι υπάρχει υστέρηση στην καμπύλη της σχέσης τοιχωματικής πίεσης - αρτηριακής διαμέτρου (7,9). Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι μέρος της ενέργειας από την εξώθηση του όγκου παλμού της αριστερής κοιλίας της καρδιάς, που είναι υπεύθυνη για τη διάταση του τοιχώματος της αορτής, διαχέεται στο αορτικό τοίχωμα (7,9). Καθώς είναι δύσκολη η μέτρηση και η αξιολόγηση στους ανθρώπους, το τοιχωματικό ιξώδες δεν έχει μελετηθεί στην ίδια έκταση με τις ελαστικές ιδιότητες του αρτηριακού τοιχώματος, για τις οποίες υπάρχει τεράστιος όγκος δεδομένων στη διεθνή βιβλιογραφία.

23 2.1) Ορισμοί Η ικανότητα των αρτηριών να υποδέχονται τον εξωθούμενο από την αριστερή κοιλία της καρδιάς όγκο παλμού περιγράφεται με τους όρους αρτηριακή ευενδοτότητα (compliance) ή αρτηριακή σκληρία (stiffness). Αυτοί οι όροι εκφράζουν τον περιεχόμενο όγκο αίματος του αγγειακού συστήματος (συνολικά ή τμηματικά) ως συνάρτηση μιας δεδομένης διατοιχωματικής πίεσης. Η ευενδοτότητα (C) περιγράφει την απόλυτη μεταβολή του όγκου (ΔV= διάταση) λόγω μιας μεταβολής της πίεσης (ΔΡ), C=ΔV/ΔP (6,9,25). Το αντίστροφο πηλίκο της ευενδοτότητας είναι η ελαστικότητα (Ε=ΔΡ/ΔV) ή σκληρία. Η ευενδοτότητα μπορεί να εκφραστεί, επίσης, σε συνάρτηση με τον αρχικό όγκο (V), ως συντελεστή διατασιμότητας D i, ο οποίος ορίζεται ως D i = ΔV/VxΔΡ. Σε αντίθεση με την ευενδοτότητα ή την αρτηριακή σκληρία, όροι οι οποίοι παρέχουν πληροφορίες αναφορικά με την ελαστικότητα της αρτηρίας ως μιας κοίλης γεωμετρικής δομής, ο δείκτης elastic incremental modulus (E inc ) ή Young s modulus παρέχει πληροφορίες αναφορικά με τις εγγενείς ελαστικές ιδιότητες των δομών που απαρτίζουν το αρτηριακό τοίχωμα, ανεξάρτητα από τη γεωμετρία του αγγείου. Η σχέση πίεσης όγκου δεν είναι γραμμική: σε χαμηλή διατοιχωματική πίεση η διάταση του αρτηριακού τοιχώματος δημιουργείται από τις ίνες ελαστίνης, ενώ, σε υψηλή διατοιχωματική πίεση, η διάταση του αρτηριακού τοιχώματος καθορίζεται από τις λιγότερο ελαστικές ίνες κολλαγόνου. Κατά συνέπεια, καθώς το τοίχωμα της αορτής και των κεντρικών αρτηριών υφίσταται την παθοφυσιολογική διεργασία της σκλήρυνσης γίνεται ολοένα και πιο ανθεκτικό στη διάταση, περιορίζοντας την αρτηριακή αιματική ροή κατά τη διάρκεια της εξώθησης του όγκου παλμού από την αριστερή κοιλία της καρδιάς. Οι κλινικές επιπτώσεις της αρτηριακής σκλήρυνσης και της διαταραγμένης σχέσης πίεσης όγκου είναι η αύξηση της συστολικής

24 αρτηριακής πίεσης (ΣΑΠ) κατά τη διάρκεια της κοιλιακής εξώθησης και η μείωση της διαστολικής αρτηριακής πίεσης (ΔΑΠ), με αποτέλεσμα την αύξηση της πίεσης παλμού (ΠΠ) (6,9,25). Η λειτουργία της αρτηριακής απόσβεσης έχει δύο διακριτές πτυχές: τη μετατροπή της κυκλικής αιματικής ροής στην αορτή σε συνεχή αιματική ροή στα τριχοειδή της μικροκυκλοφορίας και την απόσβεση των ταλαντώσεων της αρτηριακής πίεσης (ΑΠ) με στόχο τον περιορισμό της μετάδοσής τους στη μικροκυκλοφορία. Η αποτελεσματικότητα αυτής της λειτουργίας εξαρτάται από τη σκληρία της αορτής και των κεντρικών αρτηριών και από τη βαθμίδωση της σκληρίας των ακόλουθων διαδοχικών αρτηριακών τμημάτων (6,9,25). 2.2) Αρτηριακή σκληρία και αντίσταση στη διάταση Κατά τη διάρκεια της καρδιακής συστολής τμήμα του εξωθούμενου όγκου παλμού μεταφέρεται απευθείας προς τους περιφερικούς ιστούς, ενώ ένα άλλο τμήμα του όγκου παλμού αποθηκεύεται στιγμιαία την αορτή και τις κεντρικές αρτηρίες, προκαλώντας διάταση του αρτηριακού τοιχώματος και αυξάνοντας τοπικά την ΑΠ. Τμήμα από την ενέργεια που παράγεται από την καρδιά κατά την εξώθηση του όγκου παλμού χρησιμοποιείται για τη διάταση του αρτηριακού τοιχώματος και αποθηκεύεται στο τοίχωμα της αορτής και των μεγάλων αγγείων. Κατά τη διαστολή, η «αποθηκευμένη» ενέργεια χρησιμοποιείται για την επαναφορά της αορτής στις αρχικές της διαστάσεις, προωθώντας τον υπόλοιπο όγκο παλμού προς τους περιφερικούς ιστούς και διατηρώντας με αυτόν τον τρόπο τη συνεχή αιματική ροή στο κυκλοφορικό σύστημα στη διαστολική φάση του καρδιακού κύκλου. Για να περιοριστούν οι ενεργειακές ανάγκες της καρδιακής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της κοιλιακής συστολής, η ενέργεια που απαιτείται για τη διάταση της αορτής και την

