Μηχανισμοί παθογένειας μικροβίων ΙΙ Γεωργία Βρυώνη Αναπλ. Καθηγήτρια Μικροβιολογίας gvrioni@med.uoa.gr
Πρόκληση βλαβών στα κύτταρα του ξενιστή μικρόβιο Α γραμμή άμυνας Φαγοκύτταρα Βλάβη στους ιστούς 1. Με τη χρησιμοποίηση των θρεπτικών ουσιών του ξενιστή 2. Με την πρόκληση άμεσων βλαβών στο σημείο εισόδου 3. Με την παραγωγή τοξινών βλάβη σε απομακρυσμένες περιοχές 4. Με την πρόκληση αντιδράσεων υπερευαισθησίας
1. Εκμετάλλευση των θρεπτικών συστατικών του ξενιστή: σιδηροφόρα Ο σίδηρος απαραίτητος για την επιβίωση και πολ/σμό των μικροβίων Συγκέντρωση ελεύθερου σιδήρου μικρή γιατί είναι δεσμευμένος με σιδηροδεσμευτικές πρωτεΐνες Ειδικές πρωτεΐνες δέσμευσης ελεύθερου σιδήρου Λακτοφερρίνη σιδηροφόρα Τρασφερρίνη Φερριτίνη Αιμοσφαιρίνη
1. Εκμετάλλευση των θρεπτικών συστατικών του ξενιστή: σιδηροφόρα εντεροβακτηρίνη Ισχυρότερη από σιδηροδεσμευτικές πρωτεΐνες Σύνδεση σιδηροφόρου με Fe Δημιουργία συμπλόκου Σύνδεση με υποδοχείς σιδηροφόρου της επιφάνειας βακτηρίου Πρόσληψη σιδήρου στο εσωτερικό του βακτηρίου Απελευθέρωση Fe από το σύμπλοκο Είσοδος ως μέρος του συμπλόκου
Under aerobic conditions, bacteria rely on high-affinity surface receptor proteins (blue) that bind Fe3+-containing proteins (light purple), such as iron-loaded siderophores or haem, and that subsequently facilitate their translocation into the periplasmic space
1. Εκμετάλλευση των θρεπτικών συστατικών του ξενιστή: Fe Ειδικοί υποδοχείς βακτηρίων για άμεση σύνδεση με αιμοσφαιρίνη & σιδηροδεσμευτικές πρωτεΐνες Αν επίπεδα Fe χαμηλά: παραγωγή τοξινών Καταστροφή κυττάρων ξενιστή Απελευθέρωση Fe Πρόσληψη από παθογόνα βακτήρια
2. Άμεση βλάβη κυττάρων ξενιστή Προσκόλληση στην επιφάνεια των κυττάρων άμεσες βλάβες Ανάπτυξη, μεταβολισμός & πολλαπλασιασμός μικροβίων ρήξη κυττάρων ξενιστή απελευθέρωση προσβολή άλλων κυττάρων Έκκριση ενζύμων & κινητικότητα διείσδυση βλάβη του κυττάρου ξενιστή
2. Άμεση βλάβη κυττάρων ξενιστή Προσκόλληση στην επιφάνεια των κυττάρων άμεσες βλάβες Ανάπτυξη, μεταβολισμός & πολλαπλασιασμός μικροβίων ρήξη κυττάρων ξενιστή απελευθέρωση προσβολή άλλων κυττάρων Έκκριση ενζύμων & κινητικότητα διείσδυση βλάβη του κυττάρου ξενιστή E. coli Shigella Salmonella Neisseria gonorhoeae Πρόσληψη θρεπτικών συστατικών Παραγωγή προϊόντων μεταβολισμού Επαγωγή ενδοκυττάρωσης (διαδικασία σαν φαγοκυττάρωση) Καταστροφή κυττάρων καθώς τα διαπερνούν Έξοδος με διαδικασία αντίστροφη φαγοκυττάρωσης
3. Παραγωγή τοξινών Τοξικές ουσίες μικροβίων ο σημαντικότερος παράγοντας λοιμογονικότητας Τοξινοφόροι μικροοργανισμοί Από >200 γνωστές τοξίνες: 40% δρουν καταστρέφοντας την κυτταροπλασματική μεμβράνη Παρουσία τοξινών στο αίμα τοξιναιμία Είδη: ενδο-τοξίνες vs εξω-τοξίνες
