ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΠΑΙΔΙΟΥ Β ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Α.Π.Θ.

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΠΑΙΔΙΟΥ Β ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Α.Π.Θ. ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ: Η ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Μ. ΧΑΤΖΗΣΤΥΛΙΑΝΟΥ-ΣΙΔΗΡΟΠΟΥΛΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΕΤΟΣ 2014-2015 Αριθμός Διατριβής: 3792 ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΩΝ ΤΩΝ ΓΟΝΙΔΙΩΝ BDNF ΚΑΙ ELP4 ΜΕ ΤΗ ΡΟΛΑΝΔΕΙΟ ΕΠΙΛΗΨΙΑ ΑΝΑΣΤΑΣΙΑΣ Γ. ΓΚΑΜΠΕΤΑ ΙΑΤΡΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2015

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΜΕΑΣ ΥΓΕΙΑΣ ΤΟΥ ΠΑΙΔΙΟΥ Β ΠΑΙΔΙΑΤΡΙΚΗ ΚΛΙΝΙΚΗ Α.Π.Θ. ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ: Η ΚΑΘΗΓΗΤΡΙΑ Μ. ΧΑΤΖΗΣΤΥΛΙΑΝΟΥ-ΣΙΔΗΡΟΠΟΥΛΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΑΚΟ ΕΤΟΣ 2014-2015 Αριθμός Διατριβής: 3792 ΣΥΣΧΕΤΙΣΗ ΠΟΛΥΜΟΡΦΙΣΜΩΝ ΤΩΝ ΓΟΝΙΔΙΩΝ BDNF ΚΑΙ ELP4 ΜΕ ΤΗ ΡΟΛΑΝΔΕΙΟ ΕΠΙΛΗΨΙΑ ΑΝΑΣΤΑΣΙΑΣ Γ. ΓΚΑΜΠΕΤΑ ΙΑΤΡΟΥ ΔΙΔΑΚΤΟΡΙΚΗ ΔΙΑΤΡΙΒΗ ΥΠΟΒΛΗΘΗΚΕ ΣΤΗΝ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΤΟΥ ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟΥ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟΥ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2015 1

2

Η ΤΡΙΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ: Παύλου Ευάγγελος, Επίκουρος Καθηγητής Παιδιατρικής Νευρολογίας, Α.Π.Θ. (επιβλέπων) Ζαφειρίου Δημήτριος, Καθηγητής Παιδιατρικής Νευρολογίας-Αναπτυξιολογίας, Α.Π.Θ. Φιδάνη Στυλιανή, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Βιολογίας-Γενετικής Α.Π.Θ. Η ΕΠΤΑΜΕΛΗΣ ΣΥΜΒΟΥΛΕΥΤΙΚΗ ΕΠΙΤΡΟΠΗ Παύλου Ευάγγελος, Επίκουρος Καθηγητής Παιδιατρικής Νευρολογίας, Α.Π.Θ. (επιβλέπων) Εμποριάδου Πετικοπούλου Μαρία, Καθηγήτρια Παιδιατρικής Πνευμονολογίας, Α.Π.Θ. Ευαγγελίου Αθανάσιος, Αναπληρωτής Καθηγητής Παιδιατρικής Νευρολογίας, Α.Π.Θ. Ζαφειρίου Δημήτριος, Καθηγητής Παιδιατρικής Νευρολογίας-Αναπτυξιολογίας, Α.Π.Θ. Κατωπόδη Θεοδώρα, Λέκτορας Βιολογίας-Γενετικής Α.Π.Θ. Φιδάνη Στυλιανή, Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Βιολογίας-Γενετικής Α.Π.Θ. Χατζηστυλιανού Σιδηροπούλου Μαρία, Καθηγήτρια Παιδιατρικής Ανοσολογίας, Α.Π.Θ. Η έγκριση της διδακτορικής διατριβής από την Ιατρική Σχολή του Αριστοτελείου Πανεπιστημίου Θεσσαλονίκης δεν υποδηλώνει αποδοχή των γνωμών του συγγραφέα. (Νόμος 5343/32, αρθρ. 202 2 και ν. 1268/82, αρθρ. 50 8) 3

4

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΕΔΡΟΣ ΤΗΣ ΣΧΟΛΗΣ ΑΛΕΞΑΝΔΡΟΣ Δ. ΓΑΡΥΦΑΛΛΟΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ-ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΑΝΟΣΟΛΟΓΙΑΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΤΟΜΕΑ ΥΓΕΙΑΣ ΠΑΙΔΙΟΥ ΜΑΡΙΑ ΕΜΠΟΡΙΑΔΟΥ-ΠΕΤΙΚΟΠΟΥΛΟΥ 5

6

Στην οικογένειά μου «Ουκ ένι ιατρικήν είδέναι, όστις μη οίδεν ό τι εστίν άνθρωπος» ( είναι αδύνατο να ξέρει την ιατρική, αυτός που δεν ξέρει τι είναι ο άνθρωπος ) Ιπποκράτης, 460-377 π.χ. στους δασκάλους μου 7

8

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Συντομογραφίες. 12 Πρόλογος.. 13 Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. ΕΠΙΛΗΨΙΑ 1.1. Ορισμοί 23 1.2. Επιδημιολογία 28 1.3. Ταξινόμηση. 30 1.4. Η νευροφυσιολογία της διεγερσιμότητας των νευρικών κύτταρων 38 1.5. Η νευροφυσιολογία της ανώμαλης επιληπτικής δραστηριότητας.. 44 1.6. Αίτια επιληψίας. 46 2. ΚΑΛΟΗΘΗΣ ΕΣΤΙΑΚΗ ΕΠΙΛΗΨΙΑ ΜΕ ΚΕΝΤΡΟΚΡΟΤΑΦΙΚΕΣ ΑΙΧΜΕΣ (ΡΟΛΑΝΔΕΙΟΣ ΕΠΙΛΗΨΙΑ) 2.1. Ορισμός του καλοήθους επιληπτικού συνδρόμου... 49 2.2. Δημογραφικά στοιχειά Ρολάνδειου επιληψίας. 52 2.3. Κλινικές εκδηλώσεις Ρολάνδειου επιληψίας. 53 2.4. Ηλεκτροεγκεφαλογραφικά ευρήματα Ρολάνδειου επιληψίας 55 2.5. Διάγνωση Ρολάνδειου επιληψίας και διαφορική διάγνωση.. 59 2.6. Θεραπεία και πρόγνωση Ρολάνδειου επιληψίας... 62 9

3. ΓΕΝΕΤΙΚΗ ΒΑΣΗ ΕΠΙΛΗΨΙΑΣ 3.1. Ιστορική αναδρομή.. 64 3.2. Γονιδιακή βάση της επιληψίας. 67 3.3. Γονιδιακή βάση της Ρολάνδειου επιληψίας.. 71 3.3.1. Η κληρονομικότητα των κεντροκροταφικών συμπλεγμάτων αιχμής-κυματος (centrotemporal sharp waves-cts) 72 3.3.2. Νευροαναπτυξιακές διαταραχές και Ρολάνδειος επιληψία. 75 4. ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΗΣ ΠΡΟΕΛΕΥΣΗΣ ΝΕΥΡΟΤΡΟΦΟΣ ΠΑΡΑΓΩΝ BDNF (BRAIN-DERIVED NEUROTROPHIC FACTOR) 4.1. Η οικογένεια των νευροτροφινών... 77 4.2. Νευροτρόφος παράγων BDNF και ο ρόλος του στη λειτουργιά των νευρικών κυττάρων 80 4.3. Το γονίδιο BDNF και ο πολυμορφισμός VAL66MET (rs6265). 83 4.4. BDNF και επιληπτογένεση... 85 5. ΣΥΜΠΛΕΓΜΑ ΠΡΩΤΕΪΝΩΝ ΕΠΙΜΗΚΥΝΣΗΣ 4 (ELONGATOR PROTEIN COMPLEX 4- ELP4)... 89 Β. ΕΙΔΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 1. Σκοπός της μελέτης. 92 2. Υλικό... 93 10

3. Μέθοδος 3.1. Απομόνωση DNA από δείγμα ολικού περιφερικού αίματος.... 97 3.2. Αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης (PCR)...101 3.3 Ηλεκτροφόρηση σε πηκτή αγαρόζης... 106 4. Στατιστική ανάλυση... 115 5. Αποτελέσματα 5.1. Κλινικά και ηλεκτροεγκεφαλογραφικά χαρακτηριστικά των παιδιών με Ρολάνδειο επιληψία 116 5.2. Ο πολυμορφισμός VAL66MET (rs6265) του γονιδίου BDNF. 118 5.3. Ο πολυμορφισμός ELP4 rs964112 του γονιδίου ELP4.. 123 5.4. Ο πολυμορφισμός ELP4 rs11031434 του γονιδίου ELP4.. 127 5.5. Συσχέτιση πολυμορφισμών BDNF VAL66MET (rs6265), ELP4 rs964112 και ELP4 rs11031434 με επιμέρους κλινικά και ηλεκτροεγκεφαλογραφικά χαρακτηριστικά των παιδιών με Ρολάνδειο επιληψία 131 6. Συμπεράσματα... 136 7. Συζήτηση... 138 Περίληψη (στα ελληνικά)... 143 Summary (περίληψη στα αγγλικά).. 144 Βιβλιογραφία 146 11

ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ ILAE: International League Against Epilepsy, Διεθνής ένωση κατά της επιληψίας ΗΕΓ: ηλεκτροεγκεφαλογράφημα ΚΝΣ: κεντρικό νευρικό σύστημα CABA: γ-aminobutyric acid, γ-αμινοβουτυρικό οξύ NMDA: Ν-methyl-D-aspartate, Ν-μεθυλο-D-ασπαρτικό οξύ BECTS: Benign Partial Epilepsy with Centro temporal Spikes, καλοήθης εστιακή επιληψία με κεντροκροταφικές αιχμές ΡΕ: Ρολάνδειος επιληψία MRI: magnetic resonance imaging, μαγνητική τομογραφία Na + : ιόντα νατρίου Ca +2 : ιόντα ασβεστίου ΚΕΚ: Κρανιοεγκεφαλικές κακώσεις CTS: Centrotemporal sharp waves, συμπλέγματα αιχμής-κύματος στην κεντροκροταφική περιοχή TNFs: Tumor Necrosis Factors, παράγοντες νέκρωσης όγκου NGF: Nerve Growth Factor, νευρικός αυξητικός παράγων ΝΤs: Neurotrophins, νευροτροφίνες BDNF: Brain-derived neurotrophic factor, εγκεφαλικής προέλευσης νευροτρόφος παράγων ELP4: Elongator protein complex 4, σύμπλεγμα πρωτεϊνών επιμήκυνσης 4 12

ΠΡΟΛΟΓΟΣ Η επιληψία ανήκει στις συχνότερες σοβαρές νευρολογικές διαταραχές, προσβάλλοντας τουλάχιστον 50 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως. Υπολογίζεται ότι ετησίως 70/100.000 παιδιά στην Ευρώπη αναπτύσσουν κάποια μορφή επιληψίας. Ως «επιληψία» ορίζεται η διαταραχή του εγκεφάλου η οποία χαρακτηρίζεται από την προδιάθεση για την εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων και από τις νευροβιολογικές, ψυχολογικές και κοινωνικές συνέπειες αυτής της κατάστασης. Συνεπώς η επιληψία δεν είναι μία κατάσταση, αλλά ένα σύνολο διαταραχών, που έχουν ως κοινό χαρακτηριστικό μια μη φυσιολογική αυξημένη προδιάθεση για εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων. Υπάρχουν πολλά επιληπτικά σύνδρομα, ο καθορισμός των οποίων εξαρτάται από το είδος των σπασμών, την ηλικία στην οποία εμφανίζονται οι σπασμοί, τα ηλεκτροεγκεφαλογραφικά ευρήματα, τα ευρήματα από τη νευροαπεικόνιση, τα συνοδά συμπτώματα και το οικογενειακό ιστορικό. Η Ρολάνδειος επιληψία (καλοήθης εστιακή επιληψία με κεντροκροταφικές αιχμές- Benign Partial Epilepsy with Centro temporal Spikes-BECTS) ανήκει στα ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα και είναι ένα από τα συχνότερα επιληπτικά σύνδρομα της παιδικής ηλικίας. Υπολογίζεται ότι το ποσοστό της ανέρχεται σε 8-20% όλων των παιδικών επιληψιών. Παρά το γεγονός ότι υπάρχει ισχυρή γενετική προδιάθεση σε παιδιά με Ρολάνδειο επιληψία, ο καθορισμός συγκεκριμένων γενετικών παραγόντων δεν έχει πλήρως διευκρινισθεί μέχρι σήμερα. Ωστόσο, τα παθογνωμονικά ηλεκτροεγκεφαλογραφικά ευρήματα του συνδρόμου, δηλαδή η καταγραφή εστιακών αλλοιώσεων από συμπλέγματα αιχμής-κύματος στην κεντροκροταφική περιοχή (Centrotemporal sharp waves-cts), έχουν σαφή γενετική βάση. Ωστόσο, για την εκδήλωση του συνδρόμου απαιτείται και η συμμετοχή και άλλων μη γενετικών 13