25 επαναφορά της στις αρχικές διαστάσεις πρέπει να είναι χαμηλή, δηλαδή για ένα δεδομένο όγκο παλμού η αύξηση της πίεσης πρέπει θεωρητικά να είναι η μικρότερη δυνατή. Η αποτελεσματικότητα αυτής της λειτουργίας εξαρτάται από την αρτηριακή σκληρία και γεωμετρία. Όταν η σκληρία είναι μικρή, το αρτηριακό τοίχωμα προβάλει μικρή αντίσταση στη διάταση και η προκαλούμενη αύξηση της πίεσης ελαχιστοποιείται (Σχήμα 1). Αντίθετα, όταν το αρτηριακό σύστημα είναι δύσκαμπτο και δεν μπορεί να διαταθεί, τότε ολόκληρος ο εξωθούμενος όγκος παλμού ρέει κατά μήκος του αρτηριακού δένδρου και στους περιφερικούς ιστούς μόνο κατά τη συστολική φάση του καρδιακού κύκλου με αποτέλεσμα δύο βασικές επιπτώσεις: διαλείπουσα έναντι συνεχούς αιματικής ροής και μικρός σε διάρκεια χρόνος τριχοειδικής αιματικής ροής, που οδηγεί σε μειωμένη άρδευση των περιφερικών ιστών (6,9,25). Ελαστικές αρτηρίες Σκληρές αρτηρίες Συστολή Χαμηλή Συστολική/Πίεση παλμού Υψηλή αιματική ροή στη διαστολή Υψηλή Συστολική/Πίεση παλμού Χαμηλή αιματική ροή στη διαστολή Διαστολή Σχήμα 1. Σχηματική αναπαράσταση του ρόλου της ελαστικότητας της αορτής στη διασφάλιση συνεχούς αιματικής ροής προς τη μικροκυκλοφορία. Τροποποιημένο από Briet M. et al. Kidney Int 2012; 82: 388-400 (9)

26 Πέρα από την επίδραση στην αντίσταση στη διάταση του αρτηριακού τοιχώματος, η αρτηριακή σκληρία καθορίζει και την ταχύτητα διάδοσης του κύματος πίεσης από την κεντρική αορτή στα περιφερικά αγγεία, δηλαδή την ταχύτητα του σφυγμικού κύματος (Pulse Wave Velocity, PWV) (6,7,9). Το αρτηριακό σύστημα είναι ετερογενές, χαρακτηριζόμενο από προοδευτική αύξηση της αρτηριακής σκληρίας από την κεντρική αορτή στις περιφερικές μυικού τύπου αρτηρίες, δημιουργώντας μια βαθμίδωση της αρτηριακής σκληρίας που διαδραματίζει σημαντικό παθοφυσιολογικό ρόλο στη ρύθμιση του καρδιακού έργου και τη μετάδοση της παλμικής πίεσης (pulsatile pressure) στη μικροκυκλοφορία (9,26,27). Ο προσδιορισμός της PWV είναι ο πιο αξιόπιστος τρόπος αξιολόγησης της αρτηριακής σκληρίας. Συνοπτικά, η ταχύτητα διάδοσης του σφυγμικού κύματος κατά μήκος του αρτηριακού δένδρου είναι σταθερά ανάλογη της αρτηριακής σκληρίας. Η PWV υπολογίζει τη σκληρία μιας αρτηρίας λαμβάνοντας υπόψη τη γεωμετρική της δομή και σύμφωνα με την εξίσωση των Moens και Korteweg ορίζεται ως: PWV 2 = E inc x h/2r x ρ. Εξαρτάται από τη γεωμετρία της αρτηρίας (h= πάχος τοιχώματος, r= ακτίνα του αυλού), τις εγγενείς ελαστικές ιδιότητες των βιομορίων που απαρτίζουν το αρτηριακό τοίχωμα, E inc και την πυκνότητα του αίματος, ρ (6,28-30). Θα πρέπει να σημειωθεί ότι η PWV δεν θα πρέπει να συγχέεται με την ταχύτητα της αιματικής ροής. Πράγματι, ενώ η PWV κυμαίνεται φυσιολογικά από 4 έως 5 m/sec στην κεντρική αορτή και από 9 έως 12 m/sec στις περιφερικές μυικού τύπου αρτηρίες, η ταχύτητα της αιματικής ροής είναι της τάξης των cm/sec. H PWV αντιπροσωπεύει την ταχύτητα μετάδοσης της ενέργειας κατά μήκος του αρτηριακού τοιχώματος, ενώ η ταχύτητα της αιματικής ροής εκφράζει τη μετατόπιση μάζας μέσα στην ασυμπίεστη στήλη αίματος. Αυτή η διαφορά στις ταχύτητες διάδοσης έχει μεγάλη φυσιολογική

27 σημασία, καθώς μειώνει το απαιτούμενο καρδιακό έργο και ευνοεί την αιματική ροή (6,28-30). Κατά την έναρξη της καρδιακής εξώθησης, ο όγκος αίματος που εισέρχεται στην αορτή έρχεται αντιμέτωπος με μία ασυμπίεστη στήλη αίματος που καταλαμβάνει την κεντρική αορτή και το αρτηριακό δένδρο. Ο εξωθούμενος όγκος αίματος πρέπει να βρει χώρο, κάτι το οποίο βασικά επιτυγχάνεται με τη διάταση της κεντρικής αορτής και την προώθηση της στήλης αίματος προς τα εμπρός. Ταυτόχρονα με την είσοδο του αίματος, η αύξηση της ΑΠ στην κεντρική αορτή δημιουργεί ένα σφυγμικό κύμα, το οποίο έχει υψηλότερες πιέσεις κεντρικά από ότι σε μεταγενέστερα τμήματα του αρτηριακού δένδρου (βαθμίδωση πίεσης). Όλες αυτές οι μεταβολές πραγματοποιούνται σε ένα μικρό τμήμα της κεντρικής αορτής. Οι τοπικές αυτές μεταβολές μεταφέρονται κατά μήκος του αρτηριακού δένδρου, επειδή ο ασυμπίεστος όγκος αίματος που προωθείται από την κεντρική αορτή πρέπει αντίστοιχα να καταλάβει χώρο στα υπόλοιπα τμήματα του αρτηριακού δένδρου. Το σφυγμικό κύμα μετακινείται προς τα περιφερικά τμήματα του αρτηριακού δένδρου, διαδίδοντας ταχύτατα τη βαθμίδωση της πίεσης από περιοχή σε περιοχή, δηλαδή προκαλώντας εκτόπιση της στήλης αίματος προς τους περιφερικούς ιστούς. Η αύξηση της PWV από την αορτή προς τις περιφερικές αρτηρίες διαδίδει ταχύτατα την κλίση πίεσης κατά μήκος του αρτηριακού δένδρου, προκαλώντας με αυτόν τον τρόπο μια ταχύτατη (μέσα σε χιλιοστά του δευτερολέπτου) κινητοποίηση του αίματος στο αρτηριακό σύστημα του ανθρώπινου οργανισμού. Αυτή η μετάδοση λαμβάνει χώρα κατά τη φάση της κοιλιακής εξώθησης και η μετατόπιση της στήλης αίματος προς την περιφέρεια «απελευθερώνει» χώρο για τον εξωθούμενο όγκο παλμού. Βασιζόμενη μόνο στη δύναμη εξώθησης του εισερχόμενου όγκου αίματος στην κεντρική αορτή, η προώθηση του αίματος κατά μήκος όλου του αρτηριακού συστήματος θα απαιτούσε