3. Παραγωγή τοξινών Τοξικές ουσίες μικροβίων ο σημαντικότερος παράγοντας λοιμογονικότητας Τοξινοφόροι μικροοργανισμοί Από >200 γνωστές τοξίνες: 40% δρουν καταστρέφοντας Πυρετός την κυτταροπλασματική μεμβράνη Μεταφορά με αίμα / λέμφο Σοβαρές ιστικές βλάβες θάνατο Καρδιαγγειακές διαταραχές Διάρροια Παρουσία τοξινών Καταπληξία στο αίμα τοξιναιμία Αναστολή πρωτεϊνοσύνθεσης Καταστροφή ερυθρών & αιμοφόρων αγ. Επίδραση στη φυσιολογική λειτουργία νευρικού συστήματος σπασμοί Είδη: ενδο-τοξίνες vs εξω-τοξίνες
Εξωτοξίνες Παραγωγή στο κυτταρόπλασμα Προϊόντα ανάπτυξης & μεταβολισμού Έκκριση στο περιβάλλον ή απελευθέρωση μετά τη λύση του βακτηρίου Πρωτεΐνες ένζυμα: κατάλυση βιοχημικών αντιδράσεων βλαβερές και σε μικρές ποσότητες Gram-θετικά & -αρνητικά Βακτηριακά πλασμίδια / βακτηριοφάγοι Διαλυτές στα βιολογικά υγρά διάχυση στο αίμα μεταφορά με την κυκλοφορία παντού
Εξωτοξίνες Δράση εξειδικευμένη καταστροφή τμημάτων κυττάρου αναστολή μεταβολικής λειτουργίας Οι πιο θανατηφόρες 1 mg αλλαντικής τοξίνης σκοτώνει 1 εκατ. ινδικά χοιρίδια Πρόκληση λοίμωξης: ειδικές της νόσου Αλλαντίαση Σταφυλοκοκκική τροφική δηλητηρίαση τοξίκωση Αντισώματα: αντιτοξίνες Αδρανοποιημένες τοξ. (θερμότητα / φορμαλδεΰδη) Ανατοξίνες ή τοξοειδή Εμβόλια (διφθερίτιδα, τέτανος)
Εξωτοξίνες - ονοματολογία Ανάλογα κυττάρου που προσβάλλουν νευροτοξίνη Ανάλογα λοίμωξης καρδιοτοξίνη διφθερίτιδας ηπατοτοξίνη τοξίνη τετάνου λευκοτοξίνη Ανάλογα βακτηρίου που τις παράγει εντεροτοξίνη τοξίνη αλλαντίασης: Clostridium botulinum κυτταροτοξίνη Εντεροτοξίνη χολέρας: Vibrio cholerae
Εξωτοξίνες τύποι Τύπου Α-Β Αποτελούνται από δύο υποομάδες: Α & Β Υποομάδα Α: δραστικό συστατικό (ένζυμο) Υποομάδα Β: συνδετικό τμήμα Τοξίνη διφθερίτιδας Stained Corynebacterium cells. The "barred" appearance is due to the presence of polyphosphate inclusions called metachromatic granules. Note also the characteristic "Chinese-letter" arrangement of cells.
Δράση εξωτοξίνης: προτεινόμενος μηχανισμός δράσης της τοξίνης της διφθερίτιδας
Εξωτοξίνες τύποι Που διασπούν τις μεμβράνες (κυτταρολυτικές) S. aureus Δημιουργία πρωτεϊνικών διαύλων C.perfingens Διάσπαση φωσφολιπιδιακού μέρους μεμβράνης Συμβολή στην λοιμογονικότητα Καταστροφή κυττάρων ξενιστή (ιδίως φαγοκυττάρων) Διευκόλυνση διαφυγής από το φαγόσωμα στο κυτταρόπλασμα Λευκοκτονίνες Δημιουργία διαύλων Καταστροφή λευκών αιμοσφαιρίων, μακροφάγων, φαγοκυττάρων ιστών Από σταφυλοκόκκους, στρεπτοκόκκους Μείωση άμυνας μεγαλοοργανισμού
