Ενδομήτρια προέλευση της υπερανδρογοναιμίας ρ. Χρ. Κανακά Gantenbein Αναπληρώτρια Καθηγήτρια Παιδ. Ενδοκρινολογίας Α Παιδιατρική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών
Ενδομήτρια θρέψη Η επαρκής ενδομήτρια θρέψη εξασφαλίζεται από Επαρκή προσφορά ουσιών μέσω του πλακούντα Επαρκή ποιοτικά και ποσοτικά διατροφή της εγκύου Επαρκή αιμάτωση του πλακούντα Ass. Prof.
Ενδομήτρια υποθρεψία Μπορεί ως εκ τούτου να επέλθει σε περιπτώσεις: Ανεπαρκούς προσφοράς ουσιών μέσω του πλακούντα/ πλακουντιακή ανεπάρκεια Ανεπαρκή αιμάτωση του πλακούντα (έμφρακτα κλπ) Ανεπαρκή διατροφή της εγκύου Καταστάσεις ενδομητρίου στρες Ass. Prof.
IUGR Ορισμός Ο όρος ενδομήτρια καθυστέρηση της ανάπτυξης αφορά νεογνά με βάρος ή και μήκος γέννησης ης <3η η (<10η η ΕΘ) ) για την ηλικία κύησης με ανεπαρκή ενδομήτρια ανάπτυξη (με βάση υπερηχογραφικά δεδομένα)
Ενδομήτρια Καθυστέρηση η Ανάπτυξης ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ Πολυπαραγοντική Από την μητέρα ( ιατροφή, Χρήση ουσιών, παθολογικά αίτια κλπ) Από το έμβρυο (Γενετικά αίτια, συγγενείς λοιμώξεις, συγγενείς διαμαρτίες κλπ) Πλακουντιακά αίτια Αγνωστα
Definition of Small for Gestational Age (SGA) Birth weight and/or length of 2 or more standard deviations (SD) below the mean for gestational age and sex
What are the causes of SGA? Maternal Vascular disease Environmental factors Infection Nutrition Demographic Maternal age and height Father s size Obstetric history Race Placental Insufficiency Abruption Infarction Vascular abnormalities Fetal Genetic abnormalities Congenital malformations Metabolic problems Multiple gestations
ΕΚΑ: ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ Τύπος Συμμετρικός Ασύμμετρος Συχνότητα 25% 75% Αιτιοπαθογένεια ενδογενής εξωγενής Εβδομάδα κύησης < 28 > 28 Αρ. Κυττάρων κανονικός Μέγ.κυττάρων κανονικό Περίμ. κεφαλής κανονική είκτης βάρους κανονικός catch-up growth σπάνια συχνά
ΕΠΙ ΗΜΙΟΛΟΓΙΚΑ Ε ΟΜΕΝΑ Πλήθος εργασιών κατέδειξε θετική συσχέτιση μεταξύ Ενδομήτριας καθυστέρησης της ανάπτυξης, (IUGR) και Παραμέτρων Μεταβολικού συνδρόμου στην ενήλικη ζωή, όπως Σακχαρώδους ιαβήτη 2 Υπερλιπιδαιμίας Αρτηριακής Υπέρτασης Καρδιαγγειακής νόσου
Χαμηλό βάρος γέννησης (SGA) και Μεταβολικό σύνδρομο
Μεταβολικό Σύνδρομο
Oρισμός Μεταβολικού συνδρόμου Kylin (1933): Συνύπαρξη υπέρτασης, υπεργλυκαιμίας και ουρικής αρθρίτιδας Vague (1947): Τόνισε τη σημασία της κεντρικής (αντρικού τύπου) παχυσαρκίας στην εμφάνιση Σ 2 και Καρδιαγγειακής νόσου Σύνδρομο Χ, σύνδρομο αντίστασης στην ινσουλίνη, θανατηφόρα τετράδα: - Μειωμένη ανοχή στη γλυκόζη (Σ 2, IGT, IFG), -Αντίσταση στην ινσουλίνη -Κεντρική παχυσαρκία - υσλιπιδαιμία -Υπέρταση Υ έ