παραγόντων. Χαρακτηριστικό είναι το γεγονός ότι περίπου τα μισά από τα παιδιά που εμφανίζουν κεντροκροταφικά αιχμηρά κύματα στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα δεν θα εμφανίσουν ποτέ κλινικά συμπτώματα επιληψίας. Περισσότερες από 50 γενετικές θέσεις έχουν συσχετιστεί μέχρι σήμερα με τα διάφορα ιδιοπαθή επιληπτικά σύνδρομα. Στη πλειοψηφία τους οι γενετικές αυτές θέσεις αποτελούν γονίδια που ρυθμίζουν τη λειτουργία των διαύλων Na +, Ca +2 και Cl - καθώς και γονίδια που σχετίζονται με υποδοχείς νευροδιαβιβαστών όπως της ακετυλοχολίνης και του γ-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA). Η γενετική βάση της Ρολάνδειου επιληψίας έχει απασχολήσει για πολλές δεκαετίες την επιστημονική κοινότητα. Μεταλλάξεις διαφόρων γονιδίων έχουν συσχετισθεί με τη διαδικασία της επιληπτογένεσης και πλέον τα περισσότερα επιληπτικά σύνδρομα πιστεύεται ότι ακολουθούν πολυγονιδιακά μοντέλα κληρονομικότητας. Τα αποτελέσματα των πρόσφατων μελετών σύνδεσης γονιδιώματος οι οποίες συσχετίζουν τις μεταλλάξεις στο γονίδιο ELP4 με την εμφάνιση στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα των παθογνωμονικών για τη Ρολάνδειο επιληψία κεντροκροταφικών συμπλεγμάτων αιχμής-κύματος είναι ένα ενθαρρυντικό βήμα για την κατανόηση της πολύπλοκης γενετικής βάσης του συνδρόμου αυτού. Η επίδραση του γονιδίου BDNF στην παθογένεια της επιληψίας έχει αρχίσει να μελετάται τα τελευταία χρόνια. Ειδικά για τη Ρολάνδειο επιληψία τα διεθνή βιβλιογραφικά δεδομένα είναι ανεπαρκή. Το γεγονός ότι το γονίδιο που κωδικοποιεί τον νευροτρόφο παράγοντα BDNF εδράζεται στο χρωμόσωμα 11p13, στο ίδιο δηλαδή χρωμόσωμα στο οποίο εδράζεται και το γονίδιο που κωδικοποιεί τον ELP4, ενισχύει την πιθανότητα συνεργικής δράσης των δύο αυτών γονιδίων στην παθογένεια της Ρολάνδειου επιληψίας. 14

Το γονίδιο ELP4 εδράζεται στο χρωμόσωμα 11p13 και κωδικοποιεί το σύμπλεγμα πρωτεϊνών επιμήκυνσης 4 (Elongator Protein Complex 4- ELP4) το οποίο αποτελεί μία από τις 6 υπομονάδες του συμπλέγματος πρωτεϊνών επιμήκυνσης. Τα προϊόντα του γονιδίου αυτού είναι υπεύθυνα για τη ρύθμιση της διαδικασίας της μεταγραφής πολλών γονιδίων τα οποία σχετίζονται με τη διαφοροποίηση και μετανάστευση των νευρικών κυττάρων κατά τη διαδικασία της συναπτογένεσης στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο. Ωστόσο, μέχρι και σήμερα ο ακριβής ρόλος του γονιδίου αυτού δεν έχει διευκρινισθεί. Σε πρόσφατες μεγάλες μελέτες σύνδεσης γονιδιώματος (genome-wide linkage analysis) βρέθηκε ότι πολυμορφισμοί στο γονίδιο ELP4 εμφανίζουν ισχυρή συσχέτιση με την εμφάνιση στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα των παθογνωμονικών για τη Ρολάνδειο επιληψία κεντροκροταφικών συμπλεγμάτων αιχμής-κύματος. Επομένως, οποιαδήποτε μετάλλαξη στο γονίδιο ELP4 έχει αρνητική επίδραση στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο και προδιαθέτει για εμφάνιση νευροαναπτυξιακών διαταραχών και μεγαλύτερη ευαισθησία στην εμφάνιση σπασμών. Στον άνθρωπο, το γονίδιο BDNF εντοπίζεται στο χρωμόσωμα 11p13, πολύ κοντά στο γονίδιο ELP4, και κωδικοποιεί τον εγκεφαλικής προέλευσης νευροτρόφο παράγοντα (Brain-derived neurotrophic factor- BDNF) ο οποίος ανήκει στην ευρεία οικογένεια των νευροτροφινών, δηλαδή μορίων υπεύθυνων για την επιβίωση των εμβρυϊκών νευρώνων διάφορων κατηγοριών. Ο BDNF επιδρά σε συγκεκριμένους νευρώνες του κεντρικού και του περιφερικού νευρικού συστήματος, επηρεάζοντας τόσο τη βιωσιμότητα των ήδη υπαρχόντων νευρώνων όσο και την ανάπτυξη και διαφοροποίηση νέων νευρώνων και συνάψεων. Ο BDNF μπορεί και επιδρά στη νευροδιαβίβαση ενισχύοντας τη δράση των NMDA (N-Methyl-D-aspartic acid) υποδοχέων των διεγερτικών αμινοξέων του κεντρικού νευρικού συστήματος και 15

μειώνοντας την ανασταλτική δράση των GABA (γ-αμινοβουτυρικό οξύ) υποδοχέων στις νευρικές συνάψεις σε καλλιέργειες κυττάρων του ιπποκάμπου. Επιπλέον, ο BDNF επιδρώντας στους υποδοχείς της κινάσης της τυροσίνης Β (TrkB) ενισχύει την επιληπτογένεση σε μελέτες ποντικών με επιληψία κροταφικού λοβού. Στην παρούσα διατριβή μελετάται για πρώτη φορά η πιθανή συσχέτιση των πολυμορφισμών Val66Met (rs6265) BDNF, ELP4 rs964112 και ELP4 rs11031434 με τη Ρολάνδειο επιληψία στον ελλαδικό χώρο. Συγκεκριμένα, μελετήθηκαν τα εξής: (α) Οι συχνότητες των γονότυπων και των αλληλομόρφων για τους πολυμορφισμούς Val66Met (rs6265) του γονιδίου BDNF και τους πολυμορφισμούς ELP4 rs964112 και ELP4 rs11031434 του γονιδίου ELP4 στην ομάδα ελέγχου και την ομάδα μαρτύρων. (β) Η πιθανή συσχέτιση των πολυμορφισμών αυτών με τη Ρολάνδειο επιληψία. (γ) Η πιθανή συσχέτιση των πολυμορφισμών αυτών με τα επιμέρους κλινικά και ηλεκτροεγκεφαλογραφικά χαρακτηριστικά των παιδιών με Ρολάνδειο επιληψία. Η παρούσα μελέτη αποτελείται από δύο μέρη, το γενικό και το ειδικό μέρος. Στο γενικό μέρος αναφέρονται ο ορισμός και η επιδημιολογία της επιληψίας, η ταξινόμηση των επιληπτικών συνδρόμων, η νευροφυσιολογία της διεγερσιμότητας των νευρικών κυττάρων και η νευροφυσιολογία της ανώμαλης επιληπτικής δραστηριότητας. Επιπλέον, αναφέρονται ο ορισμός του καλοήθους επιληπτικού συνδρόμου και τα κλινικά και ηλεκτροεγκεφαλογραφικά χαρακτηριστικά της Ρολανδείου επιληψίας, καθώς και στοιχεία για τη διάγνωση και τη θεραπεία του καλοήθους αυτού επιληπτικού συνδρόμου. Επίσης, στο γενικό μέρος γίνεται μια 16

σύντομη ιστορική αναφορά στη γενετική βάση της επιληψίας, καθώς και σύντομη αναφορά των γονιδίων που έχουν συσχετισθεί μέχρι σήμερα με την επιληψία γενικά και ειδικότερα με τη Ρολάνδειο επιληψία και κυρίως με τα κεντροκροταφικά συμπλέγματα αιχμής-κύματος, τα οποία έχουν σαφή γενετική βάση. Τέλος, αναφέρονται ο ρόλος του συμπλέγματος πρωτεϊνών επιμήκυνσης 4 (ELP4) και του νευροτρόφου παράγοντα BDNF και η επίδρασή τους στον αναπτυσσόμενο εγκέφαλο. Στο ειδικό μέρος περιγράφονται οι ασθενείς και η ομάδα μαρτύρων που αποτέλεσαν το υλικό της μελέτης και η μέθοδος που εφαρμόστηκε για τον προσδιορισμό των γονότυπων. Ακολουθεί η ανάλυση των αποτελεσμάτων και η σύγκρισή τους μεταξύ των παιδιών της ομάδας ελέγχου και μαρτύρων. Στη «συζήτηση» σχολιάζονται τα αποτελέσματα και συγκρίνονται με τα σχετικά διεθνή βιβλιογραφικά δεδομένα. Αναφέρονται στη συνέχεια τα συμπεράσματα, η περίληψη στην ελληνική και την αγγλική γλώσσα και τέλος η βιβλιογραφία που χρησιμοποιήθηκε. 17

Ευχαριστίες Είναι ιδιαίτερη τιμή η ευκαιρία που μου δόθηκε για την εκπόνηση της παρούσας διδακτορικής διατριβής υπό την αιγίδα της Β Παιδιατρικής Κλινικής του Α.Π.Θ. και οφείλω να ευχαριστήσω από καρδιάς όλους εκείνους που συνέβαλλαν στην ολοκλήρωσή της. Πρωτίστως, θα ήθελα να εκφράσω την απεριόριστη ευγνωμοσύνη μου στον Επίκουρο Καθηγητή της Παιδιατρικής Νευρολογίας, κ. Ευάγγελο Παύλου, επιβλέποντα της παρούσας μελέτης, για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε με την ανάθεση της διατριβής, την υποστήριξη και συμπαράσταση στις διάφορες δυσκολίες που αντιμετώπισα κατά το χρόνο της έρευνας, καθώς και τις πολύτιμες συμβουλές και υποδείξεις της σε μένα για την όσο το δυνατόν καλύτερη συγγραφή και παρουσίαση αυτής της μελέτης. Πάνω από όλα, τον ευχαριστώ θερμά ως δάσκαλό μου στην ιατρική, στην παιδιατρική νευρολογία και στην επιληψία ειδικότερα, που με δίδαξε με το παράδειγμά του την αξία της προσεκτικής και συστηματικής προσέγγισης του παιδιατρικού ασθενούς, της ασταμάτητης και εις βάθος αναζήτησης της γνώσης αλλά και την αξία της συνεργασίας και του αμοιβαίου σεβασμού στην άσκηση της ιατρικής. Αποτελεί για μένα πρότυπο δασκάλου και συνεχή πηγή έμπνευσης για την προσπάθεια κατάκτησης ευγενών στόχων και τον ευχαριστώ από καρδιάς για τον δρόμο που μου άνοιξε. Ιδιαίτερα θα ήθελα να ευχαριστήσω και την Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Βιολογίας- Γενετικής και μέλος της τριμελούς επιτροπής, κ. Στυλιανή Φιδάνη, η οποία αποτέλεσε πολύτιμο σύμβουλο και αρωγό στην ολοκλήρωση αυτής της μελέτης. Της οφείλω ευγνωμοσύνη για το ενδιαφέρον και τις πολύτιμες υποδείξεις της κατά την εκπόνηση της διατριβής, αλλά και για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε. 18