Εξωτοξίνες τύποι Που διασπούν τις μεμβράνες (κυτταρολυτικές) S. aureus Δημιουργία πρωτεϊνικών διαύλων C.perfingens Διάσπαση φωσφολιπιδιακού μέρους μεμβράνης Συμβολή στην λοιμογονικότητα Καταστροφή κυττάρων ξενιστή (ιδίως φαγοκυττάρων) Διευκόλυνση διαφυγής από το φαγόσωμα στο κυτταρόπλασμα Λευκοκτονίνες Αιμολυσίνες Δημιουργία Καταστροφή διαύλων ερυθρών αιμοσφαιρίων (αλλά και λευκών κ.α.) Καταστροφή Από σταφυλοκόκκους, λευκών αιμοσφαιρίων, μακροφάγων, φαγοκυττάρων ιστών Από Από σταφυλοκόκκους, στρεπτοκόκκους στρεπτοκόκκους (στρεπτολυσίνες) Μείωση Στρεπτολυσίνη άμυνας μεγαλοοργανισμού Ο = αδρανοποίηση από ατμοσφαιρικό οξυγόνο Στρεπτολυσίνη S = σταθερή (stable) σε περιβάλλον οξυγόνου
Εξωτοξίνες τύποι Υπεραντιγόνα Έντονη ανοσολογική απόκριση Μη ειδική ενεργοποίηση και πολ/σμό Τ- κυττάρων Παραγωγή κυτταροκινών ρυθμιστές ανοσολογικής απάντησης μεσολαβητές επικοινωνίας κυττάρων Είσοδος στην κυκλοφορία και συμπτώματα πυρετός, ναυτία, έμετοι, διάρροια, καταπληξία, θάνατος Σταφυλοκοκκικές τοξίνες: Τροφική δηλητηρίαση Σύνδρομο τοξικού σοκ (TSS)
Εξωτοξίνες τύποι Διφθεριτική τοξίνη Corynebacterium diphtheriae Λυσιγόνος βακτηριοφάγος (γονίδιο tox) Υπομονάδες Α & Β Αναστολή πρωτεϊνοσύνθεσης
Εξωτοξίνες τύποι Ερυθρογόνες τοξίνες Streptococcus pyogenes Κυτταροτοξίνες Α, Β & C Υπεραντιγόνα Βλάβες στην κυτταροπλασματική μεμβράνη των κυττάρων των τριχοειδών αγγείων κάτω από επιφάνεια δέρματος ερυθρό εξάνθημα Οστρακιά (scarlet fever = ερυθρός πυρετός)
Εξωτοξίνες τύποι Τοξίνη αλλαντίασης Clostridium botulinum Βλάστηση ενδοσπορίων και ανάπτυξη βλαστικών μορφών λύση βακτηρίου Νευροτοξίνη τύπου Α - Β Δράση στις νευρομυϊκές συνάψεις Αναστολή μετάδοσης νευρικών ερεθισμάτων από νευρώνα στο μυ χαλαρή παράλυση
Εξωτοξίνες τύποι Τοξίνη αλλαντίασης Clostridium botulinum Βλάστηση ενδοσπορίων και ανάπτυξη βλαστικών μορφών λύση βακτηρίου Νευροτοξίνη τύπου Α - Β Δράση στις νευρομυϊκές συνάψεις Αναστολή μετάδοσης νευρικών ερεθισμάτων από νευρώνα στο μυ χαλαρή παράλυση
Εξωτοξίνες τύποι Τοξίνη αλλαντίασης Clostridium botulinum Βλάστηση ενδοσπορίων και ανάπτυξη βλαστικών μορφών λύση βακτηρίου Νευροτοξίνη τύπου Α - Β Δράση στις νευρομυϊκές συνάψεις Αναστολή μετάδοσης νευρικών ερεθισμάτων από νευρώνα στο μυ χαλαρή παράλυση
Εξωτοξίνες τύποι Τοξίνη τετάνου Clostridium tetani Τετανοσπασμίνη (νευροτοξίνη) τύπου Α - Β ΚΝΣ και σύνδεση με νευρώνες που ελέγχουν τη σύσπαση των σκελετικών μυών (ανασταλτικά νευρικά ερεθίσματα για πρόληψη τυχαίων και τερματισμό συσπάσεων που έχουν ολοκληρωθεί) Αναστολή των ανασταλτικών νευρώνων Εμποδίζει τη μυϊκή χαλάρωση ανεξέλεγκτες μυϊκές συσπάσεις (σαρδώνειος γέλωτας, οπισθότονος)
Εξωτοξίνες τύποι Εντεροτοξίνη χολέρας Vibrio cholerae Εντεροτοξίνη τύπου Α Β Υπομονάδα Β Προσκόλληση στα επιθηλιακά κύτταρα Υπομονάδα Α Έκκριση μεγάλων ποσοτήτων υγρών & ηλεκτρολυτών Σοβαρή διάρροια & έμετοι
θερμοευαίσθητη
