ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΦΙΓΓΟΛΙΠΙΔΙΩΝ & ΧΟΛΗΣΤΕΡΟΛΗΣ

ΗΠΑΡ VLDL Ανασκόπηση μεταβολισμού λιπιδίων & λιποπρωτεϊνών ΤΡΟΦΗ ΛΙΠΩΔΗΣ ΙΣΤΟΣ ΗΠΑΡ Κυκλοφορία Χυλομικρά Λιπαρά οξέα HDL LDL VLDL ΗΠΑΡ Τριγλυκερίδια Φωσφολίπιδια Λιπαρά οξέα Υποδοχέας LDL Χολικά άλατα Σφιγγολιπίδια Άκυλο-CoA Χοληστερόλη Βιτ. D Καρνιτίνη ΗΠΑΡ NADH, FADH 2 β-οξείδωση Επιμήκυνση Στεροειδείς ορμόνες NADH ΟΞΕΙΔ. ΦΩΣΦ. ATP CO 2 Κύκλος Krebs Ακέτυλο-CoA NADPH Μιτοχόνδριο Κυτταρόπλασμα Κετονοσώματα ΗΠΑΡ (ασιτία)

Σύνοψη: Σύνθεση σφιγγολιπιδίων & Χοληστερόλης Σύνθεση σφιγγολιπιδίων Σύνθεση σφιγγοσίνης & κεραμιδίου Σύνθεση σφιγγομυελίνης, κερεβροζιτη και γαγγλιοζιτών Σφιγγολιπιδώσεις Βιοσύνθεση χοληστερόλης Σύνθεση του μεβαλονικού Αναγωγάση του HMG-CoA SREBP mrna Χοληστερόλη mrna, πρωτεΐνη Φωσφορυλίωση (ΑΜΡ) Στατίνες Σύνθεση του πυροφωσφορικού ισοπεντενυλίου Σύνθεση του σκουαλενίου Κυκλοποίηση του σκουαλενίου

Σύνθεση σφιγγολιπιδίων

Σφιγγολιπίδια Sphingosine Αμφιπαθή (αμφίφιλα)μόρια

Σύνθεση σφιγγοσίνης & κεραμιδίου

Σύνθεση σφιγγομυελίνης, κερεβροζιτη και γαγγλιοζιτών Σιαλικά οξέα

Σφιγγολιπιδώσεις (Λυσοσωματικές νόσοι αποθήκευσης, κερεβροσιδώσεις, γαγγλιοσιδώσεις) Ο καταβολισμός των σφιγγολιπιδίων γίνεται στα λυσοσώματα, σε πολλά στάδια με διαδοχική δράση πολλών διαφορετικών ενζύμων. Ελλείψεις ή ανεπάρκειες στα ένζυμα καταβολισμού καταλήγουν σε εναπόθεση ενδιαμέσων προκαλώντας βλάβες (κυρίως στο κεντρικό νευρικό σύστημα) που καταλήγουν σε σφιγγολιπιδώσεις Οι σφιγγολιπιδώσεις μπορούν να διαγνωστούν προγεννητικά με αμνιοκέντηση αλλά δεν θεραπεύονται ακόμα. Πολύ πρόσφατες απόπειρες με παροχή διαλυτών ενζύμων ενδοφλέβια (θεραπείες ενζυμικής αναπλήρωσης) είναι πολύ εξειδικευμένες, εφ όρου ζωής, και πάρα πολύ ακριβές.

Βιοσύνθεση χοληστερόλης

Βιοσύνθεση χοληστερόλης Nemoto Kumi

Χοληστερόλη Μ.Β.: 386 Da μόνο στους ευκαρυωτικούς οργανισμούς «ελεύθερη», ως δομικό στοιχείο μεμβρανών εστεροποιημένη με λιπαρά για: αποθήκευση στους ιστούς μεταφορά (από λιποπρωτεΐνες) ιδιαίτερα δυσδιάλυτη (0.2mg/dL) Πρόδρομο μόριο για: χολικά άλατα (ήπαρ) στεροειδείς ορμόνες (επινεφρίδια, γονάδες) βιταμίνη D 3 (ήπαρ, νεφρά)

Συντίθεται κυρίως στο ήπαρ αλλά και στο έντερο και στους περισσότερους ιστούς (1gr/ημέρα). Βιοσύνθεση χοληστερόλης -CO-R Εστεροποίηση με λιπαρά οξέα για αποθήκευση και μεταφορά Όλοι οι άνθρακες του μορίου προέρχονται από ακέτυλο-coa. Περίπου 30 ένζυμα συμμετέχουν στη βιοσύνθεσή της