Ο Καθηγητής Παιδιατρικής Νευρολογίας-Αναπτυξιολογίας και μέλος της τριμελούς κ. Δημήτριος Ζαφειρίου μου συμπαραστάθηκε από την αρχή μέχρι το τέλος αυτής της μελέτης. Τα σχόλια και οι υποδείξεις του βελτίωσαν τη συγγραφή αυτής της διατριβής. Του οφείλω θερμές ευχαριστίες. Θερμές ευχαριστίες εκφράζω στην Διευθύντρια της Β Παιδιατρικής κατά την ανάθεση της διατριβής Καθηγήτρια της Παιδιατρικής Αιματολογίας, κ. Αθανασιάδου-Πιπεροπούλου, για την εμπιστοσύνη που μου έδειξε με την ανάθεση της διατριβής και η οποία αγκάλιασε στοργικά τις προσπάθειές μου. Εξίσου θα ήθελα να ευχαριστήσω και τη σημερινή Διευθύντρια της Β Παιδιατρικής, Καθηγήτρια της Παιδιατρικής Ανοσολογίας και μέλος της επταμελούς εξεταστικής επιτροπής, κ. Μαρία Χατζηστυλιανού, για τις πολύτιμες συμβουλές και την ειλικρινή ενθάρρυνσή της. Αισθάνομαι την υποχρέωση να ευχαριστήσω την κ. Θεοδώρα Κατωπόδη, Λέκτορα Βιολογίας-Γενετικής και μέλος της επταμελούς εξεταστικής επιτροπής, καθώς και τη Διδάκτορα της Ιατρικής Σχολής Α.Π.Θ. Καλλιρρόη Καλινδέρη για την πολύτιμη συμπαράσταση και βοήθεια στο τεχνικό μέρος. Θα ήθελα να ευχαριστήσω και τα υπόλοιπα μέλη της επταμελούς εξεταστικής επιτροπής, κ. Μαρία Εμποριάδου Πετικοπούλου, Καθηγήτρια Παιδιατρικής Πνευμονολογίας και κ. Αθανάσιο Ευαγγελίου, Αναπληρωτή Καθηγητή Παιδιατρικής Νευρολογίας, για τις υποδείξεις τους και τα επαινετικά τους σχόλια. Τελειώνοντας, θα ήθελα να εκφράσω την αγάπη μου και την ευγνωμοσύνη μου στους γονείς μου, και την αγαπημένη μου αδελφή. Η εκπόνηση αυτής της διδακτορικής διατριβής δεν θα ήταν δυνατή χωρίς την αμέριστη συμπαράστασή τους, ηθική και 19

πρακτική, την συνεχή ενθάρρυνση τους και την επιβεβαίωση της πίστης τους στην προσπάθειά μου. 20

Α. ΓΕΝΙΚΟ ΜΕΡΟΣ 21

22

1. ΕΠΙΛΗΨΙΑ 1.1. ΟΡΙΣΜΟΙ Η λέξη επιληψία προέρχεται από την ελληνική λέξη «επιλαμβάνειν», η οποία σημαίνει «καταλαμβάνω» και στην περίπτωση αυτή έχει διπλή σημασία. Από τη μία πλευρά αναφέρεται στην αρχαία άποψη ότι οι σπασμοί προέρχονται από τους θεούς ή τους δαίμονες και οι πάσχοντες δεν έχουν συνείδηση ενώ τα σώματα τους κινούνται βίαια, σαν δηλαδή κάποιος άλλος να έχει τον έλεγχο των κινήσεών τους. Από την άλλη πλευρά, η λέξη «καταλαμβάνω» δικαιολογείται στην περίπτωση της επιληψίας διότι οι κρίσεις συμβαίνουν ξαφνικά, κατακλύζοντας τον ασθενή, ο οποίος δεν έχει δυνατότητα να αποφύγει τους σπασμούς και τις συνέπειές τους. Η ξαφνική, μη αναμενόμενη φύση των επιληπτικών σπασμών δικαιολογεί την αρχαία εντύπωση ότι η επιληψία προκαλείται από θεϊκές δυνάμεις. Ήδη τα συμπτώματα της επιληψίας αναγνωρίζονται από πολύ νωρίς και αποδίδονται σε αυτά υπερφυσικές ερμηνείες. Οι πιο πρώιμες αναφορές χρονολογούνται στη 2η χιλιετηρίδα π.χ. στη Μεσοποταμία, οι οποίες μαζί με μία βαβυλωνιακή πήλινη πινακίδα μεταξύ 1067 και 1046 π.χ., θεωρούνται τα αρχαιότερα ιατρικά κείμενα για την επιληψία. Στην Κίνα, διασώζεται το κλασικό κείμενο του Κίτρινου αυτοκράτορα, γραμμένο περίπου το 1000 π.χ., το οποίο περιγράφει λεπτομερώς συμπτώματα της σχιζοφρένειας, της άνοιας και της επιληψίας. Οι υπερφυσικές θεωρίες για την προέλευση των επιληπτικών σπασμών επικράτησαν για πολλούς αιώνες. Ο ορισμός της επιληψίας ως κλινική οντότητα αποδίδεται στον Ιπποκράτη ο οποίος μάλιστα αφιέρωσε στην επιληψία το έργο του με τίτλο «Περί ιερής νόσου». Υποστηρίζεται ότι ο Ιπποκράτης ήταν από τους πρώτους γιατρούς που τόνισε ότι η επιληψία είναι νόσος σαν τις άλλες και ότι δεν έχει τίποτε το θεϊκό, τίποτε το φανταστικό, τίποτε το τρομακτικό και για το λόγο αυτό μπορεί να 23

αντιμετωπιστεί. Η αιτία της νόσου δηλαδή αποδίδεται σε οργανική βλάβη του εγκεφάλου και δεν έχει καμία θεϊκή προέλευση. Περαιτέρω πρόοδος προς αυτή την κατεύθυνση καθυστέρησε περισσότερο από 2.000 χρόνια και σημειώθηκε γύρω στον 19ο αιώνα με τις παρατηρήσεις και τα συμπεράσματα των Robert Bentley Todd (1849) και Hughlings Jackson (1890). Το έργο του Hughlings Jackson κυριαρχεί στη βιβλιογραφία της επιληπτολογίας του δεύτερου μισού του 19 ου αιώνα. Στον Jackson οφείλουμε σημαντικές προόδους στη γνώση της επιληψίας, η οποία μετά από το έργο του πέρασε οριστικά από το χώρο της ψυχιατρικής στο χώρο της νευρολογίας. Ο Jackson περιέγραψε την πορεία των επιληπτικών κρίσεων της ρολάνδειας περιοχής και τις ανατομικές αλλοιώσεις που τις συνοδεύουν. Επίσης, ταυτοποίησε τις αφασικές κρίσεις, τις ονειρικές καταστάσεις, την οσφρητική αύρα. Μισό αιώνα πριν την εφεύρεση του ηλεκτροεγκεφαλογραφήματος (ΗΕΓ) διατύπωσε με διορατικότητα τα δυναμικά και λειτουργικά χαρακτηριστικά της επιληπτικής εκφόρτισης «.αιφνίδια, προσωρινή και υπέρμετρη εκφόρτιση ασταθών κυττάρων ενός τμήματος της φαιάς ουσίας του εγκεφάλου.» 1,2. Η ανακάλυψη του ΗΕΓ από τον Hans Berger στις αρχές του 20 ου αιώνα (1929) κατέστησε δυνατή την καταγραφή του ηλεκτρικού δυναμικού του ανθρώπινου εγκεφάλου, επιβεβαιώνοντας με αυτόν τον τρόπο την θεωρία των Todd και Jackson σύμφωνα με την οποία ως επιληψία ορίζεται η περιστασιακή, αιφνίδια, υπερβολική και γρήγορη εκφόρτιση ενός τμήματος του φλοιού του εγκεφάλου. Αυτή η τεχνική επέτρεψε μια νέα προσέγγιση στην κατανόηση της επιληψίας, διαχωρίζοντας τις κρίσεις ανάλογα με τα κλινικά και νευροφυσιολογικά χαρακτηριστικά τους. Τέλος, η αξιοσημείωτη πρόοδος των νευροαπεικονιστικών μεθόδων και κυρίως της μαγνητικής τομογραφίας συνέβαλε στην κατανόηση των δομικών και λειτουργικών χαρακτηριστικών του ανθρώπινου 24

εγκεφάλου και κατ επέκταση στην αιτιολογική διερεύνηση των διάφορων επιληπτικών συνδρόμων. Στη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών γίνονται διαρκώς προσπάθειες ώστε να καταστούν οι ορισμοί «επιληπτική κρίση» και «επιληψία» περισσότερο σαφείς. Οι πρωταρχικοί ορισμοί περιέχονται στο «ILAE 2001 Glossary of Descriptive Terminology for Ictal Semiology», ενώ η Ιnternational League Against Epilepsy (ILAE) και η Ιnternational Bureau for Epilepsy (IBE) συνεδρίασαν εκ νέου και πρότειναν μια εμπλουτισμένη ορολογία η οποία φυσικά βασίστηκε στην ήδη υπάρχουσα και δημοσιεύτηκε το 2005 3,4. Σύμφωνα, λοιπόν, με τους ορισμούς του 2005, ως «επιληπτική κρίση» ορίζεται η εμφάνιση σημείων και/ή συμπτωμάτων που οφείλονται σε μια μη φυσιολογική υπερβολική ή σύγχρονη νευρωνική δραστηριότητα του εγκεφάλου. Η επιληπτική κρίση είναι παροδική, καθορισμένη στο χρόνο, με ξεκάθαρη αρχή και τέλος. Η διακοπή της επιληπτικής κρίσης συχνά είναι λιγότερο εμφανής συγκριτικά με την έναρξη, καθώς τα συμπτώματα του μετακριτικού σταδίου μπορεί να καλύπτουν το τέλος της κρίσης 4. Ανάλογα με την περιοχή του εγκεφάλου που λαμβάνει χώρα η ανώμαλη αυτή νευρωνική δραστηριότητα, οι κρίσεις μπορεί να επηρεάσουν την κινητική λειτουργία, την αισθητική λειτουργία, τη λειτουργία του αυτόνομου νευρικού συστήματος, την συναισθηματική κατάσταση, τη μνήμη, την αναγνώριση ή τη συμπεριφορά. Όλες οι κρίσεις δεν επηρεάζουν όλους αυτούς τους παράγοντες, ωστόσο όλες επηρεάζουν τουλάχιστον έναν. Στις περιπτώσεις που οι επιληπτικές κρίσεις εκδηλώνονται ως συνδυασμός κάποιων ή όλων των ανωτέρω, αυτό οφείλεται στη δευτερογενή μετάδοση και γενίκευση της ανώμαλης νευρωνικής δραστηριότητας σε άλλες περιοχές του εγκεφάλου ή στο σύνολό του 4,5. 25

Ως «επιληψία» ορίζεται από την ίδια επιτροπή η διαταραχή του εγκεφάλου η οποία χαρακτηρίζεται από την προδιάθεση για την εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων και από τις νευροβιολογικές, ψυχολογικές και κοινωνικές συνέπειες αυτής της κατάστασης. Συνεπώς η επιληψία δεν είναι μία κατάσταση, αλλά ένα σύνολο διαταραχών, που έχουν ως κοινό χαρακτηριστικό μια μη φυσιολογική αυξημένη προδιάθεση για εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων. Ο ορισμός της επιληψίας απαιτεί να έχει συμβεί τουλάχιστον μία επιληπτική κρίση 4. Με βάση, λοιπόν, τον ορισμό που προτάθηκε από την Διεθνή Επιτροπή Επιληψίας (International League Against Epilepsy - ILAE) το 2005, ως επιληψία ορίζεται η κατάσταση η οποία πληροί τις εξής συνθήκες: α) ιστορικό ενός τουλάχιστον επεισοδίου σπασμών, β) υπάρχουσα διαταραχή της εγκεφαλικής λειτουργίας που προδιαθέτει για μελλοντική επανεμφάνιση σπασμών, και γ) συνυπάρχουσες νευροβιολογικές, γνωστικές, ψυχολογικές και κοινωνικές επιπτώσεις στον ασθενή 4. Με βάση αυτό τον ορισμό δεν απαιτείται ιστορικό 2 επεισοδίων σπασμών, ενώ πολλαπλά επεισόδια επιληπτικών σπασμών που οφείλονται σε διαφορετικές αιτίες στον ίδιο ασθενή δεν ορίζονται ως επιληψία. Οι συνέπειες του νέου ορισμού είναι οι εξής: α) ένα επεισόδιο επιληπτικών σπασμών αλλά όχι απρόκλητο όπως για παράδειγμα μετά από ισχαιμικό έμφρακτο μπορεί να χαρακτηριστεί ως επιληψία αφού παραμένει μόνιμη οργανική βλάβη που μπορεί να θεωρηθεί ότι προδιαθέτει στην εμφάνιση μελλοντικών επεισοδίων, β) ένα επεισόδιο πυρετικών σπασμών σε παιδί με εγκεφαλική παράλυση μπορεί να χαρακτηριστεί ως επιληψία αφού δεν καθορίζει τις συνθήκες που επισυμβαίνει η επιληπτική κρίση γ) πολλαπλά επεισόδια επιληπτικών σπασμών αλλά χωρίς γνωστικές διαταραχές δεν μπορούν να θέσουν τη διάγνωση επιληψίας αφού δεν πληρούν όλες τις συνθήκες του νέου ορισμού. 26