ιεθνείς ορισμοί του Μεταβολικού Συνδρόμου WHO, 1999 European Group for the Study of ATPIII, 2001 Insulin Resistance, 1999 -Σ 2 ή IFG ή IGT ή αντίσταση στην Αντίσταση στην ινσουλίνη- 3 ή περισσότερα ινσουλίνη υπερινσουλιναιμία +2 ή περισσότερα από τα ακόλουθα από: -Παχυσαρκία Κεντρική παχυσαρκία: Κεντρική [ΒΜΙ>30 ή WHR >0.9 (Α) ή >0.85 WHR 94cm (A) ή 80cm (Γ) παχυσαρκία: (Γ) ] WHR 102 cm (A) ή 88cm (Γ) υσλιπιδαιμία: τριγλυκερίδια 1,7 υσλιπιδαιμία:τριγλυκερίδια 2 τριγλυκερίδια 1,7 mmol/l ή ΗDL <0,9 (Α) ή <1 mmol/l ή ΗDL <1 mmol/l, (Γ) ΗDL <1 (Α) ή <1,3 (Γ) Υπέρταση: ΑΠ> 140/90 mmhg Υπέρταση: ΑΠ> 140/90 mmhg+/ή Υπέρταση: ΑΠ> θεραπεία 135/85 Mικρολευκωματινουρία: λ ί >20 μg/min/ i FG: 6,1mmol/L1 FG: 6,1mmol/L
ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΕΜΒΡΥΙΚΗΣ ΥΠΟΘΡΕΨΙΑΣ ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΟ ΤΡΙΜΗΝΟ ΚΥΗΣΗΣ Τρίμηνο 1 ο 2 ο 3 ο Βάρος γέννησης Σωματικές αναλογίες Catch-up growth Συμμετρικά μικρό κανονικό αδύνατο κοντό όχι ναί Eνήλικας ΑΠ ΑΠ NIDDM ΑΠ LDL Ινωδογόνο
ΠΙΘΑΝΟΙ ΠΑΘΟΓΕΝΕΤΙΚΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ The thrifty phenotype hypothesis Ο ΦΑΙΝΟΤΥΠΟΣ ΕΞΟΙΚΟΝΟΜΗΣΗΣ The thrifty genotype hypothesis Ο ΓΟΝΟΤΥΠΟΣ ΕΞΟΙΚΟΝΟΜΗΣΗΣ
The thrifty phenotype hypothesis I Το έμβρυο προσαρμόζεται στο δυσμενές, πρωτεινικά ανεπαρκές ενδομήτριο περιβάλλον, με αλλαγή των ενδοκρινικών και μεταβολικών του ρυθμών, με σκοπό την επιβίωση
ΕΠΕΡΧΟΜΕΝΗ ΕΝΔΟΚΡΙΝΙΚΗ ΜΕΤΑΒΟΛΗ Αυξημένη ενεργοποίηση του Υποθαλαμο-Υποφυσιακο- Επινεφριδιακού άξονα (HPA-axis)
ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ Υ-Υ-Ε ΑΞΟΝΑ Κορτιζόλης Αντίσταση στην ινσουλίνη Ενδοθηλιακή βλάβη βη
Το Ενδοκρινικό Σύστημα Του Στρες Tο σύστημα του στρες αντιπροσωπεύεται κυρίως απο τον άξονα Υποθαλάμουυπόφυσης-επινεφριδίων φρ (HPA-Axis). Ενεργοποίηση του άξονα αυτού της μητέρας ή του εμβρύου κατά την ενδομήτρια ζωή μπορεί να έχει μακροχρόνιες συνέπειες για το έμβρυο.
Ενδομήτριο Στρες Ενδομήτρια, η δραστηριότητα του ενζύμου 11β- υδροξυστεροειδική αφυδρογονάση τύπου 2 (11beta-HSD2) αποτελεί ένα βιολογικό φραγμό που μετατρέπει την ενεργό μορφή κορτιζόλης της μητέρας στην ανενεργή μορφή, για να προστατεύσει το έμβρυο από τα επίπεδα γλυκοκορτικοειδών της μητέρας.
Ενδομήτριο στρες Σε περίπτωση όμως εντόνου στρες της μητέρας ή του ίδιου του εμβρύου ( π.χ. Σε συνθήκες εμβρυικής υποθρεψίας) ρψ υπάρχει ένας επαναπρογραμματισμός των ενδοκρινο-μεταβολικών ρυθμών του εμβρύου που μπορεί να έχει συνέπειες για όλη τη μετέπειτα του ζωή.