28 πολύ υψηλές ενεργειακές δαπάνες από την αριστερή κοιλία της καρδιάς με σκοπό την αντιστάθμιση των δυνάμεων αδράνειας της στήλης του ασυμπίεστου αρτηριακού αίματος. Στο τέλος της κοιλιακής εξώθησης, όλος ο εξωθημένος όγκος παλμού καταλαμβάνει πλέον τη στήλη αίματος, της οποίας το μήκος μετριέται σε cm, και η μέση ταχύτητα αιματικής ροής σε cm/sec. Το γεγονός ότι η PWV υπερβαίνει κατά πολύ την ταχύτητα αιματικής ροής έχει μεγάλη παθοφυσιολογική σημασία. Στην αντίθετη περίπτωση που η μέγιστη ταχύτητα ροής αίματος στην αορτή υπερέβαινε την PWV, θα μπορούσαν να δημιουργηθούν συνθήκες που θα ευνοούσαν την εμφάνιση κρουστικών κυμάτων κατά μήκος του αρτηριακού δένδρου (ανάλογα με τα κύματα που δημιουργούνται όταν η ταχύτητα ενός αεροπλάνου υπερβαίνει την ταχύτητα του ήχου), κάτι που θα προκαλούσε πιθανώς τραυματισμό του αρτηριακού τοιχώματος (6,28-30). 2.3) Κύμα ανάκλασης και κεντρική αορτική πίεση Η βαθμίδωση της αρτηριακής σκληρίας καθορίζει τη μετάδοση της πίεσης κατά μήκος του αρτηριακού δένδρου και στη μικροκυκλοφορία. Το αρτηριακό σφυγμικό κύμα που δημιουργείται στην κεντρική αορτή (προωθούμενο ή προσπίπτον σφυγμικό κύμα, incident or forward pulse wave) διαδίδεται κατά μήκος των αρτηριών σε όλο το ανθρώπινο σώμα. Η βαθμίδωση της σκληρίας, παράλληλα με τις μεταβολές στα γεωμετρικά χαρακτηριστικά της αορτής, τις τοπικές διακλαδώσεις των αρτηριών και την προοδευτική στένωση της διαμέτρου του αυλού των αγγείων κατά μήκος του αρτηριακού δένδρου, δημιουργεί ανακλάσεις του προσπίπτοντος σφυγμικού κύματος, οι οποίες κινούνται σε αντίθετη κατεύθυνση, από την περιφέρεια στην κεντρική αορτή (ανακλώμενο σφυγμικό κύμα, reflected pulse wave) (6,31-34). Το κύμα ανάκλασης επηρεάζει σημαντικά το πλάτος και τη μορφολογία του σφυγμικού

29 κύματος κατά μήκος του αρτηριακού δένδρου. Προσπίπτον και ανακλώμενο κύμα αλληλεπικαλύπτονται και το πλάτος και η μορφολογία του σφυγμικού κύματος σε κάθε σημείο του αρτηριακού δένδρου καθορίζεται από τη σχέση φάσης των δύο επιμέρους κυμάτων (6,31-34). Η επικάλυψη των κυμάτων εξαρτάται από το σημείο καταγραφής του σφυγμικού κύματος κατά μήκος του αρτηριακού δένδρου. Οι περιφερικές αρτηρίες βρίσκονται κοντά στα σημεία ανάκλασης, με αποτέλεσμα το ανακλώμενο σφυγμικό κύμα να δημιουργείται υπό την επίδραση του προσπίπτοντος κύματος, δηλαδή τα δύο κύματα είναι σε χρονική φάση και η σύνθεσή τους προκαλεί αθροιστικό αποτέλεσμα. Η αορτή και οι κεντρικές αρτηρίες βρίσκονται μακριά από τα σημεία ανάκλασης του σφυγμικού κύματος στην περιφέρεια και η επιστροφή του ανακλώμενου κύματος είναι καθυστερημένη χρονικά ανάλογα με την PWV και την απόσταση διάδοσης. Το αποτέλεσμα είναι ότι στην αορτή και τις κεντρικές αρτηρίες το προσπίπτον και το ανακλώμενο σφυγμικό κύμα δεν είναι σε χρονική φάση. Σε άτομα με χαμηλή PWV, το ανακλώμενο σφυγμικό κύμα φθάνει στην κεντρική αορτή στο τέλος της συστολικής και στη διαστολική φάση του καρδιακού κύκλου και αυξάνει την αορτική πίεση στην αρχή της διαστολής, αλλά όχι στη διάρκεια της συστολής. Αυτή η κατάσταση έχει ευνοϊκές επιδράσεις στη φυσιολογία της καρδιακής λειτουργίας, καθώς η αύξηση της αορτικής πίεσης στη διαστολική φάση του καρδιακού κύκλου προάγει την αιματική ροή στα στεφανιαία αγγεία, χωρίς να αυξάνει το μεταφορτίο πίεσης της αριστερής κοιλίας της καρδιάς στη συστολική φάση του καρδιακού κύκλου. Αυτή η διαφορά στην επικάλυψη προσπίπτοντος και ανακλώμενου σφυγμικού κύματος μεταξύ της αορτής και των περιφερικών αρτηριών οδηγεί σε χαμηλότερη ΣΑΠ και ΠΠ στην αορτή σε σύγκριση με τις πιέσεις που καταγράφονται στις περιφερικές αρτηρίες, φαινόμενο που περιγράφεται στη διεθνή βιβλιογραφία με