Συνεπώς, με το νέο ορισμό τριπλασιάζεται η συχνότητα της επιληψίας παρόλο που οι περισσότεροι ασθενείς θα έχουν εμφανίσει ένα μόνο επεισόδιο επιληπτικών σπασμών. Επεισόδια σπασμών, ωστόσο, μπορεί να παρουσιαστούν και σε ασθενείς που δεν πάσχουν από κάποιο επιληπτικό σύνδρομο είτε ως συνέπεια της επίδρασης στον εγκέφαλο κάποιου βλαπτικού παράγοντα (π.χ. λοιμογόνου παράγοντα που προκαλεί λοίμωξη του κεντρικού νευρικού συστήματος) είτε ως συνέπεια κάποιας γενικευμένης παθολογικής κατάστασης που μπορεί να επηρεάσει τη λειτουργία του εγκεφάλου (π.χ. διαταραχές ηλεκτρολυτών, υπογλυκαιμία, υπασβεστιαιμία, υποξία, πυρετός σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 5 ετών, σύμφυτες διαταραχές του μεταβολισμού, τοξίνες και φάρμακα, κακώσεις). Στις περιπτώσεις αυτές οι σπασμοί θεωρούνται ως σύμπτωμα υποκείμενης διαταραχής του κεντρικού νευρικού συστήματος, η οποία χρειάζεται πλήρη εκτίμηση και ειδική θεραπεία 6. 27

1.2. ΕΠΙΔΗΜΙΟΛΟΓΙΑ Η επιληψία ανήκει στις συχνότερες σοβαρές νευρολογικές διαταραχές, προσβάλλοντας τουλάχιστον 50 εκατομμύρια ανθρώπους παγκοσμίως. Υπολογίζεται ότι ετησίως 70/100.000 παιδιά στην Ευρώπη αναπτύσσουν κάποια μορφή επιληψίας. Η συχνότητα της επιληψίας ποικίλει πολύ ανάλογα με την ηλικία, με υψηλότερα ποσοστά στην πρώιμη παιδική ηλικία, χαμηλά ποσοστά στην πρώιμη ενήλικη ζωή και με ένα δεύτερο μέγιστο σε άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών. Με βάση τις πληθυσμιακές επιδημιολογικές μελέτες που αφορούν κυρίως τη Βρετανία, τη Σκανδιναβία, τις χώρες της Βαλτικής και τις χώρες της δυτικής Μεσογείου, ο αριθμός των παιδιών και εφήβων με διάγνωση επιληψίας στην Ευρώπη υπολογίζεται σε 900.000 (επιπολασμός 4,5 5,0 περιπτώσεις ανά 1.000 κατοίκους), των ασθενών ηλικίας 20 64 ετών σε 1.900.000 (επιπολασμός 6 περιπτώσεις ανά 1.000 κατοίκους) και των ασθενών ηλικίας τουλάχιστον 65 ετών σε 600.000 (επιπολασμός 7 περιπτώσεις ανά 1.000 κατοίκους). Με βάση την ανά ηλικία επίπτωση της επιληψίας στις Ευρωπαϊκές μελέτες, ο αριθμός των νέων περιπτώσεων ανά έτος στην Ευρώπη υπολογίζεται σε 130.000 για τον πληθυσμό παιδιών και εφήβων (επίπτωση 70 περιπτώσεις ανά 100.000 κατοίκους), σε 96.000 για τον πληθυσμό των ατόμων ηλικίας 20 64 (επίπτωση 30 περιπτώσεις ανά 100.000 κατοίκους) και σε 85.000 για τον πληθυσμό των ατόμων ηλικίας τουλάχιστον 65 ετών (επίπτωση 100 περιπτώσεις ανά 100.000 κατοίκους). Στην Ελλάδα κάθε χρόνο παρουσιάζονται 3.000-5.000 νέα περιστατικά επιληψίας, ενώ σήμερα 30.000 παιδιά και 70.000 ενήλικες πάσχουν από επιληψία 7,8,9. Στα ανωτέρω επιδημιολογικά δεδομένα θα πρέπει να ληφθεί υπόψη η ατελής επισήμανση των περιπτώσεων καθώς κα το γεγονός ότι με το νέο ορισμό της επιληψίας, ο οποίος προτάθηκε το 2005, σχεδόν τριπλασιάζεται η συχνότητα της 28

επιληψίας παρά το γεγονός ότι οι περισσότεροι ασθενείς θα έχουν εμφανίσει ένα μόνο επεισόδιο επιληπτικής κρίσης. Από τα ανωτέρω γίνεται κατανοητή η δυσχέρεια της διάγνωσης σε πολλές περιπτώσεις και κρίνεται ίσως δικαιολογημένο το μεγάλο ποσοστό λανθασμένης διάγνωσης της επιληψίας που ακόμη και σε εξειδικευμένα κέντρα επιληψίας αγγίζει το 30% 10,11. 29

1.3. ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Το θέμα της ταξινόμησης των επιληπτικών κρίσεων και των επιληπτικών συνδρόμων έχει απασχολήσει επανειλημμένα Ευρωπαϊκά και Παγκόσμια συνέδρια. Τα κριτήρια που κατά καιρούς χρησιμοποιήθηκαν για την ταξινόμηση ήταν η κλινική εικόνα των επιληπτικών κρίσεων, τα συνοδά σωματικά και ψυχικά συμπτώματα, τα ηλεκτροεγκεφαλογραφικά ευρήματα, τα αίτια, η ανατομική εντόπιση, η παθογένεια, η ηλικία και η ανταπόκριση στη θεραπεία. Η πρώτη επίσημη ταξινόμηση έγινε στο 9ο Συνέδριο Νευρολογίας (Νέα Υόρκη 1969) και είχε ως στόχο το διαχωρισμό μεταξύ πρωτοπαθώς γενικευμένων και δευτεροπαθώς γενικευμένων επιληψιών, και των επιληψιών με εστιακή συμπτωματολογία. Το 1981 η ταξινόμηση αυτή αναθεωρήθηκε και στηρίχθηκε περισσότερο στην κλινική σημειολογία, το ΗΕΓ κατά τη διάρκεια των κρίσεων και το ΗΕΓ στα μεσοδιαστήματα των επιληπτικών κρίσεων. Ακολούθησαν οι αναθεωρήσεις του 1985, 1986, 1987 και έπειτα του 1989, ο οποίες επίσης δέχθηκαν έντονη κριτική τη δεκαετία του 90 11. Ωστόσο, με την ταξινόμηση που δημοσιεύτηκε το 1989 απλοποιούνται ακόμη περισσότερο οι όροι και οι έννοιες, υπάρχει καλύτερη ταξινόμηση των επιληψιών και επιληπτικών συνδρόμων και εξαλείφονται συγχύσεις σε επιμέρους θέματα. Αυτή η ταξινόμηση συμπληρώνει κενά των προηγούμενων, ανταποκρίνεται στο σημερινό επίπεδο των γνώσεων, γίνεται κατανοητή από τους περισσότερους και αφήνει περιθώρια για νέες βελτιώσεις και συμπληρώσεις. Παρά τις προσπάθειες δεν μπόρεσε μέχρι σήμερα να βρεθεί μία ταξινόμηση αποδεκτή για όλους. Σε δημοσίευση της Διεθνούς Επιτροπής κατά της Επιληψίας (ILAE) γίνεται σαφές ότι οι επιληπτικές κρίσεις και τα επιληπτικά σύνδρομα πρέπει να περιγράφονται και να ταξινομούνται σύμφωνα με ένα σύστημα το οποίο χρησιμοποιεί συγκεκριμένη 30

ορολογία και το οποίο είναι αρκετά ευέλικτο ώστε να λαμβάνονται υπόψη οι παρακάτω πρακτικές και δυναμικές παράμετροι για την διάγνωση της επιληψίας 12 : 1. Σε ορισμένους ασθενείς δεν είναι δυνατή η αναγνώριση ενός συγκεκριμένου επιληπτικού συνδρόμου. 2. Οι τύποι των κρίσεων και συνδρόμων αλλάζουν καθώς νέες πληροφορίες αποκτούνται διαρκώς. 3. Πλήρεις και λεπτομερείς περιγραφές των φαινομένων κατά τη διάρκεια των κρίσεων δεν είναι πάντα απαραίτητες. 4. Πολλαπλά σχήματα ταξινόμησης μπορούν και πρέπει να σχεδιαστούν για συγκεκριμένους σκοπούς (π.χ. επικοινωνία και διδασκαλία, θεραπευτικές μελέτες, επιδημιολογικές μελέτες, επιλογή των υποψήφιων περιστατικών για χειρουργείο, βασική έρευνα, γενετικοί χαρακτηρισμοί). Αυτό το καινούργιο διαγνωστικό σχήμα χωρίζεται σε πέντε τμήματα ή άξονες οι οποίοι είναι οι ακόλουθοι: 1) Επιληπτικά φαινόμενα (ορολογία, επιληπτικά συμβάντα, λεπτομερής περιγραφή). 2) Τύπος κρίσης (βάση ενός καταλόγου επιληπτικών κρίσεων, πιθανό εντοπισμό στον εγκέφαλο, καθώς και εκλυτικά αίτια). 3) Σύνδρομα (βάση ενός καταλόγου επιληπτικών συνδρόμων γίνεται διαγνωστική προσέγγιση). 4) Αιτιολογία (βάση μιας ταξινόμησης ασθενειών που συνδέονται συχνά με επιληπτικές κρίσεις ή επιληπτικά σύνδρομα: εφόσον είναι δυνατό προσδιορίζονται 31

γενετικές βλάβες ή κάποιο υπόστρωμα παθολογικής κατάστασης για κάποια εστιακή επιληψία). 5) Επιπτώσεις (χρήσιμη διαγνωστική παράμετρος με την οποία γίνεται εκτίμηση βάση μιας ταξινόμησης της World Health Organization). Ο άξονας 1 αποτελείται από την περιγραφή της σημειολογίας των κρίσεων. Η περιγραφή της επιληπτικής κρίσης χωρίς αναφορά στην αιτιολογία, ανατομία ή μηχανισμούς, μπορεί να είναι πολύ σύντομη ή εξαιρετικά λεπτομερής, όπως απαιτείται για κλινικούς ή ερευνητικούς σκοπούς. Ο άξονας 2 είναι ο τύπος ή οι τύποι των επιληπτικών κρίσεων σύμφωνα με την εμπειρία του ασθενή και προέρχονται από μια λίστα αποδεκτών τύπων κρίσεων οι οποίοι αντιπροσωπεύουν διαγνωστικές οντότητες με αιτιολογικές, θεραπευτικές, και / ή προγνωστικές επιπτώσεις. Η Επιτροπή έχει κάνει μια ταξινόμηση από αποδεκτούς τύπους επιληπτικών κρίσεων. Ο άξονας 3 είναι η διάγνωση των συνδρόμων και προέρχεται από μία λίστα των αποδεκτών επιληπτικών συνδρόμων, αν και είναι γνωστό ότι η διάγνωση ενός συνδρόμου μπορεί να μην είναι πάντα εφικτή. Η προτεινόμενη λίστα κάνει διάκριση ανάμεσα στα επιληπτικά σύνδρομα και τις καταστάσεις με επιληπτικούς σπασμούς όπου δεν τίθεται απαραίτητα η διάγνωση της επιληψίας και επίσης διευκρινίζει ποια σύνδρομα είναι ακόμα σε εξέλιξη. Ο άξονας 4 θα καθορίσει την αιτιολογία όταν αυτή είναι γνωστή. Η αιτιολογία μπορεί να αποτελεί συγκεκριμένη νόσο η οποία προέρχεται από την ταξινόμηση των νόσων που σχετίζονται συχνά με επιληπτικές κρίσεις ή σύνδρομα ή από κάποιο γενετικό έλλειμμα όπως για παράδειγμα στις συμπτωματικές εστιακές επιληψίες. 32