The thrifty phenotype hypothesis IΙ Οι ενδοκρινο-μεταβολικές αυτές μεταβολές παραμένουν στην μετέπειτα ζωή, και σε περίπτωση υπερπροσφοράς ρ ρ θερμίδων, οδηγούν στό Μεταβολικό Σύνδρομο. Ακόμη και χωρίς επερχόμενη παχυσαρκία (αναπτυσσόμενος κόσμος) οι αλλαγές αυτές παραμένουν.
Ενεργοποίηση του Υποθαλαμο- Υποφυσιακο-Επινεφριδιακού άξονα (HPA-axis) Σε πειραματόζωα, ενδομήτριο στρες αυξάνει την ενεργοποίηση του άξονα Βρέφη με IUGR παρουσιάζουν: γλυκοκορτικοειδών ομφαλίου λώρου απέκκρ. Γλυκοκορτικοειδών σαν παιδιά πρωινής Κορτιζόλης σαν ενήλικες
Ενεργοποίηση του Υποθαλαμο- Υποφυσιακο-Επινεφριδιακού άξονα (HPA-axis) Μύθος ή πραγματικότητα εν συμφωνούν όλοι οι ερευνητές ότι υπάρχουν αυξημένα επίπεδα κορτιζόλης στα παιδιά με ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης. Πάντως μία πρόσφατη μετα-ανάλυση επιβεβαίωσε ββ τη συσχέτιση αυτή (Eur J Endocr 2005)
Endocrine Reviews, 2007
Υποθρεψία ρψ της μητέρας Υποθρεψία του εμβρύου υσλειτουργία Οργάνων, π.χ. ήπατος Μάζα β κυττάρων Αντίσταση στην Ινσουλίνη ιαταραχή ανάπτυξης αγγείων Υπερλιπιδαιμία Σακχ. ιαβήτης 2 Αρτηριακή Υπέρταση ΜΕΤΑΒΟΛΙΚΟ ΣΥΝ ΡΟΜΟ
Ο ρόλος του εμβρυικού προγραμματισμού (fetal programming) στην ανάπτυξη του ΜΣ Matthews SG, Trends in Endocrinol Metab, 2002;13 13:373373
The thrifty genotype hypothesis Ο ΓΟΝΟΤΥΠΟΣ ΕΞΟΙΚΟΝΟΜΗΣΗΣ Γονίδια τα οποία καθορίζουν την έκκριση και ευαισθησία/αντίσταση στην ινσουλίνη οδηγούν: Ενδομήτρια σε καθυστέρηση ανάπτυξης Εξωμήτρια σε αντίσταση στην ινσουλίνη και τίς συνέπειες της (Μεταβολικό Σύνδρομο)
Ινσουλίνη- Διαταραχές δράσης της ιαταραχή αραχή Μοριακή Ινσουλίνη Βάρος βλάβη γέννησης Ανεπάρκεια Μετάλλαξη έκκριση γλυκοκινάσης Παγκρεατική Μετάλλαξη Μη έκκριση αγενεσία στο IPF 1 Παροδικός Πατρική έκκριση νεογνικός διαβήτης ισοδισ/διπλ. 6q22-q33 q Leprechaunism Μετάλλαξη IR Εκσεσ/σμένη αντίσταση
Ενδομήτριο περιβάλλον Γενετική του ρ, μ ρ εμβρύου Μικρά, αδύνατα μωρά Φτωχή, ελλιπής ενδομήτρια θρέψη Γονίδια που επηρεάζουν Αντίσταση στην ινσουλίνη Ενδομήτριος προγραμματισμός Αντίσταση στην ινσουλίνη Ευαισθησία για Σ 2 και Καρδιαγγειακή νόσο Αμεση επίδράση
Ινσουλινοαντίσταση και IUGR Endocrine Reviews, 2007
Νεότερα δεδομένα Εφόσον η αντίσταση στην ινσουλίνη αποτελεί κεντρικό παθογενετικό μηχανισμό μ στην μετέπειτα εμφάνιση του μεταβολικού συνδρόμου, μήπως μπορεί να αντιμετωπισθεί ή να προληφθεί;