30 τον όρο central-to-peripheral systolic and pulse pressure amplification, δηλαδή «ενίσχυση της ΣΑΠ και της ΠΠ από την αορτή στην περιφέρεια». Το φαινόμενο αυτό οφείλεται, επίσης, στην αυξημένη σκληρία του τοιχώματος των περιφερικών μυικού τύπου αρτηριών (Σχήμα 2) (6,31-34). (1) Διάδοση (PWV) mm Hg 100 80 Κεντρική αορτή Μηριαία αρτηρία (2) Σημεία ανάκλασης (3) Κύμα ανάκλασης Σχήμα 2. Σχηματική αναπαράσταση της διάδοσης του σφυγμικού κύματος κατά μήκος του αρτηριακού δένδρου Το φαινόμενο της ενίσχυσης της συστολικής αρτηριακής πίεσης και της πίεσης παλμού από την κεντρική αορτή προς την περιφέρεια. Η αυξημένη αρτηριακή σκληρία επηρεάζει τη φυσιολογία της διάδοσης του σφυγμικού κύματος κατά μήκος του αρτηριακού δένδρου, όπως αυτή αναλύθηκε παραπάνω. Με την αυξημένη PWV, το ανακλώμενο κύμα διαδίδεται ταχύτερα και επιστρέφει νωρίτερα από την περιφέρεια στην αορτή και τις κεντρικές αρτηρίες, αυξάνοντας την αορτική πίεση και τις πιέσεις της αριστερής κοιλίας στη συστολική φάση του καρδιακού κύκλου και μειώνοντας τις πιέσεις στη φάση της διαστολής. Με την αρτηριακή σκλήρυνση, επομένως, το προσπίπτον και το ανακλώμενο σφυγμικό κύμα στην αορτή είναι σχεδόν πάντα σε χρονική φάση, με αποτέλεσμα οι πιέσεις στην αορτή να είναι κοντά στις περιφερικές πιέσεις και να καταργείται ή να περιορίζεται το φαινόμενο της ενίσχυσης της ΣΑΠ και ΠΠ από την αορτή στην

31 περιφέρεια (6,12;35-37). Ευνοώντας την πρώιμη επιστροφή του κύματος ανάκλασης, η αρτηριακή σκλήρυνση οδηγεί σε αύξηση των τελο-συστολικών πιέσεων στην κεντρική αορτή, αυξάνοντας το μεταφορτίο πίεσης της αριστερής κοιλίας (υπερτροφία αριστερής κοιλίας) και τις απαιτήσεις του μυοκαρδίου σε οξυγόνο, και οδηγεί σε μείωση της ΔΑΠ και της υπενδοκαρδιακής αιματικής ροής (μυοκαρδιακή ισχαιμία) (6,12,35-37). 2.4) Η επίδραση της ηλικίας Τα νεαρά άτομα έχουν συγκριτικά πολύ χαμηλότερη αορτική σκληρία σε σχέση με τη σκληρία των περιφερικών μυικού τύπου αρτηριών και άρα μεγαλύτερη βαθμίδωση σκληρίας από την αορτή προς την περιφέρεια (stiffness gradient) (6,9). Εν μέρει, η δημιουργία κυμάτων ανάκλασης πραγματοποιείται κατά τη μετάπτωση του σφυγμικού κύματος σε αυτά τα τμήματα του αρτηριακού δένδρου, περιορίζοντας με αυτόν τον μηχανισμό τη μετάδοση της παλμικής ενέργειας προς τη μικροκυκλοφορία (6,9). Σε νέα άτομα, η προστατευτική αυτή διαδικασία συνδυάζεται με τη χαμηλή PWV στην αορτή και με την επιστροφή του ανακλώμενου σφυγμικού κύματος από την περιφέρεια στην κεντρική αορτή κατά τη διαστολική φάση του καρδιακού κύκλου. Με την αύξηση της ηλικίας και σε διάφορες παθολογικές καταστάσεις, η PWV στην αορτή αυξάνεται πολύ περισσότερο από ό,τι στις περιφερικές αρτηρίες, και η βαθμίδωση της αρτηριακής σκληρίας καταργείται (6,9,30,38). Σε αυτήν την περίπτωση, τα σημεία ανάκλασης του σφυγμικού κύματος βρίσκονται πλέον πολύ πιο κοντά στην περιφέρεια, με αποτέλεσμα την αύξηση της μετάδοσης της παλμικής ενέργειας στη μικροκυκλοφορία. Αυτό έχει ιδιαίτερη παθοφυσιολογική σημασία, καθώς το δίκτυο των αρτηριολίων αποτελεί το κύριο σημείο αντίστασης και

32 ανάκλασης και τη βασικότερη προστασία της μικροκυκλοφορίας από τη μετάδοση της υψηλής παλμικής ενέργειας στα όργανα στόχους (6,9,35,36,39). Ο προστατευτικός αυτός μηχανισμός εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από την ύπαρξη μιας άθικτης μυογενικής αυτορυθμιστικής ανταπόκρισης της μικροκυκλοφορίας, η οποία χαρακτηρίζεται από αγγειοσύσπαση, αυξημένη αγγειακή αντίσταση και, μακροπρόθεσμα, από δομική εσωτερική αναδιαμόρφωση της μικροκυκλοφορίας (40,41). Η αυτορύθμιση αποτελεί προστατευτικό μηχανισμό μείζονος σημασίας ειδικά σε όργανα με μεγάλη αιμάτωση και μικρή αντίσταση στο επίπεδο των προ-τριχοειδικών αρτηριολίων, όπως ο εγκέφαλος και ο νεφρός (39,40,42,43). Η απώλεια του μηχανισμού αυτορύθμισης της νεφρικής αιματικής ροής οδηγεί σε μεγαλύτερη μεταφορά της παλμικής ενέργειας της συστηματικής κυκλοφορίας στο ενδονεφρικό σύστημα μικροκυκλοφορίας, με αποτέλεσμα την αυξημένη υπερδιήθηση, τη σκλήρυνση των νεφρικών σπειραμάτων και την προοδευτική έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, όπως έχει φανεί σε πειραματικά μοντέλα γήρανσης, υπερτασικής νεφροσκλήρυνσης, διαβητικής νεφροπάθειας και σε άλλες πρωτοπαθείς σπειραματοπάθειες (44-47). Η μειωμένη βαθμίδωση της αρτηριακής σκληρίας κατά μήκος του αρτηριακού δένδρου εξαιτίας της αύξησης της PWV στην αορτή και η επακόλουθη μετάδοση μεγαλύτερου φορτίου παλμικής ενέργειας στη νεφρική μικροκυκλοφορία μπορεί να αποτελεί το κύριο παθοφυσιολογικό υπόβαθρο της ανάστροφης συσχέτισης μεταξύ των δεικτών αρτηριακής σκληρίας και του ρυθμού σπειραματικής διήθησης (Glomerular Filtration Rate, GFR) που δείχθηκε σε σειρά κλινικών μελετών ασθενών με ΧΝΝ (48-54).