Ο άξονας 5 είναι μια προαιρετική περιγραφή του βαθμού της ανικανότητας που προκαλείται από την επιληπτική κατάσταση. Ο βαθμός αυτός θα προκύψει από το World Health Organization ICIDH-2 International Classification of Functioning and Disability. Η κύρια ομάδα της Task Force στην ταξινόμηση και ορολογία επανεκτίμησε τον κατάλογο με τους τύπους των επιληπτικών κρίσεων και συνδρόμων που έγινε αποδεκτός από την General Assembly στο Buenos Aires το 2001, και πρότεινε πιθανό εναλλακτικό σύστημα ταξινόμησης. Επειδή η ταξινόμηση των επιληπτικών κρίσεων του 1981 και η ταξινόμηση των επιληψιών και επιληπτικών συνδρόμων του 1989 είναι γενικά αποδεκτές και χρησιμοποιούνται ευρέως, η Επιτροπή αποφάσισε να μην αποσυρθούν μέχρι να βρεθούν καλύτερες ταξινομήσεις 13. Σε αυτή τη συνεδρίαση, οι προτάσεις της οποίας δημοσιεύτηκαν στο Epilepsia το 2006, το Core Group εστιάστηκε στη χρήση επιστημονικά ισχυρών κριτηρίων για την αναγνώριση συγκεκριμένων τύπων επιληπτικών κρίσεων και συγκεκριμένων επιληπτικών συνδρόμων ως μοναδικών διαγνωστικών οντοτήτων και βασίστηκε σε μια τεκμηριωμένη προσέγγιση 14. Σε άρθρο στο Epilepsia που δημοσιεύθηκε το 2010, η ILAE κάνει κάποιες συστάσεις για την ορολογία των επιληπτικών κρίσεων και επιληψιών η οποία χρησιμοποιήθηκε κατά την περίοδο 2005-2009 15. Aν και αυτή η αναφορά της ILAE προτείνει αλλαγές στην ορολογία, δεν έχουν γίνει αλλαγές στα επιληπτικά σύνδρομα τα οποία αναγνωρίστηκαν το 2006. Ωστόσο, όλες αυτές οι αναθεωρήσεις που γίνονται στην ορολογία δεν έχουν καμία επίδραση στον τρόπο με τον οποίο οι κλινικοί γιατροί χρησιμοποιούν τα ηλεκτροκλινικά σύνδρομα τα οποία έχουν αναγνωριστεί διεθνώς και εφαρμόζονται σε ανθρώπους με επιληψία σε όλο τον κόσμο κάθε μέρα. Έτσι, 33

μέχρι και σήμερα ξεχωρίζουν ως ευρύτερα αποδεκτές προσπάθειες ταξινόμησης της επιληψίας η αναθεωρημένη ταξινόμηση των επιληπτικών κρίσεων που δημοσιεύτηκε το 1981 από την ILAE και η ταξινόμηση των επιληπτικών συνδρόμων που δημοσιεύτηκε το 1989 από την ίδια επιτροπή. Το σύστημα αυτό ταξινόμησης των επιληπτικών κρίσεων (1981) διαχωρίζει τις κρίσεις σε δύο κύριες ομάδες: τις εστιακές και τις γενικευμένες. Οι εστιακές κρίσεις ξεκινούν από μια συγκεκριμένη περιοχή του φλοιού και υποδιαιρούνται σε εκείνες οι οποίες δεν συνοδεύονται από επηρεασμό του επιπέδου συνείδησης (απλές εστιακές) και σε εκείνες που συνοδεύονται από επηρεασμένο επίπεδο συνείδησης (σύνθετες εστιακές). Και οι δύο μορφές εστιακών κρίσεων μπορούν να επεκταθούν ταχύτατα σε άλλες περιοχές του φλοιού, οδηγώντας σε δευτεροπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις. Οι γενικευμένες κρίσεις χαρακτηρίζονται από ευρεία συμμετοχή περιοχών του φλοιού αμφοτερόπλευρα από την έναρξη και συνήθως συνοδεύονται από έκπτωση του επιπέδου συνείδησης. Σύμφωνα με το σύστημα ταξινόμησης των επιληπτικών συνδρόμων που δημοσιεύτηκε το 1989 από την ίδια επιτροπή, τα επιληπτικά σύνδρομα ορίζονται κατά ομάδες χαρακτηριστικών κλινικών συμπτωμάτων που σχετίζονται με την ηλικία έναρξης των κρίσεων, το οικογενειακό ιστορικό επιληψίας, το είδος των κρίσεων, τα συνοδά νευρολογικά συμπτώματα, τα ευρήματα στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα και την νευροαπεικόνιση. 34

ΔΙΕΘΝΗΣ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΕΠΙΛΗΠΤΙΚΩΝ ΚΡΙΣΕΩΝ (όπως αυτή ορίστηκε το 1981 από την ILAE) Α. Εστιακές κρίσεις (τοπικές, μερικές) Απλές κρίσεις (διατήρηση επιπέδου συνείδησης) -με κινητικά συμπτώματα -με σωματοαιασθητικά ή με ειδικά αισθητικά συμπτώματα -με συμπτώματα από το αυτόνομο -με ψυχικά συμπτώματα Σύνθετες κρίσεις (επηρεάζεται το επίπεδο συνείδησης) -απλή εστιακή έναρξη ακολουθούμενη από έκπτωση συνείδησης -έκπτωση συνείδησης από την έναρξη Εστιακές κρίσεις με δευτερογενή γενίκευση Β. Γενικευμένες κρίσεις Αφαιρετικές κρίσεις (τυπικές ή άτυπες) Μυοκλονικές κρίσεις Τονικές κρίσεις Ατονικές κρίσεις Κλονικές κρίσεις Τονικοκλονικές κρίσεις (grand mal) Γ. Αταξινόμητες κρίσεις 35

ΔΙΕΘΝΗΣ ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΕΠΙΛΗΠΤΙΚΩΝ ΣΥΝΔΡΟΜΩΝ (όπως αυτή ορίστηκε το 1989 από την ILAE) 1. Εστιακές Ιδιοπαθείς -καλοήθης παιδική επιληψία με κεντροκροταφικές αιχμές (Ρολάνδειος) -παιδική επιληψία με ινιακές εκφορτίσεις -πρωτοπαθής αναγνωστική επιληψία Συμπτωματικές ή δευτεροπαθείς -Επιληψίες κροταφικού λοβού -Επιληψίες μετωπιαίου λοβού -Επιληψίες βρεγματικού λοβού -Επιληψίες ινιακού λοβού -Χρόνια προοδευτική εστιακή συνεχής επιληψία (σ. Kojewnikow s) -αντανακλαστικές επιληψίες Κρυπτογενείς 2. Γενικευμένες Ιδιοπαθείς - Καλοήθεις νεογνικοί οικογενείς σπασμοί - Καλοήθεις νεογνικοί σπασμοί - Καλοήθης μυοκλονική επιληψία παιδικής ηλικίας - Επιληψία με αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας - Επιληψία με αφαιρέσεις της εφηβικής ηλικίας - Εφηβική μυοκλονική επιληψία - Επιληψία με κρίσεις grand mal στην αφύπνιση -Άλλες γενικευμένες ιδιοπαθείς αταξινόμητες επιληψίες 36

Κρυπτογενείς ή συμπτωματικές (βάση ηλικίας εμφάνισης) - Σύνδρομο West - Σύνδρομο Lennox Gastaut -Μυοκλονική αστατική επιληψία -Επιληψία με μυοκλονικές αφαιρέσεις Συμπτωματικές -Μη ειδικά σύνδρομα(πρώιμη μυοκλονική εγκεφαλοπάθεια, πρώιμη βρεφική επιληπτική εγκεφαλοπάθεια) -Ειδικά σύνδρομα (επιληπτικές κρίσεις που συνοδεύουν διάφορες παθήσεις) 3. Επιληψίες και σύνδρομα ακαθόριστα αν είναι εστιακά ή γενικευμένα 4. Ειδικά σύνδρομα Με γενικευμένες και εστιακές κρίσεις - Νεογνικοί σπασμοί -Βαριά βρεφική μυοκλονική επιληψία - Επιληψία με συνεχείς εκφορτίσεις αιχμής-κύματος στη διάρκεια του βραδέος ύπνου - Επίκτητη επιληπτική αφασία (σύνδρομο Landau Kleffner) -Άλλες αταξινόμητες Χωρίς σαφείς γενικευμένες ή εστιακές εκδηλώσεις Πυρετικοί σπασμοί 37

1.4. Η ΝΕΥΡΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΔΙΕΓΕΡΣΙΜΟΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΝΕΥΡΙΚΩΝ ΚΥΤΤΑΡΩΝ Οι νευρώνες εμφανίζουν διαφορά ηλεκτρικού δυναμικού μεταξύ του εξωτερικού και εσωτερικού κυτταρικού χώρου που ονομάζεται μεμβρανικό δυναμικό και καθορίζεται από τις συγκεντρώσεις των ιόντων K +, Na +, Cl -, και Ca +2 μέσα και έξω από το κύτταρο, καθώς και την ενδοκυτταρική παρουσία των αρνητικά φορτισμένων πρωτεϊνών. Όταν ο νευρώνας δεν δέχεται προσαγωγές ώσεις εμφανίζει σταθερό δυναμικό που ονομάζεται μεμβρανικό δυναμικό ηρεμίας και κυμαίνεται από -60 έως - 90 mv. Το δυναμικό ηρεμίας διατηρείται σταθερό κυρίως μέσω της αντλίας Na + - K + 16. Η επικοινωνία μεταξύ των νευρώνων πραγματοποιείται μέσω συνάψεων που στο κεντρικό νευρικό σύστημα είναι δυο ειδών: α) οι ηλεκτροχημικές συνάψεις, οι οποίες λειτουργούν με τη μεσολάβηση μιας ειδικής ουσίας, του ονομαζόμενου νευροδιαβιβαστή, και β) οι ηλεκτροτονικές συνάψεις μεταξύ των νευρώνων που επιτρέπουν την άμεση δίοδο ιόντων μεταξύ γειτονικών νευρώνων (Εικόνα 1) 16. Εικόνα 1: Ηλεκτροχημικές (αριστερά) και ηλεκτροτονικές συνάψεις (δεξιά) όπως φαίνονται στο ηλεκτρονικό μικροσκόπιο. 38

