Ορισμός: Έκτοπη Οστεοποίηση Έκτοπη οστεοποίηση (ΕΟ) ορίζεται ο μη φυσιολογικός σχηματισμός ώριμου πεταλιώδους οστού εξωαρθρικά σε μαλακούς ιστούς
Έκτοπη Οστεοποίηση Ιστορικά o Guy Patin στο Παρίσι αναφέρθηκε στο φαινόμενο στα τέλη του 17ου αιώνα περιγράφοντας εξοστώσεις γενετικής αιτιολογίας στα παιδιά
Έκτοπη Οστεοποίηση Dejerine and Cellier το 1918 ήταν οι πρώτοι που περιέγραψαν το μετατραυματικό φαινόμενο εστιάζοντας σε ευρήματα επί τετραπληγικών ή παραπληγικών ασθενών και δίνοντας στη νόσο την ονομασία παραοστεοαρθροπάθεια
Έκτοπη Οστεοποίηση Στο παρελθόν χρησιμοποιήθηκε ο όρος οστεοποιός μυΐτιδα (myositis ossificans) προκειμένου να χαρακτηρίσει καταστάσεις που οδηγούν σε δημιουργία έκτοπου οστού
Έκτοπη Οστεοποίηση Αυτός ο όρος τείνει να περιοριστεί καθώς η οστεοποίηση δεν είναι απαραίτητο να λαμβάνει χώρα εντός μυών, ούτε ξεκινά απαραιτήτως ως φλεγμονή μυών Η έκτοπη οστεοποίηση μπορεί να αφορά περιτονίες, τένοντες, συνδέσμους και άλλα μαλακά μόρια μεσεγχυματικής προέλευσης
Έκτοπη Οστεοποίηση Μορφές- Stover (1976) Myositis ossificans progressivα που αφορά γενετικώς καθορισμένη νόσο Μετατραυματική ΕΟ όπου κατόπιν τοπικού τραύματος επάγεται η δημιουργία ΕΟ στο ίδιο σημείο Νευρογενούς προέλευσης κατόπιν ΚΕΚ ή τραύματος ΝΜ
Έκτοπη Οστεοποίηση Μορφές- McCarthy and Sundaram (2005) Γενετικής αιτιολογίας (Fibrodysplasia Ossificans Progressiva ή Νόσος του Munchmyer) Νευρογενούς αιτιολογίας (κατόπιν ΚΕΚ ή κάκωσης ΝΜ)
Έκτοπη Οστεοποίηση Μορφές- McCarthy and Sundaram (2005) Μετεγχειρητικής αιτιολογίας ΕΟ (κατόπιν επεμβάσεων) Μετατραυματικής αιτιολογίας ΕΟ (κατόπιν τραύματος στην ίδια περιοχή ) Ο όρος Περιγεγραμμένη Οστεοποιός Μυοσίτιδα (Myositis Ossificans Circumscripta) είναι αυτός που περιγράφει καλύτερα τη νόσο αυτή
Έκτοπη Οστεοποίηση Μορφές- McCarthy and Sundaram (2005) Αντιδραστικού τύπου έκτοπη οστεοποίηση που αφορά κυρίως τα άνω και κάτω άκρα
Μετατραυματικής Αιτιολογίας ΕΟ Κατατάσσεται υπό τον όρο Περιγεγραμμένη Οστεοποιός Μυοσίτις Μπορεί να εμφανιστεί και αυτόματα Η μεγάλη πλειοψηφία των περιπτώσεων (60-75%) χαρακτηρίζεται από προηγηθέν τραύμα στην περιοχή της έκτοπης οστεοποίησης
Μετατραυματικής Αιτιολογίας ΕΟ Είναι μία αντιδραστική διαδικασία επαγωγής ΕΟ αυτοπεριοριζόμενης Η παραγωγή του ΕΟ γίνεται παρααρθρικά ή περιοστικά
Μετατραυματικής Αιτιολογίας ΕΟ Κατόπιν του τοπικού μυοσκελετικού τραυματισμού αναπτύσσεται επώδυνο μόρφωμα χαρακτηριστικό φλεγμονώδους εξεργασίας