33 2.5) Ο ρόλος του tensile και shear stress Η αρτηριακή σκληρία μπορεί να συσχετίζεται με τροποποιημένο E inc, ως αποτέλεσμα συσσώρευσης ινών κολλαγόνου, διασπασμένων ινών ελαστίνης, απόπτωσης αγγειακών λείων μυικών κυττάρων (Vascular Smooth Muscle Cells, VSMCs), επασβέστωσης, φλεγμονής, ίνωσης και ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας (30,55-62). Μπορεί, επίσης, να συσχετίζεται με πάχυνση του αρτηριακού τοιχώματος και αρτηριακή αναδιαμόρφωση (63). Η αγγειακή αναδιαμόρφωση αποτελεί ανταπόκριση στις μεταβολές των μηχανικών δυνάμεων που δρουν στο αγγειακό τοίχωμα, όπως η διατμητική τάση (shear stress), η οποία επιδρά στο ενδοθήλιο και η τάση εφελκυσμού (tensile stress) που επιδρά στο ενδοθήλιο και τα VSMCs (63-66). Τα χαρακτηριστικά της αρτηριακής αναδιαμόρφωσης εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από το είδος του αιμοδυναμικού ερεθίσματος. Σύμφωνα με το νόμο του Laplace, η αρτηριακή τάση εφελκυσμού (σ) είναι ευθέως ανάλογη της διατοιχωματικής πίεσης (Ρ) και της ακτίνας (r) και αντιστρόφως ανάλογο του πάχους του τοιχώματος (h), (σ= Ρr/h). Σε ανταπόκριση στην υψηλή ΑΠ ή σε αυξημένη διάμετρο του αγγείου, η πάχυνση του αγγειακού τοιχώματος και η αύξηση του λόγου της διαμέτρου του τοιχώματος προς τη διάμετρο του αυλού (wall-to-lumen ratio) διατηρούν υψηλή τάση εφελκυσμού (tensile stress). Οι μεταβολές στην αιματική ροή οδηγούν σε μεταβολές της διατμητικής τάσης (shear stress) (τ), που είναι ευθέως ανάλογες της αιματικής ροής (Q) και της γλοιότητας του αίματος (η) και αντιστρόφως ανάλογες της ακτίνας του αγγείου (r), (τ= Qη/πr 3 ). Σε ανταπόκριση της μεταβολής της αιματικής ροής, η διατμητική τάση διατηρείται με την αύξηση στη διάμετρο εγκάρσιας τομής του αυλού του αγγείου (9,64,65).

34 3) Τεχνικές μέτρησης της αρτηριακής σκληρίας Υπάρχουν δύο βασικές τεχνικές για τον προσδιορισμό της αρτηριακής σκληρίας στην κλινική πράξη: η άμεση μέτρηση της αρτηριακής σκληρίας και οι έμμεσες μέθοδοι προσδιορισμού, οι οποίες βασίζονται σε μοντέλα λειτουργίας του κυκλοφορικού συστήματος (67-71). Τα βασικά χαρακτηριστικά των τεχνικών μέτρησης και των αντίστοιχων συσκευών που χρησιμοποιούνται για την εκτίμηση των παραμέτρων της αρτηριακής σκληρίας παρουσιάζονται στον Πίνακα 1.

35 Πίνακας 1. Τεχνικές μέτρησης της αρτηριακής σκληρίας. Μέθοδος Κατασκευαστής Σήμα Probe Remarks Άμεση μέτρηση της PWV Complior Alam Medical, Vincennes, France Πίεση standard Ταυτόχρονα Sphygmocor AtCor Medical, Sydney, Australia Πίεση Υψηλής ευκρίνειας Μέσω ηλεκτροκαρδιογραφήματος PulsePen Diatechne, Milan, Italy Πίεση Υψηλής ευκρίνειας Μέσω ηλεκτροκαρδιογραφήματος PulseTrace Micromedical, Chatham Maritime, UK Ροή Doppler Μέσω ηλεκτροκαρδιογραφήματος Vicorder Skidmore Medical, Bristol, UK Πίεση Περιχειρίδα Ταυτόχρονα Brachial Ankle PWV Omron VP- 1000 Omron Medical, Kyoto, Japan Πληθυσμογραφία Περιχειρίδα Ταυτόχρονα Άλλο Q-KD Novacor, Rueil Malmaison, France Ήχοι Korotkov Περιχειρίδα Μέσω ηλεκτροκαρδιογραφήματος Υπερηχογραφικές τεχνικές Artlab system Esaote, Genoa, Italy 128 Lines - online E-Tracking Aloka, Tokyo, Japan 4 Lines - online HDI-Iab Philips, Eindhoven, Netherlands - - online Έμμεσες τεχνικές προσδιορισμού της αρτηριακής σκληρίας CVProfilor HD (Hypertension Diagnostics), Πίεση Περιχειρίδα - Eagan, MN Arteriograph Medexperts, Budapest, Hungary Πίεση Περιχειρίδα - Mobil-O-Graph IEM Healthcare, Stolberg, Germany Πίεση Περιχειρίδα -