1. Σύνθεση του πυροφωσφορικού ισοπεντενυλίου α. Σύνθεση του μεβαλονικού

1. Σύνθεση του πυροφωσφορικού ισοπεντενυλίου α. Σύνθεση του μεβαλονικού Αναγωγάση του HMG-CoA Αναγωγάση του HMG-CoA: Ενσωματωμένη μεμβρανική πρωτεΐνη του ενδοπλασματικού δικτύου και βασικός στόχος ρύθμισης

β. Σύνθεση του πυροφωσφορικού ισοπεντενυλίου (ενεργοποιημένο ισοπρένιο)

β. Σύνθεση του πυροφωσφορικού ισοπεντενυλίου (ενεργοποιημένο ισοπρένιο) Ισοπρένιο

β. Σύνθεση του πυροφωσφορικού ισοπεντενυλίου (ενεργοποιημένο ισοπρένιο) Ισοπρένιο Πολυ-ισοπρένιο (καουτσούκ)

2. Σύνθεση του σκουαλενίου Διαδοχικές συμπυκνώσεις ισοπρενίων C 5 C 10 C 15 C 30 Εκτός από τη χοληστερόλη και τα στεροειδή, από το ΡΡισοπρένιο συντίθενται και τα ισοπρενοειδή: - ουβικινόνη (αναπν. αλυσίδα) - δολιχόλη (γλυκοπρωτεΐνες) - αίμη - φαρνεσυλ/γερανυλ-ομάδες

3. Κυκλοποίηση του σκουαλενίου 19 βήματα (18 ακετυλο-coa + 36 ATP + 16 NADPH)

Ρύθμιση της σύνθεσης της χοληστερόλης Η σύνθεση και η δράση της HMG-CoA αναγωγάσης υπόκειται σε επανατροφοδοτικό έλεγχο από τη χοληστερόλη: 1. Σύνθεση mrna: Ο μεταγραφικός παράγοντας SREBP (sterol regulatory element binding protein), απαραίτητος για τη μεταγραφή του γονιδίου, απελευθερώνεται από τη μεμβράνη και πηγαίνει στον πυρήνα μόνο όταν τα επίπεδα της χοληστερόλης μειώνονται.

Ρύθμιση της σύνθεσης της χοληστερόλης 2. Μετάφραση mrna: Αναστέλλεται από χοληστερόλη και μεταβολίτες του μεβαλονικού. 3. Αποικοδόμηση πρωτεΐνης: Η ίδια η πρωτεΐνη, όντας μεμβρανική, αλλάζει διαμόρφωση ανάλογα με τη συγκέντρωση χοληστερόλης στη μεμβράνη και γίνεται περισσότερο ευάλωτη σε αποικοδόμηση. 4. Ρύθμιση ενζυμικής δραστικότητας: Μία AMP-εξαρτώμενη κινάση απενεργοποιεί την HMG-CoA αναγωγάση με φωσφορυλίωση όταν το ενεργειακό φορτίο του κυττάρου είναι χαμηλό (όπως γίνεται με την καρβοξυλάση του ακετυλο-coa που ρυθμίζει το μεταβολισμό των λιπαρών οξέων) Συνολικά: η σύνθεση χοληστερόλης αναστέλλεται όταν υπάρχει αρκετή από τη δίαιτα και το αντίθετο. Φαρμακολογική ρύθμιση: Ουσίες όπως οι στατίνες (lovostatin/mevacor) είναι συναγωνιστικοί αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Έτσι τα κύτταρα δεν συνθέτουν χοληστερόλη με αποτέλεσμα να την παίρνουν από την κυκλοφορία μειώνοντας τα επίπεδά της

Σύνοψη: Σύνθεση σφιγγολιπιδίων & Χοληστερόλης Σύνθεση σφιγγολιπιδίων Σύνθεση σφιγγοσίνης Σύνθεση κεραμιδίου, σφιγγομυελίνης, κερεβροζιτη και γαγγλιοζιτών Σφιγγολιπιδώσεις Βιοσύνθεση χοληστερόλης Σύνθεση του μεβαλονικού Αναγωγάση του HMG-CoA SREBP mrna Χοληστερόλη mrna, πρωτεΐνη Φωσφορυλίωση (ΑΜΡ) Στατίνες Σύνθεση του πυροφωσφορικού ισοπεντενυλίου Σύνθεση του σκουαλενίου Κυκλοποίηση του σκουαλενίου