Μετατραυματικής Αιτιολογίας ΕΟ Η επώδυνη μάζα συνεχίζει να μεγαλώνει για κάποιο χρονικό διάστημα συνήθως μηνών Στη συνέχεια η φλεγμονώδης εξεργασία υποχωρεί και δίνει τη θέση της σε ένα σαφές ακτινολογικά, κλινικά και ιστολογικά μη επώδυνο μόρφωμα
Μετατραυματικής Αιτιολογίας ΕΟ Στην τελική κατάσταση ο ετερότοπος οστίτης ιστός μπορεί να έχει μυελική κοιλότητα που περιέχει λιπώδη ή και ερυθρό μυελό Σ αυτή τη φάση, τα ιστολογικά χαρακτηριστικά του ετερότοπου ιστού δεν διαφέρουν σε τίποτα από τον κοινό οστίτη ιστό του φυσιολογικού σκελετού
Γενετικής αιτιολογίας ΕΟ Προοδευτική οστεοποιός ινοδυσπλασία Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) Προοδευτική οστεοποιός ετεροπλασία Progressive Osseous Heteroplasia Κληρονομική οστεοδυστροφία Albright Albright s Hereditary Osteodystrophy (ΑΗΟ)
Γενετικής αιτιολογίας ΕΟ Πιθανή παθοφυσιολογική ομοιότητα τους με την μετατραυματικής- νευρογενούς αιτιολογίας νόσο
Γενετικής αιτιολογίας ΕΟ Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) FOP ή νόσος Mynchmyer είναι προοδευτικά αναπτυσσόμενη νόσος που ξεκινά από την παιδική ηλικία, κατά μέσο όρο τα 3-5 έτη Κύριο συνοδό εύρημα στους ασθενείς είναι το βλαισό και βραχύ μεγάλο δάκτυλο των άκρων ποδών
Γενετικής αιτιολογίας ΕΟ Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) Ξεκινά από τη ράχη και τον αυχένα Από τον αξονικό σκελετό και καταλήγει στην περιφέρεια Οι πάσχοντες εμφανίζουν αγκυλωμένες αρθρώσεις, αναπτύσσουν σκολίωση και τελικά καταλήγουν από παθολογία του αναπνευστικού τους συστήματος στην 3-4 δεκαετία της ζωής τους
Παθοφυσιολογία της ΕΟ Από τα πειράματα του Urist και συνεργατών (1965) αναδείχθηκε ο ρόλος της Απομεταλλωμένης Θεμέλιας Ουσίας (Demineralized Bone Matrix,DBM) στην επαγωγή της ΗΟ
Παθοφυσιολογία της ΕΟ Από το DBM, αναδείχθηκε μία σειρά μακρομορίων με οστεοεπαγωγική ιδιότητα που ονομάστηκαν Οστικές Μορφογενετικές Πρωτεΐνες (Bone Morphogenic Proteins, BMP) Τουλάχιστον 40 ΒΜΡ έχουν ανακαλυφθεί (Dimitriou R et al, 2005)
Γενετικής αιτιολογίας ΕΟ Σε αρκετές εργασίες έχει αναδειχθεί ο σημαντικός ρόλος του BMP-4 σε γενετικής αιτιολογίας EΟ Shafritz AB et al 1996 Hannallah D et al 2004
Παθοφυσιολογία της ΕΟ Τα ΒΜΡ ανήκουν στην οικογένεια TGF-β (μεταμορφωτικού αυξητικού παράγοντα) και εμπλέκονται στην πώρωση των καταγμάτων και στην ενδοχόνδρια οστεοποίηση
Γενετικής αιτιολογίας ΕΟ Μεταλλάξεις που αφορούν το μεταβολικό μονοπάτι της ΒΜΡ 4 και των άλλων ΒΜΡ έχουν περιγραφεί και συσχετισθεί με την FOP (Feldman et al, 2000)