Αντιπονεκτίνη Παράγεται από τα λιποκύτταρα σε φάση διαφοροποίησης Η έκκριση της διεγείρεται από την ινσουλίνη Ελαττωμένα επίπεδά της σχετίζονται με αντίσταση στην ινσουλίνη και παρατηρούνται σε Σ τύπου 2
Δράσεις της αντιπονεκτίνης Στο ήπαρ Στο αίμα αμα Τη σύνθεση λιπιδίων Και παραγωγή γλυκόζης Τα επίπεδα γλυκόζης και FFA
Αντιπονεκτίνη και ινσουλινοαντίσταση οα σ αση Χαμηλά επίπεδα αντιπονεκτίνης προηγούνται της εμφάνισης Σακχ. ιαβήτη τύπου 2 και αρτηριοσκλήρυνσης ρηρ ης Είναι γνωστό ότι νεογνά με ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης (SGA/IUGR) έχουν υψηλό κίνδυνο ινσουλινοαντίστασης
Αντιπονεκτίνη και SGA SGA έχει συσχετιστεί με εμφάνιση μεταβολικού συνδρόμου στην ενήλικη ζωή Τα επίπεδα της αντιπονεκτίνης είναι χαμηλότερα σε SGA σε αντίθεση με AGA νεογνά Τα επίπεδά της είναι ακόμη χαμηλότερα στην υποομάδα των SGA νεογνών που παρουσιάζουν catch-up pgrowth. JCEM,March 2004
Αντιπονεκτίνη και SGA Cianfarani et al, JCEM, March 2004
Aντιπονεκτίνη σε SGA (catch-up vs non-catch up) Cianfarani et al, JCEM, March 2004
Ρόλος της αντιπονεκτίνης στο SGA Μύθος ή πραγματικότητα; ; Πρόσφατη μελέτη έδειξε ότι στην ηλικία των 5 περίπου ετών ανάμεσα στα παιδιά που γεννήθηκαν λιποβαρή, αυτά που έγιναν υπερβαρα είχαν χαμηλότερα επίπεδα αντιπονεκτίνης απ ότι αυτά που παρέμειναν αδύνατα (12,9mg/l vs 19,0). Clin Endocrinol, Sept 2004
Αλλά... Όλες οι εργασίες δεν καταλήγουν στο ίδιο συμπέρασμα Φαίνεται ότι ακόμη πολύ μελάνι θα χυθεί για να φανεί η αλήθεια Γι αυτό, η πρόληψη και πάλι αποτελεί την καλύτερη θεραπεία
Ενδοκρινικές Συνέπειες Ενδομήτριας Καθυστέρησης Της Ανάπτυξης Μεταβολικό σύνδρομο Καρδιαγγειακή νόσος Υπερλιπιδαιμία Σακχ. ιαβήτης τύπου 2 Παχυσαρκία (κεντρικού τύπου) Αναπαραγωγικό σύστημα Πρώιμη αδρεναρχή Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών
IUGR και Πρώιμη Αδρεναρχή ρχή Πρώιμη Αδρεναρχή Ορισμός Πρώιμη ενεργοποίηση της παραγωγής των επινεφριδιακών ανδρογόνων πριν την ηλικία των 8 ετών στα κορίτσια ή των 9 ετών στα αγόρια.
ΠΡΩΙΜΗ ΑΔΡΕΝΑΡΧΗ Κλινική Εικόνα Πρώιμη εμφάνιση τρίχωσης εφηβαίου (pubarche) ή/και Τρίχωσης μασχαλών (axillarche) ή/και υσοσμίας μασχαλών τύπου ενηλίκου, πριν την ηλικία των 8 ετών στα κορίτσια, ή των 9 ετών στα αγόρια.