36 3.1) Άμεση μέτρηση της αρτηριακής σκληρίας Η μέτρηση της PWV αποτελεί την πιο ευρέως χρησιμοποιούμενη τεχνική για την αξιολόγηση της αρτηριακής σκληρίας. Η τεχνική αυτή εισήχθη για πρώτη φορά στη φυσιολογία από τους Bramwell και Hill το 1929 και βασίζεται στην αρχή ότι η ταχύτητα διάδοσης ενός κύματος πίεσης σε ένα στερεό μέσο είναι ευθέως ανάλογη της σκληρίας των υλικών που το δομούν. Εάν η αρτηριακή σκληρία εκφραστεί μέσω του E inc, ο οποίος είναι ο συντελεστής ελαστικότητας των βιομορίων του αρτηριακού τοιχώματος, τότε η PWV αποδίδεται από τη μαθηματική εξίσωση: PWV= Κ x E 0.5, όπου ο συντελεστής Κ αντανακλά την πυκνότητα του ιστού. Επομένως, όταν μετρούμε την PWV σε διαφορετικά σημεία ενός αρτηριακού τμήματος ή κατά μήκος όλου του αρτηριακού δένδρου (dl), τότε το περιφερικό σφυγμικό κύμα καταγράφεται αργότερα από το κεντρικό (dt) και η PWV ισούται με το γινόμενο dl x dt. Για τον προσδιορισμό του χρόνου διάδοσης του σφυγμικού κύματος χρησιμοποιούνται συγκεκριμένα διακριτά σημεία των καταγραφόμενων κυματομορφών, οι οποίες είναι σε σειρά από το ένα σημείο καταγραφής στο άλλο (67-70). Μολονότι η αρτηριακή σκληρία μπορεί να προσδιορισθεί σε οποιαδήποτε αρτηρία ή τμήμα του αρτηριακού δένδρου, η συνηθέστερη μέθοδος είναι η μέτρηση της PWV μεταξύ καρωτίδας και μηριαίας αρτηρίας (carotid-to-femoral PWV), καθώς μεγάλος αριθμός προοπτικών μελετών παρατήρησης κατέδειξαν την ισχυρή και ανεξάρτητη προγνωστική σημασία της σε μελλοντικά καρδιαγγειακά συμβάματα σε διαφορετικούς πληθυσμούς ασθενών (15,23). Η carotid-to-femoral PWV αντιπροσωπεύει τη σκληρία της αορτής και του λαγονο-μηριαίου άξονα. Υπάρχουν αρκετές διαθέσιμες στο εμπόριο συσκευές για τον προσδιορισμό της PWV, οι οποίες διαφέρουν ως προς τον τύπο του σήματος καταγραφής (πίεση, διάταση, ροή) και στο αν καταγράφουν ταυτόχρονα τα σφυγμικά κύματα και στα δύο σημεία ή εάν

37 χρησιμοποιούν ταυτόχρονη καταγραφή ηλεκτροκαρδιογραφήματος για το συγχρονισμό και τον υπολογισμό του χρόνου διάδοσης. Όταν οι συσκευές διαθέτουν μετατροπέα υψηλής ευκρίνειας του καταγραφόμενου σήματος, τότε παρέχεται η δυνατότητα ανάλυσης του σφυγμικού κύματος και ο προσδιορισμός των παραμέτρων που αφορούν το κύμα ανάκλασης (δείκτης ενίσχυσης, Augmentation Index, AIx). Τα τελευταία χρόνια έχουν προσδιοριστεί οι φυσιολογικές τιμές αναφοράς της PWV από μελέτες σε μεγάλα δείγματα του γενικού πληθυσμού και έτσι έχουν προταθεί διάφορες μέθοδοι στάθμισης των μετρήσεων. Τεχνικές που προέρχονται από την PWV, όπως η brachial-ankle PWV (bapwv), έχουν συγκεντρώσει σημαντικό επιστημονικό ενδιαφέρον. Βασικό μειονέκτημά τους, όμως, είναι ότι η καταγραφή της ταχύτητας διάδοσης του σφυγμικού κύματος πραγματοποιείται ταυτόχρονα στο άνω άκρο και την αορτή, με αποτέλεσμα μεγάλο τμήμα της αορτής να αγνοείται σε αυτήν την παράμετρο. Η τεχνική της κβαντικής κατανομής (quantum key distribution technique) μετράει τη χρονική απόσταση ανάμεσα στο κύμα Q του ηλεκτροκαρδιογραφήματος και του πρώτου ήχου Korotkoff κατά τη διάρκεια περιπατητικής καταγραφής της ΑΠ (67-69). Η τεχνική αυτή παρέχει μια εκτίμηση της αρτηριακής σκληρίας, η οποία ωστόσο είναι εν μέρει εξαρτώμενη από τον καρδιακό ρυθμό, εξαιτίας του ποικίλου χρόνου ηλεκτρομηχανικής σύζευξης. Είναι, επίσης, δυνατή η άμεση μέτρηση των μεταβολών στις αρτηριακές διαστάσεις κατά τη διάρκεια του καρδιακού κύκλου και η σύνδεσή τους με τις αντίστοιχες τοπικές μεταβολές της ΠΠ στη συγκεκριμένη αρτηρία. Η μέθοδος αυτή είναι άμεση και καθιστά εφικτή την αξιολόγηση της σχέσης πίεσης αρτηριακής διαμέτρου, παρέχοντας δείκτες αρτηριακής σκληρίας για κάθε επίπεδο ΑΠ. Αυτές οι τεχνικές βασίζονται σε υψηλής ευκρίνειας αγγειακή υπερηχοτομογραφία, μαγνητική τομογραφία και τονομετρία επιπέδωσης (applanation