Παθοφυσιολογία της ΕΟ Τα ΒΜΡ θεωρούνται ότι κατέχουν ρόλους κλειδιά σε τρεις τουλάχιστον διαδικασίες της oστεοεπαγωγής: χημειοταξία μίτωση διαφοροποίηση (Reddi AH et al 1995)
Γενετικής αιτιολογίας ΕΟ Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) Δυο πιθανές περιοχές υπεύθυνες για την μετάλλαξη στην FOP
Γενετικής αιτιολογίας ΕΟ Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) Το πρώτο εντοπίζεται στο μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 17 στην περιοχή του γονιδίου noggin H πρωτεΐνη noggin αναστέλλει την BMP4 (Semonin et al, 2001)
Γενετικής αιτιολογίας ΕΟ Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) Η δεύτερη περιοχή είναι το μακρύ σκέλος του χρωμοσώματος 4 στους ασθενείς με FOP υπάρχει υπερπαραγωγή της BMP4 (Semonin et al, 2001)
Γενετικής αιτιολογίας ΕΟ Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (FOP) Το γονίδιο της noggin υπερπαράγει την πρωτεΐνη σε περιπτώσεις αυξημένης κυκλοφορίας BMP 4 Gazzero et al, 1998 Ahn J et al, 2003
Γενετικής αιτιολογίας ΕΟ Μετάλλαξη που φέρουν όλα τα άτομαπάσχοντες από FOP Αυτή αφορά ετερόζυγη μετάλλαξη στα αμινοξέα γλυκίνης σερίνης (GS) της περιοχής ενεργοποίησης του activin A type I receptor/activin-like kinase 2 (ACVR1/ALK2), ενός υποδοχέα τύπου Ι οστικής μορφογενετικής πρωτεΐνης (BMP) Kaplan FS et al, 2009
Γενετικής αιτιολογίας ΕΟ Ενδοχόνδρια ανάπτυξης της ΕΟ στην FOP Παρουσία λεμφοκυττάρων σε αφθονία γύρο από τα αγγεία στις μυϊκες ομάδες
Γενετικής αιτιολογίας ΕΟ Ενδοχόνδρια ανάπτυξης της ΕΟ στην FOP Επέκταση των λεμφοκυττάρων στις μυϊκες ομάδες
Γενετικής αιτιολογίας ΕΟ Ενδοχόνδρια ανάπτυξης της ΕΟ στην FOP Καταστροφή μυϊκών ομάδων
Γενετικής αιτιολογίας ΕΟ Ενδοχόνδρια ανάπτυξης της ΕΟ στην FOP Αντικατάσταση με ινώδη συνδετικό ιστό και νεοαγγειογένεση
Γενετικής αιτιολογίας ΕΟ Ενδοχόνδρια ανάπτυξης της ΕΟ στην FOP Χονδρογένεση και οστεογένεση Σχηματισμός ΕΟ
Γενετικής αιτιολογίας ΕΟ Progressive Osseous Heteroplasia Αντίστοιχη οντότητα της FOP είναι η Progressive Osseous Heteroplasia (POΗ) Περιγράφηκε το 1994 κατόπιν παρατηρήσεων ασθενών οι οποίοι ενώ εθεωρείτο ότι έπασχαν από FOP ανέπτυσσαν διαφορετικό τύπο έκτοπων εναποθέσεων Kaplan FS, 1994
POΗ Γενετικής αιτιολογίας ΕΟ Η ετερότοπη οστεοποίηση ξεκινά από το δέρμα και τον υποδόριο ιστό Δεν παρατηρούνται οι μικροδακτυλίες και η βλαισσότητα του μεγάλου δακτύλου των άκρων ποδών όπως στην FOP Shore, E. M. & Kaplan, F. S..2010