Για να μεταδοθεί η νευρική ώση από τον ένα νευρώνα στον άλλο, πρέπει πρώτα να διασχίσει τον νευράξονα. Οι άξονες των νευρώνων μεταδίδουν ηλεκτρικές ώσεις, που ονομάζονται δυναμικά ενέργειας. Τα δυναμικά ενέργειας μεταδίδονται κατά μήκος των νευρικών ινών σαν ένα κύμα που περνάει μέσα από ένα σχοινάκι. Αυτό συμβαίνει διότι η μεμβράνη του άξονα περιέχει διαύλους ιόντων, οι οποίοι ανοίγουν και κλείνουν για να επιτρέψουν τη δίοδο ηλεκτρικά φορτισμένων ιόντων νατρίου (Na + ) και καλίου (K + ). Όταν οι δίαυλοι ιόντων ανοίγουν, τα ιόντα Na + ή K + ρέουν μέσω διαφορετικών χημικών και ηλεκτρικών δυνάμεων, μέσα και έξω από το κύτταρο, ως απάντηση στην ηλεκτρική εκπόλωση της μεμβράνης. Όταν ένα δυναμικό ενέργειας ξεκινά από το κυτταρικό σώμα, ανοίγουν πρώτα οι δίαυλοι Na +. Ένα κύμα ιόντων νατρίου μπαίνει μέσα στο κύτταρο και δημιουργείται μία νέα ισορροπία μέσα σε ένα χιλιοστό του δευτερολέπτου. Στιγμιαία, το δυναμικό ενέργειας αλλάζει κατά περίπου 100 mv. Το μεμβρανικό δυναμικό που είναι αρχικά αρνητικό (περίπου -70 mv) μεταβάλλεται γρήγορα σε θετικό (περίπου +30 mv). Αυτή η αλλαγή πυροδοτεί τη διάνοιξη διαύλων K +, οδηγώντας ένα κύμα ιόντων καλίου να εκρεύσει από το κύτταρο, σχεδόν τόσο γρήγορα όσο εισήλθαν τα ιόντα Na +, και ακολούθως το μεμβρανικό δυναμικό επανέρχεται στην αρχική του αρνητική τιμή. Αξίζει να σημειωθεί ότι για να συμβεί αυτό πολύ λίγα ιόντα απαιτείται να διασχίσουν την κυτταρική μεμβράνη και οι συγκεντρώσεις των ιόντων Na + και K + στο κυτταρόπλασμα δεν αλλάζουν σημαντικά κατά τη διάρκεια ενός δυναμικού ενέργειας (Εικόνα 2). Ωστόσο, μακροπρόθεσμα, διατηρείται μία ισορροπία ιόντων, με τη βοήθεια αντλιών ιόντων, οι οποίες είναι υπεύθυνες για την αποβολή της περίσσειας ιόντων νατρίου. Το δυναμικό ενέργειας είναι ένα πολύπλοκο ηλεκτρικό γεγονός. Οι νευρικές ίνες λειτουργούν σαν αγωγοί ηλεκτρικού και έτσι το δυναμικό ενέργειας που δημιουργείται σε ένα σημείο, προκαλεί κλιμάκωση της τάσης ανάμεσα στις εν 39

ενεργεία και στις εν ηρεμία μεμβράνες, που βρίσκονται δίπλα του. Με τον τρόπο αυτό, το δυναμικό ενέργειας μεταδίδεται με ένα κύμα εκπόλωσης που εξαπλώνεται από το ένα άκρο της νευρικής ίνας στο άλλο 16,17. Εικόνα 2: Το δυναμικό ενέργειας σχηματικά. Για το εκπολωτικό σκέλος του ευθύνεται η αθρόα είσοδος ιόντων Na + και Ca +2, ενώ για το επαναπολωτικό σκέλος του ευθύνεται η αθρόα έξοδος ιόντων K + μέσω των τασεοεξαρτώμενων διαύλων (voltagegated channels). 40

Τα δυναμικά ενέργειας μεταδίδονται κατά μήκος των αξόνων προς εξειδικευμένες περιοχές που ονομάζονται συνάψεις, όπου οι άξονες επικοινωνούν με τους δενδρίτες άλλων νευρώνων. Οι συνάψεις αποτελούνται από μία προσυναπτική νευρική απόληξη, η οποία διαχωρίζεται από τη μετασυναπτική πλευρά με ένα μικρό κενό μεγέθους 20 νανομέτρων που ονομάζεται συναπτική σχισμή. Τα ηλεκτρικά ρεύματα που είναι υπεύθυνα για τη μετάδοση του δυναμικού ενέργειας στους άξονες δε μπορούν να περάσουν τη συναπτική σχισμή. Η μετάδοση του σήματος πέρα από τη συναπτική σχισμή επιτυγχάνεται με χημικούς μεταφορείς σήματος, οι οποίοι ονομάζονται νευροδιαβιβαστές 16,17. Οι νευροδιαβιβαστές αποθηκεύονται σε μικροσκοπικά σφαιρικά κυστίδια, που ονομάζονται συναπτικά κυστίδια και βρίσκονται στις απολήξεις των αξόνων. Η άφιξη ενός δυναμικού ενέργειας έχει ως αποτέλεσμα το άνοιγμα των ιοντικών διαύλων οι οποίοι επιτρέπουν στο ασβέστιο (Ca +2 ) να εισέλθει στο κύτταρο. Ακολούθως ενεργοποιούνται ένζυμα που δρουν σε μία πληθώρα προσυναπτικών πρωτεϊνών οι οποίες προκαλούν τη συγχώνευση των προσυναπτικών κυστιδίων με την κυτταρική μεμβράνη και ακολούθως την απελευθέρωση του νευροδιαβιβαστή στη συναπτική σχισμή. Τα συναπτικά κυστίδια ξανασχηματίζονται και ξαναγεμίζουν με νευροδιαβιβαστή, ώστε να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Όταν ο νευροδιαβιβαστής φτάσει στον μετασυναπτικό νευρώνα αλληλεπιδρά με ειδικές μοριακές δομές της μεμβράνης του μετασυναπτικού νευρώνα, τους υποδοχείς. Οι νευρώνες ανάλογα με το είδος του νευροδιαβιβαστή που ελευθερώνουν στη συναπτική σχισμή διακρίνονται σε διεγερτικούς και ανασταλτικούς 16,17 (Εικόνα 3). 41

Εικόνα 3: Το δυναμικό ενέργειας φτάνει στην απόληξη του προσυναπτικού νευρώνα. Ακολούθως ανοίγουν οι τασεοεξαρτώμενοι δίαυλοι Ca +2 και το Ca +2 εισέρχεται στον νευρώνα προκαλώντας εξωκυττάρωση κυστιδίων και απελευθέρωση του νευροδιαβιβαστή. Στη συνέχεια ο νευροδιαβιβαστής διαχέεται μέσα στη συναπτική σχισμή και προσδένεται σε ειδικούς υποδοχείς των μετασυναπτικών νευρώνων. Ανάλογα με τον νευροδιαβιβαστή που εκλύεται από τον προσυναπτικό νευρώνα (γλουταμικό οξύ ή GABA) παράγεται διεγερτικό ή ανασταλτικό μετασυναπτικό δυναμικό αντίστοιχα. 42

Η αλληλεπίδραση των νευροδιαβιβαστών με τους υποδοχείς μοιάζει με τη σχέση που έχει ένα κλειδί με την κλειδαριά του. Η πρόσδεση του νευροδιαβιβαστή (κλειδί) στους αντίστοιχους υποδοχείς (κλειδαριά), οδηγεί στη διάνοιξη ενός ιοντικού διαύλου. Οι υποδοχείς αυτού του τύπου ονομάζονται ιονοτροπικοί υποδοχείς. Στην περίπτωση όπου ο ιοντικός δίαυλος επιτρέψει να εισέλθουν θετικά ιόντα (Na + ή Ca +2 ), η εισροή θετικού ρεύματος οδηγεί σε διέγερση. Αυτό προκαλεί μία αλλαγή στο δυναμικό της μεμβράνης, το οποίο ονομάζεται διεγερτικό μετασυναπτικό δυναμικό. Ο κύριος διεγερτικός νευροδιαβιβαστής στον εγκέφαλο είναι το γλουταμικό οξύ. Στις ανασταλτικές συνάψεις, η ενεργοποίηση των υποδοχέων οδηγεί στη διάνοιξη ιοντικών διαύλων οι οποίοι επιτρέπουν την εισροή αρνητικά φορτισμένων ιόντων, προκαλώντας μία αλλαγή στο δυναμικό της μεμβράνης που ονομάζεται ανασταλτικό μετασυναπτικό δυναμικό. Το ανασταλτικό μετασυναπτικό δυναμικό δεν επιτρέπει την εκπόλωση της μεμβράνης και ως εκ τούτου την έναρξη ενός δυναμικού ενέργειας στο κυτταρικό σώμα του μετασυναπτικού νευρώνα. Υπάρχουν δύο ανασταλτικοί νευροδιαβιβαστές, το γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) και η γλυκίνη 16,17 (Εικόνα 3). Η συναπτική διαβίβαση είναι μία πολύ ταχεία διαδικασία, καθώς ο χρόνος που απαιτείται από την άφιξη ενός δυναμικού ενέργειας στη συναπτική σχισμή μέχρι την παραγωγή ενός διεγερτικού μετασυναπτικού δυναμικού είναι πολύ μικρός (1/1000 του δευτερολέπτου). Διάφοροι νευρώνες, μέσα σε ένα σύντομο χρονικό διάστημα, πρέπει να συγχρονίσουν την μεταβίβαση γλουταμικού οξέος σε άλλους νευρώνες προκειμένου τα διεγερτικά μετασυναπτικά δυναμικά στον αποδέκτη νευρώνα να αθροιστούν και να προκληθεί μία νέα ώση. Η αναστολή πρέπει να πραγματοποιηθεί μέσα στο ίδιο χρονικό διάστημα, για να είναι αποτελεσματική η διακοπή της διαδικασίας 16,17. 43

1.5. Η ΝΕΥΡΟΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΑΝΩΜΑΛΗΣ ΕΠΙΛΗΠΤΙΚΗΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΟΤΗΤΑΣ Η εμφάνιση μιας επιληπτικής εκφόρτισης προϋποθέτει την ύπαρξη μιας ιδιοπαθούς ή επίκτητης διαταραχής της διεγερσιμότητας των νευρώνων. Δύο είναι οι παράγοντες που χαρακτηρίζουν τους επιληπτικούς νευρώνες: η υπερδιεγερσιμότητα και ο υπερσυγχρονισμός. Ως υπερδιεγερσιμότητα ορίζεται η τάση που έχει ένας νευρώνας να δίνει γένεση σε επαναλαμβανόμενες εκφορτίσεις ως απάντηση σε ένα ερέθισμα, το οποίο φυσιολογικά προκαλεί ένα μόνο δυναμικό ενέργειας. Ως υπερσυγχρονισμός ορίζεται η ιδιότητα μίας ομάδας νευρώνων να παράγουν συγχρόνως σειρές δυναμικών 18. Αυτές οι στοιχειώδεις ηλεκτροφυσιολογικές διαταραχές μπορούν να προέλθουν από διάφορες ανωμαλίες που τροποποιούν τις ιδιότητες των κυτταρικών μεμβρανών των νευρώνων όπως: α) ανωμαλίες των τασεοεξαρτώμενων διαύλων του νατρίου, του ασβεστίου ή του καλίου, β) έλλειμμα στις μεμβρανικές ΑΤΡάσες που είναι υπεύθυνες για τη μεταφορά ιόντων (αντλία Na + - K + ), γ) δυσλειτουργία της ανασταλτικής νευροδιαβίβασης μέσω γ-αμινοβουτυρικού οξέος (GΑΒΑ), αύξηση της διεγερτικής νευροδιαβίβασης μέσω των διεγερτικών αμινοξέων όπως το γλουταμικό οξύ 18. Ένας νευρώνας δέχεται χιλιάδες διεγερτικές και ανασταλτικές συνάψεις. Αποφασιστικής σημασίας για τη διεγερσιμότητα είναι η θέση των συναπτικών απολήξεων επί των δενδριτών. Για παράδειγμα, ισχυρός ανασταλτικός έλεγχος συνήθως επιτυγχάνεται από συνάψεις οι οποίες βρίσκονται πολύ κοντά στον εκφυτικό κώνο του άξονα, ενώ η διεγερτική ικανότητα των εκπολωτικών απολήξεων είναι μικρότερη όσο πιο μακριά βρίσκονται από το σώμα του νευρώνα. Συγγενείς φλοιϊκές δυσπλασίες, εκφυλιστικές παθήσεις νευρώνων ή τραύματα που οδηγούν σε 44