38 tonometry) (67-69). Η αξιοπιστία των τεχνικών μέτρησης της αρτηριακής σκληρίας που βασίζονται στη σχέση πίεσης αρτηριακής διαμέτρου δεν έχει αξιολογηθεί στην ίδια έκταση με την PWV αναφορικά με την προγνωστική τους σημασία, αλλά παρόλα αυτά παραμένουν χρήσιμες μέθοδοι στην κλινική έρευνα (72-74). 3.2) Έμμεσες τεχνικές μέτρησης της αρτηριακής σκληρίας Αυτές οι τεχνικές βασίζονται σε απλοποιημένα μοντέλα της λειτουργίας του κυκλοφορικού συστήματος. Το πιο διαδεδομένο μοντέλο που χρησιμοποιείται στην κλινική έρευνα είναι αυτό του Windkessel, στο οποίο η απόσβεση της ΔΑΠ είναι εκθετική και η σταθερά αυτού του εκθετικού μοντέλου είναι ευθέως ανάλογη της σκληρίας (67-69). Το μοντέλο αυτό γίνεται πιο περίπλοκο με τη χρήση δύο εκθετικών λειτουργιών: η μία για τις μεγάλες αρτηρίες (C1) και η άλλη για τις μικρές αρτηρίες (C2) (19,75). Έως σήμερα υπάρχει μόνο μία δημοσιευμένη μελέτη στη διεθνή βιβλιογραφία, η οποία αξιολόγησε την αξιοπιστία και την επαναληψιμότητα των μετρήσεων αυτής της μεθόδου και μόνο για τις παραμέτρους που αφορούν την ευενδοτότητα των μικρών αρτηριών (75). Μία άλλη έμμεση μέθοδος προσδιορισμού της αρτηριακής σκληρίας είναι η τεχνική της αορτικής χαρακτηριστικής αντίστασης (aortic characteristic impendence), η οποία απαιτεί προσδιορισμό της πίεσης και της αιματικής ροής στη ρίζα της αορτής. Η «χαρακτηριστική αντίσταση» ορίζεται ως η ελάχιστη αντίσταση στις υψηλές συχνότητες αρμονιών πίεσης και αιματικής ροής. Η τεχνική αυτή σπάνια χρησιμοποιείται μόνη της στις κλινικές μελέτες, επειδή είναι τεχνικά δύσκολη η μη αιματηρή καταγραφή δεδομένων αναφορικά με την πίεση και τη ροή στην κεντρική αορτή. Τέλος, δείκτες όπως ο περιπατητικός δείκτης αρτηριακής σκληρίας (ambulatory arterial stiffness index, AASI), ο οποίος υπολογίζεται από τις παραμέτρους της περιπατητικής καταγραφής της ΑΠ στη

39 βραχιόνιο αρτηρία, παρότι έμμεσα εκφράζουν και αντανακλούν την αρτηριακή σκληρία, δεν μπορούν να θεωρηθούν άμεσα υποκατάστατα μέτρα των κύριων παραμέτρων της αρτηριακής σκληρίας, και έτσι η χρήση τους είναι περιορισμένη στην κλινική πράξη (75,76).

40 Β) ΜΕΤΑΒΟΛΕΣ ΣΤΗ ΔΟΜΗ ΚΑΙ ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ ΤΩΝ ΑΡΤΗΡΙΩΝ ΣΤΑ ΑΡΧΙΚΑ ΚΑΙ ΤΟ ΤΕΛΙΚΟ ΣΤΑΔΙΟ ΤΗΣ ΧΡΟΝΙΑΣ ΝΕΦΡΙΚΗΣ ΝΟΣΟΥ 1) Η αρτηριακή σκληρία σε διάφορες κλινικές καταστάσεις Ποικίλες παθοφυσιολογικές καταστάσεις έχουν συσχετισθεί με αυξημένη αρτηριακή σκληρία και αυξημένη ένταση του ανακλώμενου σφυγμικού κύματος από την περιφέρεια. Πέρα από την κυρίαρχη επίδραση της ηλικίας και της γήρανσης (38,77-79), άλλες κλινικές οντότητες που συνδέονται με τη διεργασία της αρτηριακής ανελαστικότητας περιλαμβάνουν: α) Φυσιολογικές διεργασίες, όπως το χαμηλό βάρος γέννησης (77), η εμμηνόπαυση και η έλλειψη φυσικής δραστηριότητας (80,81). β) Γενετικό υπόβαθρο, όπως το οικογενειακό ιστορικό αρτηριακής υπέρτασης, σακχαρώδη διαβήτη, στεφανιαίας νόσου (82,83) και πλειάδας γενετικών πολυμορφισμών γονιδίων, που υπεισέρχονται στην παθογένεια της καρδιαγγειακής νόσου (84). γ) Κλασσικοί και νεότεροι παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, όπως η παχυσαρκία (85), η αρτηριακή υπέρταση (86,87), η υπερχοληστερολαιμία (88), η διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης (89,90), το μεταβολικό σύνδρομο (85,91), ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 και τύπου 2, η υπερομοκυστεϊναιμία, τα υψηλά επίπεδα της C αντιδρώσας πρωτεΐνης υψηλής ευκρίνειας (high sensitivity C reactive protein, hscrp) (85,91,92). δ) Καρδιαγγειακές παθήσεις, όπως η στεφανιαία νόσος, η συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (93). ε) Μεγάλος αριθμός κλινικών μελετών έχουν αποκαλύψει την παρουσία ισχυρής συσχέτισης μεταξύ της αρτηριακής σκληρίας και μιας σειράς μη καρδιαγγειακών παθήσεων, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα, ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και

41 οι συστηματικές αγγειίτιδες (94-97), καταδεικνύοντας εύστοχα τον πιθανό ρόλο που διαδραματίζει η υποκλινική αγγειακή φλεγμονή στην παθογένεια της σκλήρυνσης των μεγάλων αρτηριών (98). Η συμβολή όλων αυτών των παραγόντων στην παθοφυσιολογική διεργασία της αρτηριακής σκλήρυνσης έχει εξετασθεί σε κλινικές μελέτες, στις οποίες η ανάλυση πολυπαραγοντικής συσχέτισης έχει καταδείξει ότι την πιο ισχυρή σχέση με το βαθμό της αρτηριακής σκληρίας παρουσιάζουν η ηλικία και τα επίπεδα της ΑΠ και σε μικρότερο βαθμό το φύλο και οι κλασσικοί παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. 2) Αγγειακή αναδιαμόρφωση στους ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο τελικού σταδίου Η πιο χαρακτηριστική μεταβολή στη δομή του τοιχώματος των αρτηριών ασθενών με ΧΝΝ τελικού σταδίου είναι η πρώιμη αγγειακή γήρανση (Early Vascular Ageing, EVA), η οποία χαρακτηρίζεται από αναδιαμόρφωση του μέσου κυρίως χιτώνα του τοιχώματος και αυξημένη αρτηριακή σκλήρυνση (99-104). Η εξαρτώμενη από την ηλικία αρτηριακή σκλήρυνση είναι πολύ εντονότερη στην ελαστική αορτή και τις κεντρικές αρτηρίες σε σύγκριση με τις περιφερικές μυικού τύπου αρτηρίες, με αποτέλεσμα να παρατηρείται μια ταχύτερη μείωση της βαθμίδωσης της αρτηριακής σκληρίας κατά μήκος του αρτηριακού δένδρου (27,105). Αυτή η παθοφυσιολογική διεργασία έχει ως αποτέλεσμα την εξάλειψη της ικανότητας του κυκλοφορικού συστήματος να περιορίζει τη μετάδοση της υψηλής παλμικής ενέργειας στο επίπεδο της μικροκυκλοφορίας και την πρόκληση βλάβης στα όργανα στόχους. Η αρτηριακή αναδιαμόρφωση στους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου χαρακτηρίζεται από αύξηση της διαμέτρου των αρτηριών (arterial enlargement) και αύξηση του πάχους του έσω-μέσου χιτώνα (intima-media thickness, ΙΜΤ), ενώ η