POΗ Γενετικής αιτιολογίας ΕΟ Οι ασθενείς με ΡΟΗ χαρακτηρίζονται από μία μετάλλαξη στο γονίδιο της GNAS1 (που εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 20) Shore, E. M. & Kaplan, F. S..2010
Γενετικής αιτιολογίας ΕΟ Albright Hereditary Osteodystrophy (ΑΗΟ) Όμοια μετάλλαξη φέρουν και τα άτομα που πάσχουν από Albright Hereditary Osteodystrophy H διαφορά στην έκφραση του συνδρόμου σχετίζεται με την προέλευση της μετάλλαξης Αν προέρχεται από τον πατέρα τότε έχουμε POΗ Μητρικής προέλευσης μετάλλαξη οδηγεί σε ΑΗΟ
Γενετικής αιτιολογίας ΕΟ Η ΑΗΟ χαρακτηρίζεται από ανθεκτικότητα στην παραθορμόνη και ιδιαίτερα υψηλά επίπεδα κυκλοφορούσης παραθορμόνης Κλινικά οι ασθενείς χαρακτηρίζονται από χαμηλό ύψος και διανοητική καθυστέρηση, ενώ είναι υπεργλυκαιμικοί και υπερφωσφαταιμικοί
ΕΟ άνω και κάτω άκρων Nora s lesion Αντιδραστική περιοστίτις Υπονύχιες εξοστώσεις
ΕΟ μετεγχειρητικής αιτιολογίας Μετεγχειρητικά, ΕΟ έχει παρατηρηθεί ότι αναπτύσσεται γύρω από μεγάλες αρθρώσεις όπως το ισχίο και το γόνατο στα κάτω άκρα αλλά και ο ώμος και ο αγκώνας στα άνω άκρα
ΕΟ νευρογενούς αιτιολογίας Κατόπιν τραυματισμού του KEN Οντότητες που έχουν συσχετιστεί με ΕΟ: Εγκεφαλίτιδα Μηνιγγίτιδα Μυελίτιδα Τέτανος Εγκεφαλικοί όγκοι Eπισκληρίδια αποστήματα Yπαραχνοειδής αιμορραγία Χαρακτηριστικό είναι ότι δημιουργούν κοινές παθοφυσιολογικές εξεργασίες στο ΚΝΣ σε σχέση με το τραύμα (Balboni T et al, 2005)
Επίπτωση: ΕΟ νευρογενούς αιτιολογίας Ανάπτυξη περιφερικά του επιπέδου της κάκωσης του ΝΜ Σχεδόν πάντα στην ίδια πλευρά με την βλάβη του εγκεφάλου
Επίπτωση: ΕΟ νευρογενούς αιτιολογίας 3.4%- 47% στους ασθενείς με κάκωση του ΝΜ 10%-20% στους ασθενείς με ΚΕΚ Υψηλότερο ποσοστό επί παρουσίας σπαστικότατος η πλήρης διατομής του ΝΜ
Επίπτωση: ΕΟ νευρογενούς αιτιολογίας 16% ασθενών με ΕΠ και oστεοτομία στο ισχίο 89% ασθενών με κάταγμα αγκώνα και ΚΕΚ
Μετατραυματική ΕΟ Κάκωση οστών η μαλακών μορίων Κατάγματα Εξαρθρήματα Έγκαυμα Χειρουργικές επεμβάσεις
Επίπτωση: Μετατραυματική ΕΟ Ίδια συχνότητα στα άνω και κάτω άκρα Υψηλοτέρα ποσοστά στους ασθενείς με ORIF 83% μετά από ORIF ισχίου 90% μετά από ORIF αγκώνα
Μετατραυματική ΕΟ Απαραίτητη είναι η παρουσία 3 παραγόντων: Επιτρεπτικού περιβάλλοντος (permissive environment) Παρουσία επαγωγικών παραγόντων (inductive agents) Παρουσία πρόδρομου οστεογενετικού κυττάρου (osteogenic precursor cell)
Παθοφυσιολογία της ΕΟ Η βασική παθολογία είναι η μη προβλεπόμενη διαφοροποίηση ινοβλαστών σε οστεογενετικά κύτταρα