ανακατανομή των νευρικών συνάψεων, συχνά έχουν ως αποτέλεσμα τη διαταραχή της ισορροπίας μεταξύ διεγερτικής και ανασταλτικής νευροδιαβίβασης 18. Η στοιχειώδης έκφραση της επιληπτικής εκφόρτισης στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα είναι το σύμπλεγμα αιχμής-κύματος. Η αιχμή προέρχεται από ένα άθροισμα νευρωνικών παροξυσμικών εκπολώσεων, οι οποίες δίνουν γένεση σε ριπές δυναμικών ενεργείας. Το βραδύ κύμα προκύπτει από το άθροισμα των επαναπολώσεων των νευρωνικών σωμάτων από τα εξερχόμενα ρεύματα καλίου και τα εισερχόμενα ρεύματα χλωρίου. Το βραδύ κύμα μπορεί να θεωρηθεί ότι αποτελεί την ηλεκτροφυσιολογική έκφραση ενός προστατευτικού φαινομένου με σκοπό να περιοριστεί η διάχυση των διεγερτικών εκφορτίσεων 16. Όσον αφορά τα ευρήματα στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα ισχύουν τα εξής: α) σχεδόν το 50% των παιδιών με επιληψία έχουν φυσιολογικό ηλεκτροεγκεφαλογράφημα, β) ένα ποσοστό της τάξης του 10-15% του φυσιολογικού παιδιατρικού πληθυσμού παρουσιάζουν μη ειδικές αλλοιώσεις στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα και ένα ποσοστό περίπου 1-2% ειδικές επιληπτικού τύπου αλλοιώσεις χωρίς ιστορικό κλινικών σπασμών, γ) έχει βοηθητικό ρόλο στη διάκριση μεταξύ πρωτοπαθών σπασμών και σπασμών που γενικεύονται δευτεροπαθώς, δ) εστιακές ανωμαλίες στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα μπορεί να υποδηλώνουν την παρουσία υποκείμενης οργανικής βλάβης. Από τα παραπάνω γίνεται εύκολα αντιληπτό ότι το ηλεκτροεγκεφαλογράφημα συμβάλει κυρίως στην ταξινόμηση των επιληπτικών σπασμών και τον καθορισμό του επιληπτικού συνδρόμου καθορίζοντας έμμεσα και την επιλογή της κατάλληλης θεραπευτικής αγωγής καθώς και την πρόγνωση. Ωστόσο, η διάγνωση της επιληψίας παραμένει κλινική με ακρογωνιαίο λίθο το λεπτομερές ιστορικό 1. 45

1.6. ΑΙΤΙΑ ΕΠΙΛΗΨΙΑΣ Τα αίτια της επιληψίας ποικίλουν και εξαρτώνται από τον συνδυασμό γενετικών και επίκτητων παραγόντων. Ο ένας ή ο άλλος από αυτούς τους παράγοντες μπορεί να επικρατεί. Περίπου στο 40% των επιληπτικών συνδρόμων παρεμβαίνουν γενετικοί παράγοντες. Στα επιληπτικά σύνδρομα που καθορίζονται κυρίως γενετικά, εξωγενείς παράγοντες ευνοούν την έκφραση της ασθένειας. Οποιαδήποτε κατάσταση η οποία επηρεάζει την ανατομία και την λειτουργία του εγκεφάλου μπορεί να οδηγήσει σε επιληψία. Όμως οι ασθενείς οι οποίοι έχουν μια συγκεκριμένη εγκεφαλική νόσο δεν θα αναπτύξουν κατά ανάγκη όλοι επιληψία. Η αιτία της επιληψίας παραμένει άγνωστη στο 65-70% των ασθενών. Εάν δεν βρεθεί η αιτία μετά από πλήρη διερεύνηση, τότε η επιληψία ονομάζεται ιδιοπαθής. Αντιθέτως όταν οι σπασμοί οφείλονται σε διαπιστωμένη εγκεφαλική βλάβη τότε η επιληψία ονομάζεται συμπτωματική. Τα αίτια της συμπτωματικής επιληψίας είναι ποικίλα και διαφέρουν ανάλογα με την ηλικία των ασθενών. Η απουσία κάθε σαφώς αποδεδειγμένης αιτιολογίας, εκτός των κριτηρίων των ιδιοπαθών επιληπτικών συνδρόμων, ορίζει τις κρυπτογενείς επιληψίες. Έχει υπολογιστεί ότι τουλάχιστον οι μισές από όλες τις συμπτωματικές επιληψίες είναι το αποτέλεσμα εστιακών τραυμάτων εγκεφάλου. Μερικά από τα πιο συχνά επίκτητα αίτια επιληπτικών κρίσεων είναι τα εξής 1,19,20,21 : α) Περιγεννητικοί παράγοντες, όπως είναι για παράδειγμα οι τραυματισμοί κατά τη διάρκεια του τοκετού ή η περιγεννητική ασφυξία. Στην περίπτωση αυτή η επιληπτικές κρίσεις αρχίζουν συνήθως στην παιδική ηλικία ή την πρόωρη παιδική 46

ηλικία. Στις μέρες μας οι άμεσοι περιγεννητικοί παράγοντες έχουν ελαττωθεί χάρη στις προόδους της μαιευτικής και της περιγεννητικής φροντίδας. β) Κρανιοεγκεφαλικές κακώσεις (ΚΕΚ). Η πιθανότητα επιληψίας μετά από κρανιοεγκεφαλική κάκωση ποικίλλει από 5 έως 50%. Η εξέλιξη των επιληπτικών κρίσεων ποικίλει. Οι πρώιμες κρίσεις εμφανίζονται στη διάρκεια της εβδομάδας που ακολουθεί την ΚΕΚ και είναι τόσο συχνότερες ανάλογα με την σοβαρότητα της κάκωσης. Οι όψιμες κρίσεις εμφανίζονται μετά την πρώτη εβδομάδα αποτελώντας την αποκαλούμενη μετατραυματική επιληψία. Υπάρχουν τρεις παράγοντες που καθορίζουν τον κίνδυνο εμφάνισης επιληπτικής κρίσης μετά από κρανιοεγκεφαλικό τραυματισμό. Αυτοί είναι: η διάρκεια της μετατραυματικής αμνησίας, η παρουσία εστιακής νευρολογικής σημειολογίας και η παρουσία τραυματισμού στο φλοιό του εγκεφάλου. Στην περίπτωση που δεν υπάρχει κανένας από τους παραπάνω παράγοντες, ο κίνδυνος για εμφάνιση μετατραυματικής επιληψίας υπολογίζεται περίπου σε 2%. Αντιθέτως, σε ύπαρξη των ανωτέρω ο κίνδυνος εκτοξεύεται στο 40%. γ) Όγκοι εγκεφάλου. Μπορεί να εμφανιστούν σε οποιαδήποτε ηλικία,, ωστόσο είναι πιο συχνοί μετά από την ηλικία των 30 ετών. Η επιληψία που οφείλεται σε όγκο του εγκεφάλου είναι υπεύθυνη για το 10-15% των επιληπτικών κρίσεων. δ) Τοξικοί και μεταβολικοί παράγοντες. Αποτελούν αιτία επιληψίας σε οποιαδήποτε ηλικία και συνήθως εμπλέκονται στην πρόκληση μεμονωμένων κρίσεων. Στους κυριότερους τοξικούς και μεταβολικούς παράγοντες που είναι υπεύθυνοι για την εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων ανήκουν: αντικαταθλιπτικά φάρμακα, αναισθητικά και αναλγητικά φάρμακα, ιωδιούχα σκιαγραφικά, αντινεοπλασματικά φάρμακα, αλκοόλ και ναρκωτικές ουσίες. Η χρόνια έκθεση σε ορισμένες χημικές ουσίες (όπως 47

μόλυβδος, μονοξείδιο του άνθρακα και άλλες) έχει συνδεθεί με την εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων. Από τις οξείες ηλεκτρολυτικές διαταραχές, η υπονατριαιμία και η υποκαλιαιμία είναι αυτές που συσχετίζονται ισχυρότερα με την εμφάνιση επιληπτικών κρίσεων. ε) Λοιμώδεις παράγοντες- λοιμώξεις του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ): οι λοιμώξεις του ΚΝΣ είναι δυνατόν να προκαλέσουν επιληπτικές κρίσεις και μεταγενέστερη επιληψία σε οποιαδήποτε ηλικία. Οι παρεγχυματικές λοιμώξεις είναι ιδιαίτερα επιληπτογόνες. Στα παιδιά ηλικίας μικρότερης από 5 έτη ακόμη και οι εξωεγκεφαλικές εμπύρετες νόσοι (ιογενείς λοιμώξεις του αναπνευστικού και εξανθηματικές εμπύρετες νόσοι) μπορούν, υπό την επίδραση μιας γενετικής προδιάθεσης, να προξενήσουν επιληπτικούς σπασμούς (πυρετικοί σπασμοί). ζ) Ανωμαλίες ανάπτυξης του φλοιού: οι συγγενείς ανωμαλίες της ανάπτυξης του φλοιού αποτελούν σημαντικό αίτιο φαρμακοανθεκτικής επιληψίας. Η επιληψία, ποικίλλουσας σοβαρότητας, μπορεί να εμφανιστεί σε οποιαδήποτε ηλικία. Ανάλογα με τον τύπο της δυσπλασίας είναι δυνατόν να συνυπάρχουν νοητική υστέρηση και εστιακή ή διάχυτη νευρολογική σημειολογία. η) Εγκεφαλικές αγγειακές νόσοι: ο σχηματισμός ουλών στην περιοχή του εγκεφαλικού γλοιού ως συνέπεια αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων αποτελεί ένα από τα συχνότερα αίτια εμφάνισης επιληπτικών κρίσεων στους ηλικιωμένους. Οι αγγειωματώδεις αρτηριο-φλεβώδεις δυσπλασίες είναι επιληπτογόνες στο 60% των περιπτώσεων σε οποιαδήποτε στιγμή της εξέλιξής τους. 48

2. ΚΑΛΟΗΘΗΣ ΕΣΤΙΑΚΗ ΕΠΙΛΗΨΙΑ ΜΕ ΚΕΝΤΡΟΚΡΟΤΑΦΙΚΕΣ ΑΙΧΜΕΣ (ΡΟΛΑΝΔΕΙΟΣ ΕΠΙΛΗΨΙΑ) 2.1. ΟΡΙΣΜΟΣ ΤΟΥ ΚΑΛΟΗΘΟΥΣ ΕΠΙΛΗΠΤΙΚΟΥ ΣΥΝΔΡΟΜΟΥ Η Ρολάνδειος επιληψία (καλοήθης εστιακή επιληψία με κεντροκροταφικές αιχμές- Benign Partial Epilepsy with Centro temporal Spikes-BECTS) ανήκει στα ιδιοπαθή εστιακά επιληπτικά σύνδρομα και είναι ένα από τα συχνότερα επιληπτικά σύνδρομα της παιδικής ηλικίας. Τα ιδιοπαθή εστιακά επιληπτικά σύνδρομα απασχολούν συχνά τους παιδονευρολόγους, καθώς αφορούν σχεδόν το 22% των παιδιών με απύρετους σπασμούς. Πρόκειται για μια ομάδα επιληπτικών συνδρόμων που χαρακτηρίζονται από κρίσεις με εστιακή έναρξη και απουσία δομικής ανωμαλίας του εγκεφάλου ή νευρολογικών σημείων και συμπτωμάτων 14,22. Η ταξινόμηση των καλοηθών επιληπτικών συνδρόμων θεμελιώθηκε το 2001, όταν η Διεθνής Επιτροπή κατά της Επιληψίας (ILAE) πρότεινε να ορίζεται ως «καλόηθες επιληπτικό σύνδρομο» κάθε σύνδρομο που χαρακτηρίζεται από επιληπτικές κρίσεις οι οποίες είτε ανταποκρίνονται εύκολα στη φαρμακευτική αγωγή είτε δεν χρειάζονται φαρμακευτική αγωγή, παρουσιάζουν ύφεση με απόλυτη και οριστική υποχώρηση χωρίς επιπτώσεις πριν από την ενηλικίωση, είναι μέτριας έντασης και δεν έχουν αρνητική επίδραση στην καθημερινότητα του ασθενούς, δεν σχετίζονται με διαταραχές της νοητικής λειτουργίας ούτε με διαταραχές της συμπεριφοράς 12. Τα τελευταία χρόνια πολλές μελέτες έχουν δείξει ότι ένα μεγάλο ποσοστό των παιδιών με κάποιο καλόηθες επιληπτικό σύνδρομο, όπως είναι για παράδειγμα οι αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας και η Ρολάνδειος επιληψία, είναι δυνατόν να μην ανταποκρίνεται στη χορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή. Επιπλέον, η νεανική μυοκλονική επιληψία και η ιδιοπαθής ινιακή επιληψία της παιδικής ηλικίας όψιμης 49