42 αναλογία του πάχους του τοιχώματος προς τη διάμετρο του αγγειακού αυλού (wallto-lumen ratio) είναι όμοια με τους ασθενείς που έχουν φυσιολογική νεφρική λειτουργία (9,12,102). Εντούτοις, αυτός ο τύπος αναδιαμόρφωσης χαρακτηρίζεται από μη επαρκή υπερτροφία του τοιχώματος των αρτηριών, όπως συμβαίνει και στα αρχικά στάδια της ΧΝΝ. Σύμφωνα με το νόμο του Laplace, όταν αυξάνει η ΑΠ και ανεξάρτητα από την εσωτερική διάμετρο του αυλού, το wall-to-lumen ratio πρέπει να αυξάνεται και αυτό, για να αντιρροπείται η περιφερική τάση εφελκυσμού (circumferential tensile stress). Στον γενικό πληθυσμό παρατηρείται μια ισχυρή θετική γραμμική συσχέτιση ανάμεσα στα επίπεδα της ΣΑΠ και στο wall-to-lumen ratio των αρτηριών. Αυτή η συσχέτιση χάνεται στους ασθενείς με ΧΝΝ τελικού σταδίου, στους οποίους το wall-to-lumen ratio μειώνεται με την άνοδο της ΑΠ, οδηγώντας σε παθολογική αύξηση της περιφερικής τάσης εφελκυσμού. Η «ανεπαρκής» υπερτροφική απάντηση του τοιχώματος των αρτηριών στην υψηλή ΑΠ αποτελεί μια εξελικτική παθοφυσιολογική διεργασία, η οποία ξεκινάει από τα αρχικά στάδια της ΧΝΝ και επιτείνεται σταδιακά έως και το τελικό στάδιο (9,12,102). Σε αυτούς τους ασθενείς, οι αρτηρίες, συμπεριλαμβανομένης και της βραχιονίου αρτηρίας στο ετερόπλευρο άνω άκρο από αυτό στο οποίο υπάρχει αρτηριοφλεβική αναστόμωση, είναι διευρυμένες, συνήθως διατηρώντας όμοιες αιματικές ροές (106). Αυτές οι μεταβολές (αρτηριακή διεύρυνση με όμοιες αιματικές ροές και άρα χαμηλότερη ταχύτητα αιματικής ροής) οδηγούν σε σημαντικά χαμηλότερη διατμητική τάση (shear stress) στο αγγειακό τοίχωμα, η οποία επιτείνεται και από την προκαλούμενη από την αναιμία της ΧΝΝ χαμηλότερη γλοιότητα του αίματος (106). Επειδή υπό φυσιολογικές συνθήκες, το shear stress προάγει την επιβίωση των ενδοθηλιακών κυττάρων (107,108), το χαμηλό shear stress στους ασθενείς με ΧΝΝ

43 τελικού σταδίου συσχετίζεται με ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και αυξημένη αρτηριακή σκληρία (55,109). Η αρτηριακή σκληρία είναι σε μεγάλο βαθμό εξαρτώμενη από τα επίπεδα της ΑΠ. Επομένως, η αυξημένη αρτηριακή σκληρία στους ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση αποδίδεται έως ένα βαθμό στις υψηλότερες τιμές ΑΠ, που προκαλούν διάταση του τοιχώματος των αρτηριών. Σε ισότιμη ΑΠ (π.χ. κάτω υπό ισοβαρικές συνθήκες), η ευενδότοτητα και οι εγγενείς ελαστικές ιδιότητες των μυικού τύπου αρτηριών είναι μεγαλύτερες και των ελαστικών κεντρικών αρτηριών όμοιες μεταξύ υπερτασικών και νορμοτασικών ασθενών (110-114). Αυτό δεν ισχύει όμως στη ΧΝΝ, καθώς κλινικές και πειραματικές μελέτες έδειξαν ότι η αρτηριακή σκληρία είναι αυξημένη στη ΧΝΝ για ισότιμη αύξηση της ΑΠ (115). Στα αρχικά στάδια, αλλά και στο τελικό στάδιο της ΧΝΝ, η αρτηριακή σκλήρυνση σχετίζεται με μεταβολές στις εγγενείς ελαστικές ιδιότητες των βιομορίων του αρτηριακού τοιχώματος (δηλαδή από αυξημένο incremental modulus of elasticity, E inc ). Οι μεταβολές αυτές αφορούν την πάχυνση των ινο-ελαστικών δομών του έσω χιτώνα, την αύξηση των ινών κολλαγόνου, την επασβέστωση των ινών ελαστίνης, την ελαστινόλυση και τη φλεγμονή, την απόπτωση των VSMCs (115-118). Αυτές οι μεταβολές στη δομή του αρτηριακού τοιχώματος δεν επηρεάζονται μόνο από τη δράση μη-ειδικών παραγόντων, όπως η ηλικία, το γενετικό υπόβαθρο, η αρτηριακή υπέρταση, ο σακχαρώδης διαβήτης, η υπερλιπιδαιμία και η κοινή αθηρωμάτωση. Σε αντίθεση, μεγάλος αριθμός μελετών έχουν καταδείξει το ρόλο μιας σειράς παραμέτρων που σχετίζονται με το ουραιμικό περιβάλλον και τις παθοφυσιολογικές διαταραχές της ΧΝΝ αυτής καθαυτής (Σχήμα 3) (119). Μεταξύ αυτών των παραγόντων, ιδιαίτερη σημασία έχει η διεργασία της αγγειακής επασβέστωσης, η οποία φάνηκε σε κλινικές μελέτες ότι παρουσιάζει ισχυρή συσχέτιση με τους δείκτες αρτηριακής σκληρίας σε