Πρώιμη Αδρεναρχή και βάρος γέννησης Ibanez L et al, JCEM, 1998
Βάρος γέννησης και δυσλειτουργία του αναπαραγωγικού συστήματος Ibanez L, JCEM, 1998
Σύνδρομο Πολυκυστικών Ωοθηκών Μορφή υπερανδρογοναιμίας Ινσουλινοαντίσταση παίζει ρόλο- κλειδί στη παθογένεια της υπερανδρογοναιμίας Απαντάται με μεγαλύτερη συχνότητα σε κορίτσια που γεννήθηκαν με ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης
Ενδομήτρια καθυστέρηση Της ανάπτυξης Ινσουλινοαντίσταση Πρώιμη αδρεναρχή ΣΠΩ υσλειτουργία αναπαραγωγικού συστήματος
Χαμηλό Βάρος Γέννησης Και Ανδρική Γονιμότητα SGA group (n=25) AGA group (n=24) Ηλικία ( έτη) 17.5±1.3 17.6 ±2.0 ns Όγκος όρχεων (ml) Τεστοστερό- νη (ng/ml) P value 16.3 ±2.7 22.8 ±3.2 <0.0001 3.76 ±1.35 4.77 ±1.55 <0.05 LH (IU/L) 4.41 ±1.61 3.44 ±1.29 <0.05
IUGR and Reproductive System Endocrine Reviews, 2007
IUGR και Αναπαραγωγικό αραγωγ Σύστημα Ανεπαρκής ενδομήτρια ανάπτυξη σχετίζεται με υσλειτουργία του αναπαραγωγικού γ συστήματος, που εκφράζεται Στα κορίτσια ως Πρώιμη Αδρεναρχή Σύνδρομο πολυκυστικών ωοθηκών Ελαττωμένος αριθμός ωοθυλακίων και μεγέθους μήτρας Στα αγόρια, με χαμηλότερο ορχικό όγκο και επίπεδα τεστοστερόνης
ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΑ ΔΕΔΟΜΕΝΑ Ανεπαρκής προσφορά θρεπτικών ουσιών, και κυρίως πρωτεϊνική στέρηση, οδηγεί σε τελεολογική λ μεταβολή στην ανάπτυξη διαφόρων οργάνων: Ο εγκέφαλος και οι πνεύμονες σχετικά διαφυλάσσονται Η καρδιά, οι νεφροί και ο θύμος αδένας επηρεάζονται συγκριτικά με το βαθμό στέρησης Το πάγκρεας μειώνεται σημαντικά στα άρρενα, και πολύ λιγότερο στα θήλεα
Ενδομήτρια καθυστέρηση η ανάπτυξης (IUGR) Και επίδραση στη νεφρική λειτουργία
Επίδραση ενδομήτριας υποθρεψίας ρψ στην ανάπτυξη νεφρώνων
Επίδραση ενδομήτριας υποθρεψίας ρψ στην ανάπτυξη νεφρώνων
Συσχέτιση νεφρικής λειτουργίας με περιεκτικότητα σε πρωτείνη της ενδομήτριας σίτισης
Συσχέτιση κρεατινίνης ορού με βάρος γέννησης
IUGR και Αύξηση Η πλειονότητα των νεογνών με ενδομήτρια καθυστέρηση αύξησης θα ανακτήσουν φυσιολογική αύξηση, αλλά θα έχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μεταβολικού συνδρόμου 8-12% των νεογνών που γεννήθηκαν με ενδομήτρια καθυστέρηση ανάπτυξης δεν θα παρουσιάσουν αντιρροπιστική επιτάχυνση αύξησης και θα χρειαστούν μακροχρόνια αγωγή με rhgh
Hormonal regulation of fetal size de Zegher F et al. J Clin Endocrinol Metab 1997;82:2021 6.
Final adult height Roede MJ. Tijdschrift voor Sociale Gezondheidszorg 1985;63(Suppl):1 34
Postnatal growth in children born SGA Karlberg J, Albertsson-Wikland K. Pediatr Res 1995;38:733 9.
Spontaneous catch-up growth in children born SGA Hokken-Koelega ACS et al. Pediatr Res 1995;38:267 71.
Hormonal status of SGA children Few children born SGA exhibit classical GH or IGF deficiency but many demonstrate: Subtle forms of GH insufficiency Partial insensitivity to endogenous GH or IGF 1-3 1. de Waal WJ et al Clin Endocrinol 1994;41:621 30. 2. Boguszweski M et al. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:3902 8. 3. Chatelain PG et al. Acta Paediatr 1996;85(Suppl):15 16.