Ενδοτοξίνες Μέρος της εξωτερικής μεμβράνης κυτταρικού τοιχώματος Gram-αρνητικών Λιποπρωτεΐνες Φωσφολιπίδια Λιποπολυσακχαρίτες (LPS) Λιπίδιο Α = ενδοτοξίνη Κατά τη διάσπαση (αλλά & πολ/σμό) βακτηρίων Επιδείνωση κλινικής εικόνας με αντιβιοτικά Διέγερση μακροφάγων και παραγωγή κυτταροκινών Συμπτώματα ίδια ανεξάρτητα είδους βακτηρίου Πυρετός, ρίγη Αδυναμία, γενικευμένα άλγη Καταπληξία, θάνατο Καταπληξία = πτώση ΑΠ Αποβολή εμβρύου σε έγκυες Ενεργοποίηση παραγόντων πήξης ΔΕΠ Δημιουργία θρόμβων: απόφραξη αγγείων ιστική νέκρωση
Ενδοτοξίνες Μέρος της εξωτερικής μεμβράνης κυτταρικού τοιχώματος Gram-αρνητικών Λιποπρωτεΐνες Φωσφολιπίδια Λιποπολυσακχαρίτες (LPS) Λιπίδιο Α = ενδοτοξίνη Ενδοτοξίνες = LPS Εξωτοξίνες =πρωτεΐνες Κατά τη διάσπαση (αλλά & πολ/σμό) βακτηρίων Επιδείνωση κλινικής εικόνας με αντιβιοτικά Διέγερση μακροφάγων και παραγωγή κυτταροκινών Συμπτώματα ίδια ανεξάρτητα είδους βακτηρίου Πυρετός, ρίγη Αδυναμία, γενικευμένα άλγη Καταπληξία, θάνατο Καταπληξία = πτώση ΑΠ Αποβολή εμβρύου σε έγκυες Ενεργοποίηση παραγόντων πήξης ΔΕΠ Δημιουργία θρόμβων: απόφραξη αγγείων ιστική νέκρωση
Ενδοτοξίνες και πυρετογόνος δράση
Ενδοτοξίνες Φαγοκυττάρωση Gram-αρνητικών Έκκριση TNF (ή καχεκτίνη) Βλάβες στα αιμοφόρα αγγεία αύξηση διαπερατότητας απώλεια υγρών στο μεσοκυττάριο χώρο πτώση ΑΠ (καταπληξία) Παρουσία Gram-αρνητικών στο ΕΝΥ Απελευθέρωση TNF και IL-1 διαταραχή αιματεγκεφαλικού φραγμού είσοδο φαγοκυττάρων και Gram-αρνητικών ΌΧΙ αποτελεσματικές αντιτοξίνες (έναντι πολυσακχαριδικού συστατικού)
Ενδοτοξίνες Φαγοκυττάρωση Gram-αρνητικών Έκκριση TNF (ή καχεκτίνη) Βλάβες στα αιμοφόρα αγγεία αύξηση διαπερατότητας απώλεια υγρών στο μεσοκυττάριο χώρο πτώση ΑΠ (καταπληξία) Παρουσία Gram-αρνητικών στο ΕΝΥ Απελευθέρωση TNF και IL-1 διαταραχή αιματεγκεφαλικού φραγμού είσοδο φαγοκυττάρων και Gram-αρνητικών Salmonella typhi: τυφοειδής πυρετός Είδη γένους Proteus: ουρολοιμώξεις πολυσακχαριδικού συστατικού) Neisseria meningitis: μηνιγγίτιδα ΌΧΙ αποτελεσματικές αντιτοξίνες (έναντι
4. Πλασμίδια Μικρά, κυκλικά μόρια DNA χωρίς σύνδεση με βακτηριακό χρωμόσωμα Ανεξάρτητος πολλαπλασιασμός Αντοχή στα αντιβιοτικά Παράγοντες λοιμογονικότητας Νευροτοξίνη τετάνου Θερμοευαίσθητη εντεροτοξίνη Σταφυλοκοκκική εντεροτοξίνη Δεξτρασουκράση (Streptococcus mutans): οδοντική τερηδόνα Προσκολλητίνες και κοαγκουλάση (Staphylococcus aureus) Τύπος ινιδίων σε εντεροπαθογόνα E. coli
5. Λυσιγονία Βακτηριοφάγοι: «ιοί» βακτηρίων Ενσωμάτωση στο χρωμόσωμα = λυσιγονία Λυσιγονική μετατροπή Άνοσο στη λοίμωξη από τον ίδιο φάγο Συμβολή στην παθογονικότητα βακτηρίου Γονίδιο τοξίνης διφθερίτιδας Ερυθρογόνες τοξίνες Σταφυλοκοκκική εντεροτοξίνη Νευροτοξίνη αλλαντίασης Έλυτρο πνευμονιοκόκκου Vibrio cholerae: μεταφορά τοξίνης με φάγους