Παθοφυσιολογία της ΕΟ Κύτταρα που προέρχονται από ινοβλάστες, οι οποίοι πρώτα μεταμορφώθηκαν σε πολυδύναμα μεταναστευτικά αμοιβαδοειδή μεσεγχυματικά κύτταρα διαφοροποιήθηκαν σε οστεοβλάστες οι οποίοι ρυθμίζονται από την ύπαρξη προσταγλανδίνης κυρίως της E2 (PGE2)
Παθοφυσιολογία της ΕΟ Το παρακείμενο τραυματισμένο περιόστεο που εμφυτεύεται στο σκελετικό μυ εμπεριέχει οστεογενετικά κύτταρα, τα οποία ενεργοποιούνται προς παραγωγή οστού Η προσταγλανδίνη E2 (PGE2) αποτελεί ένα συστηματικό παράγοντα ενοχοποίησης σχηματισμό ΕΟ Huvos AG 1991
Παθοφυσιολογία της ΕΟ Η χρησιμοποίηση ΜΣΑΦ που στοχεύει την φλεγμονή μέσω αναστολής κυκλοοξυγενάσης μειώνοντας την έκφραση της Prostaglandin E2 δείχνει την σημασία της φλεγμονώδης αντίδρασης στο σχηματισμό της ΕΟ Balboni T et al 2005, Kaplan FS et al 2004
Παθοφυσιολογία της ΕΟ Η συμμετοχή συστηματικών παραγόντων στην επαγωγή EO πρέπει να θεωρείται δεδομένη από τη στιγμή που ένα γεγονός όπως η ΚΕΚ μπορεί να δημιουργήσει παραγωγή ετερότοπου οστού σε απομακρυσμένες αρθρώσεις Άλλωστε ασθενείς με ΚΕΚ χαρακτηρίζονται από αυξημένη ταχύτητα καταγματικής πώρωσης (Reddi AH et al 1995)
Παθοφυσιολογία της ΕΟ Συστημική φλεγμονή στην μετατραυματικη ΕΟ: Υψηλά επίπεδα: ιντερλευκίνης 6 (IL-6) χημειοτακτική πρωτεΐνη των μονοκυττάρων monocyte chemotactic protein (MCP-1) Balboni T et al 2005, Kaplan FS et al 2004
Μετατραυματική ΕΟ Εκτός των μεσεγχυματικών κυττάρων απαραίτητα θεωρούνται το κατάλληλο οστεοεπαγωγικό περιβάλλον αλλά και ο εκλυτικός παράγων (πχ ΚΕΚ), οποίος θα δώσει το έναυσμα για την έναρξη της οστεοποίησης αλλά και για την απορύθμιση του ισοζυγίου οστικής παραγωγής οστικής απορρόφησης (Balboni T et al 2005, Kaplan FS et al 2004)
Παθοφυσιολογία της ΕΟ Παράγοντες κινδύνου μακρόχρονη ακινητοποίηση μηχανικός αερισμός οξεία αναπνευστική δυσχέρεια χρήση νευρομυικών αποκλειστών Goodman A. Arthritis &Rheum 1997 Lane K. Postgrad Med J 2002
Παθοφυσιολογία της ΕΟ Παράγοντες κινδύνου διάρκεια του κώματος διάρκεια μηχανικού αερισμού διάχυτη αξονική βλάβη σπαστικότητα ενδοκράνια πίεση συστηματικές λοιμώξεις αυτόνομη συμπαθητική υπερδραστηριότητα Hendricks HT. Clin Rehabil 2007
Παθοφυσιολογία της ΕΟ Παράγοντες κινδύνου Η αλκάλωση που παρατηρείται στους ασθενείς κατά τη διάρκεια του μηχανικού αερισμού πιθανά δημιουργεί περιβάλλον που βοηθά στην ανάπτυξη της ΕΟ Hendricks HT. Clin Rehabil 2007
Παθοφυσιολογία της ΕΟ Παράγοντες κινδύνου Λοιμώξεις του ουροποιητικού ως πηγή αντιγονικού υλικού επισπεύδει την ανοσοαπάντηση που πυροδοτεί την ανάπτυξη ΕΟ Hendricks HT. Clin Rehabil 2007