Other characteristics of short children born SGA Compared with healthy controls, SGA children may be at increased risk of: Low body mass index (BMI) 1 Low food intake and poor appetite 2 Reduced self-confidence 3 Developing the metabolic syndrome in later life 4 Low bone density and subsequent osteoporosis 5,6 1. Sas T et al. J Clin Endocrinol Metab 2000;85:3786 92. 2. Arends NJ et al. Horm Res 1998;50(Suppl. 3):47. 3. van der Reijdeman-Lakeman I et al. Horm Res 1996;46:88 94. 4. Barker D. Horm Res 1994;42:223 30. 5. Gale CR et al. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:267 72. 6. Cooper C et al. Osteoporos Int 2001;12:623-9.
Diagnosis of persistent growth failure in short children born SGA A diagnosis based on: Birth length and/or weight below 2 SD scores (according to appropriate reference data for gestational age) Incomplete spontaneous catch-up growth by age 2 years or later resulting in a height below 2 SD scores
GH improves height in children born SGA Boguszewski M et al. Acta Paediatr 1998;87:257 63.
Επίδραση της χορήγησης rhgh στην ινσουλινοαντίσταση παιδιών SGA with non-catch up growth (IUGR)
Endocrine Reviews, 2007
Safety of GH therapy in short children born SGA GH therapy is safe and well-tolerated l t in short children born SGA There is no evidence that GH increases the risk of malignancy GH treatment in children may have an adverse impact on glucose metabolism Thus, glucose metabolism should be carefully monitored during therapy IGF-I levels should be monitored during GH treatment. If repeated measurements of IGF-I I exceed + 2 SD scores compared to age- and pubertal-matched reference values, the IGF-I:IGFBP-3 ratio should be used as a guide for dose adjustment
Συμπερασματικά Approximately 10% of children born SGA exhibit poor growth during childhood, which results in short adult stature Children born SGA who remain short may be psychosocially disadvantaged. They may also have an increased risk of metabolic and cardiovascular problems in adult life. This has so far only been shown in children born SGA who exhibit spontaneous catch-up growth. Disturbances in the GH-IGF-I I axis may play a role in the lack of catch-up growth in these children GH therapy (0.033 or 0.067 mg/kg/day) induces a dose-dependent acceleration of growth during the first 3 4 years of treatment GH therapy improves self-confidence and peer acceptance in short children born SGA GH is safe and well tolerated in short children born SGA
IUGR και Νευροαναπτυξιακή Εξέλιξη Πολλές μελέτες έδειξαν μία συσχέτιση μεταξύ ενδομήτριας καθυστέρησης ανάπτυξης και Χαμηλότερου δείκτη νοημοσύνης ιαταραχών συμπεριφοράς Χειρότερης ψυχοκοινωνικής λειτουργικότητας Τα ευρήματα αυτά δεν επιβεβαιώνονται απ όλες τις μελέτες
Psychosocial functioning after rhgh in SGA Van Pareren, JCEM, Nov. 2004
Psychosocial functioning after rhgh in SGA Van Pareren, JCEM, Nov. 2004
Ενδομήτρια Καθυστέρηση Ανάπτυξης Είναι επιβαρυντικός παράγοντας για σωρεία άλλων παθήσεων Αυξημένος κίνδυνος μεταβολικού συνδρόμου Αυξημένος κίνδυνος δυσλειτουργίας του αναπαραγωγικού συστήματος 8-12% πιθανότητα ανάγκης θεραπείας με rhgh Αυξημένος κίνδυνος γνωσιακών/ / νευροαναπτυξιακών διαταραχών
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ εδομένου ότι το δυσμενές ενδομήτριο περιβάλλον μπορεί να έχει μακροχρόνιες, μη αναστρέψιμες συνέπειες, η πρόληψη αποτελεί την μόνη ουσιαστική θεραπεία Έμφαση πρέπει να δοθεί σε: Βλί Βελτίωση διατροφής της εγκύου Αρμονικό ψυχοκοινωνικό περιβάλλον Έγκαιρη αναγνώριση και αντιμετώπιση του δυσμενους ενδομητρίου περιβάλλοντος
Ι ΑΝΙΚΟ ΕΝ ΟΜΗΤΡΙΟ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝ
Αποφυγή επιβαρυντικών παραγόντων Αρμονικό Ψυχοκοινωνικό περιβάλλον