έναρξης (τύπου Gastaut), οι οποίες επίσης συγκαταλέγονται στα «καλοήθη επιληπτικά σύνδρομα», είναι δυνατόν να οδηγήσουν σε μόνιμη αντοχή στη χορηγούμενη φαρμακευτική αγωγή 23. Έτσι, το 2009 η Διεθνής Επιτροπή κατά της Επιληψίας (ILAE) πρότεινε τα εξής τέσσερα κριτήρια τα οποία χαρακτηρίζουν ένα «καλόηθες επιληπτικό σύνδρομο»: (1) αυτοπεριοριζόμενη πορεία με καλή πρόγνωση ανεξαρτήτως της φαρμακευτικής αγωγής, (2) απουσία επιπτώσεων στην εγκεφαλική λειτουργία (απουσία γνωστικών διαταραχών και διαταραχών συμπεριφοράς) και επιπτώσεων στην ποιότητα ζωής, (3) εφικτή διάγνωση κατά την έναρξη, με παρουσία κλινικών, ηλεκτροεγκεφαλογραφικών και νευροαπεικονιστικών ευρημάτων συμβατών με καλοήθη εξέλιξη και (4) μη αναγκαιότητα χορήγησης φαρμακευτικής αγωγής σε όλες τις περιπτώσεις 24. Σύμφωνα με την ίδια επιτροπή, στα καλοήθη επιληπτικά σύνδρομα συγκαταλέγονται: καλοήθης νεογνική επιληψία, καλοήθης οικογενής νεογνική επιληψία, καλοήθης βρεφική επιληψία, καλοήθης οικογενής βρεφική επιληψία, καλοήθης μυοκλονική επιληψία της βρεφικής ηλικίας, σύνδρομο Παναγιωτόπουλος, ινιακή επιληψία παιδικής ηλικίας όψιμης έναρξης (τύπου Gastaut), καλοήθης εστιακή επιληψία με κεντροκροταφικές αιχμές (Ρολάνδειος επιληψία), επιληψία με αφαιρέσεις της παιδικής ηλικίας, νεανική μυοκλονική επιληψία 24. Ωστόσο, πρόσφατες μελέτες αποκαλύπτουν ένα μεγάλο ποσοστό παιδιών τα οποία πάσχουν από κάποιο καλόηθες επιληπτικό σύνδρομο και εμφανίζουν συνοδό υποκείμενη γνωστική διαταραχή ή διαταραχή της συμπεριφοράς. Επιπλέον, κάποια από τα επιληπτικά σύνδρομα τα οποία ταξινομούνται στα «καλοήθη» είναι δυνατόν να έχουν μια άτυπη εξέλιξη ή ακόμη και να προκαλέσουν αιφνίδιο θάνατο του παιδιού κατά τη διάρκεια μιας άτυπης επιληπτικής κρίσης. Υπάρχουν διάφορες 50

πιθανές εξηγήσεις για την όχι και τόσο καλοήθη πορεία κάποιων ασθενών που έχουν διαγνωσθεί με ένα από τα καλοήθη επιληπτικά σύνδρομα. Για παράδειγμα, είναι δυνατόν να συνυπάρχουν στο ίδιο άτομο δύο καταστάσεις (Ρολάνδειος επιληψία και επιληψία κροταφικού λοβού) με διαφορετικό χρόνο εκδήλωσης. Επιπλέον, είναι δυνατόν σε γενετικά προδιατεθειμένα άτομα τα κατεξοχήν καλοήθη σύνδρομα να έχουν δυσμενέστερη πρόγνωση. Τέλος, είναι δυνατόν η λανθασμένη επιλογή φαρμακευτικής αγωγής να οδηγήσει στην εκδήλωση άτυπων χαρακτηριστικών σε παιδιά με διάγνωση καλοήθους επιληπτικού συνδρόμου 25,26,27,28. 51

2.2. ΔΗΜΟΓΡΑΦΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ ΡΟΛΑΝΔΕΙΟΥ ΕΠΙΛΗΨΙΑΣ Η Ρολάνδειος επιληψία είναι ένα από τα συχνότερα επιληπτικά σύνδρομα της παιδικής ηλικίας καθώς αποτελεί το 5-19.4% των επιληπτικών συνδρόμων με ηλικία έναρξης πριν τα 16 έτη 29. Εμφανίζεται σε παιδιά ηλικίας μεταξύ 1 και 14 ετών. Στο 75% των ασθενών η έναρξη είναι μεταξύ 7 και 10 ετών με συχνότερη την ηλικία των 8 9 ετών. Τα αγόρια προσβάλλονται 1,5 φορές περισσότερο σε σύγκριση με τα κορίτσια. Ο επιπολασμός είναι γύρω στα 15% σε παιδιά με σπασμούς ηλικίας 1 15 ετών. Η επίπτωση είναι 10 20/100.000 παιδιά ηλικίας 0 15 ετών 22,30,31,32,33,34,35. 52

2.3. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΚΔΗΛΩΣΕΙΣ ΡΟΛΑΝΔΕΙΟΥ ΕΠΙΛΗΨΙΑΣ Οι χαρακτηριστικές κλινικές εκδηλώσεις της Ρολάνδειου επιληψίας είναι αισθητικοκινητικές εστιακές κρίσεις στην περιοχή του προσώπου και του φάρυγγα, αφορούν το ένα ημιμόριο του προσώπου, υπάρχει σιελόρροια (30% των ασθενών) και /ή δυσαρθρία (40% των ασθενών). Οι κρίσεις αρχίζουν συνήθως με αισθητικές διαταραχές της γλώσσας, της έσω επιφάνειας της παρειάς ή του χείλους. Ακολουθούν ετερόπλευρες τονικές και σπανιότερα κλονικές συσπάσεις των μυών του προσώπου που μπορεί να επεκταθούν στους μύες του φάρυγγα και λάρυγγα και στο σύστοιχο χέρι, χωρίς όμως συνοδό διαταραχή της συνείδησης. Σε ορισμένους ασθενείς η διαταραχή της ομιλίας παραμένει για μερικά λεπτά. Ωστόσο, εκτός από τις παραπάνω εστιακές κρίσεις οι οποίες είναι χαρακτηριστικές του συνδρόμου και παρατηρούνται στο 80% των ασθενών, σε ένα μικρότερο ποσοστό παρατηρούνται και κρίσεις που αφορούν το σύστοιχο ημιμόριο (σύστοιχο χέρι, πόδι) καθώς και δευτερογενώς γενικευμένοι τονικοκλονικοί σπασμοί (20 30%) συνήθως κατά τη διάρκεια του βραδινού ύπνου. Σε σπάνιες περιπτώσεις που αγγίζουν το 5% των παιδιών με Ρολάνδειο επιληψία παρατηρείται status epilepticus, ενώ μετακριτική πάρεση τύπου Todd παρατηρείται περίπου στο 10% των παιδιών αυτών 22,36,37,38,39. Σε ποσοστό 75% των ασθενών οι κρίσεις εμφανίζονται κατά τη διάρκεια του βραδινού ύπνου (στάδιο non-rem του ύπνου), αμέσως μετά την κατάκλιση (45%) ή λίγο πριν το ξύπνημα (30%). Σπάνια εμφανίζονται και κατά τον μεσημεριανό ύπνο ή κατά τη διάρκεια της ημέρας (5 25%). Οι κρίσεις, κυρίως αυτές που εκδηλώνονται τις βραδινές ώρες, έχουν μικρή διάρκεια που κυμαίνεται από 1-3 λεπτά 22. Περίπου το 25% των παιδιών με Ρολάνδειο επιληψία θα εμφανίσει μόνο ένα επεισόδιο 53

επιληπτικής κρίσης, ενώ τα μισά από τα παιδιά με το σύνδρομο αυτό θα εμφανίσουν συνολικά λιγότερο από πέντε επεισόδια. Τέλος, μόνο ένα μικρό ποσοστό των παιδιών, της τάξης του 8%, θα εμφανίσουν περισσότερα από 20 συνολικά επεισόδια επιληπτικών κρίσεων. Η συνολική διάρκεια του συνδρόμου είναι σχετικά μικρή: διάρκεια μικρότερη από ένα έτος στο 21% των παιδιών, διάρκεια 1-2 έτη στο 18%, 2-5 έτη στο 20% και 3-8 έτη μόνο στο 7% των παιδιών 40. 54

2.4. ΗΛΕΚΤΡΟΕΓΚΕΦΑΛΟΓΡΑΦΙΚΑ ΕΥΡΗΜΑΤΑ ΡΟΛΑΝΔΕΙΟΥ ΕΠΙΛΗΨΙΑΣ Τα παθογνωμονικά ηλεκτροεγκεφαλογραφικά ευρήματα σε παιδιά με Ρολάνδειο επιληψία είναι η καταγραφή εστιακών αλλοιώσεων από μονοφασικά ή διφασικά συμπλέγματα αιχμής-κύματος ή αιχμής-βραδέος κύματος στην κεντροκροταφική περιοχή (Centrotemporal sharp waves-cts), οι οποίες μπορεί να εμφανίζουν τάση επέκτασης στο σύστοιχο ημισφαίριο ή τάση γενίκευσης. Στο ηλεκτροεγκεφαλογράφημα (ΗΕΓ) τα συμπλέγματα αυτά καταγράφονται κυρίως στην περιοχή όπου προσκολλώνται τα ηλεκτρόδια C3, C4 (κεντρικά) και Τ3, Τ4 (κεντροκροταφικά) 22,41,42. Οι εστίες συμπλεγμάτων αιχμής-κύματος μπορεί να είναι ετερόπλευρες ή αμφοτερόπλευρες και μερικές φορές γενικεύονται. Γενικευμένες σύγχρονες εκφορτίσεις παρατηρούνται στο 20 30% περίπου των ασθενών. Συνήθως είναι αμφοτερόπλευρες και είναι περισσότερο εμφανείς κατά την υπνηλία μετά από κούραση ή κατά το στάδιο non-rem του ύπνου, ενώ δεν πυροδοτούνται με την υπέρπνοια. Στην πορεία της νόσου και κατά την διάρκεια σειράς ηλεκτροεγκεφαλογραφημάτων στο ίδιο παιδί οι εστίες μπορεί να αλλάζουν εντόπιση στο ΗΕΓ. Σε σπάνιες περιπτώσεις παιδιά με Ρολάνδειο επιληψία έχουν φυσιολογικό ΗΕΓ ή είναι δυνατόν τα χαρακτηριστικά συμπλέγματα αιχμής-κύματος να είναι εμφανή στο ΗΕΓ μόνο κατά τη διάρκεια του non-rem ύπνου (3-35%) 22,41,42. Είναι προφανές από τα ανωτέρω ότι τα συμπλέγματα αιχμής-κύματος στην κεντροκροταφική περιοχή (CTS) έχουν διαγνωστική αξία σε συνδυασμό πάντα με την αξιολόγηση των κλινικών χαρακτηριστικών των επιληπτικών κρίσεων. Η 55

συχνότητα, η εντόπιση και η παραμονή των CTS σε σειρά ηλεκτροεγκεφαλογραφημάτων δεν καθορίζουν σε καμία περίπτωση την σοβαρότητα και τη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων ή την πρόγνωση των παιδιών με Ρολάνδειο επιληψία. Επιπλέον, είναι γνωστό ότι τα CTS δεν εμφανίζονται μόνο σε παιδιά με Ρολάνδειο επιληψία, καθώς εμφανίζονται επίσης σε: (1) 2-3% των παιδιών σχολικής ηλικίας χωρίς επιληψία, από τα οποία ένα ποσοστό <10% θα εμφανίσει αργότερα Ρολάνδειο επιληψία, (2) αποτελούν συχνό εύρημα στο ΗΕΓ των συγγενών παιδιών με Ρολάνδειο επιληψία, χωρίς ωστόσο οι ίδιοι οι συγγενείς να εμφανίζουν τα κλινικά χαρακτηριστικά του συνδρόμου, (3) αποτελούν ηλεκτροεγκεφαλογραφικό εύρημα (με ή χωρίς συνοδό εκδήλωση επιληπτικών κρίσεων) διάφορων οργανικών παθήσεων του εγκεφάλου και συνδρόμων (όγκοι εγκεφάλου, σύνδρομο Rett, σύνδρομο εύθραυστου Χ, εστιακή φλοιική δυσπλασία κ.α.), (4) παρατηρούνται σε παιδιά χωρίς κάποιο επιληπτικό σύνδρομο τα οποία εμφανίζουν κεφαλαλγία, διαταραχές λόγου, διαταραχές συμπεριφοράς και μαθησιακές δυσκολίες 22,43,44,45,46. Παρακάτω φαίνονται μερικά ενδεικτικά ΗΕΓ των παιδιών της μελέτης που διαγνώστηκα με ΡΕ. Τα ΗΕΓ εμφανίζουν τα χαρακτηριστικά για το σύνδρομο CTS. 56

57

58