Όρχεις: από το έμβρυο στον άνδρα. Νεοκλής Α. Γεωργόπουλος Ενδοκρινολόγος

Όρχεις: από το έμβρυο στον άνδρα Νεοκλής Α. Γεωργόπουλος Ενδοκρινολόγος

Γονιμοποίηση

Καθορισμός φύλου 44 XX 44 XY

καὶ ἐπέβαλεν ὁ Θεὸς ἔκστασιν ἐπὶ τὸν Αδάμ, καὶ ὕπνωσε καὶ ἔλαβε μίαν τῶν πλευρῶν αὐτοῦ καὶ ἀνεπλήρωσε σάρκα ἀντ αὐτῆς καὶ ᾠκοδόμησεν ὁ Θεὸς τὴν πλευράν, ἣν ἔλαβεν ἀπὸ τοῦ Αδάμ, εἰς γυναῖκα καὶ ἤγαγεν αὐτὴν πρὸς τὸν Αδάμ καὶ εἶπεν Αδάμ τοῦτο νῦν ὀστοῦν ἐκ τῶν ὀστέων μου καὶ σὰρξ ἐκ τῆς σαρκός μου αὕτη κληθήσεται γυνή, ὅτι ἐκ τοῦ ἀνδρὸς αὐτῆς ἐλήφθη αὕτη

Καθορισμός φύλου 45XO 47XXY Turner syndrome Klinefelter syndrome

Το φύλο καθορίζεται κατά τη σύλληψη! αλλά Τα μορφολογικά χαρακτηριστικά του άρρενος και του θήλεος δεν εμφανίζονται νωρίτερα της 7 ης εβδομάδας της κύησης

Καθορισμός φύλου SRY μονήρες εξόνιο με μία κεντρική διατηρημένη επανάληψη (HMG) box στο Y χρωμόσωμα. Η πρωτείνη του SRY δεσμεύεται στο DNA και λειτουργεί: ενεργοποιώντας απαραίτητα γονίδια αναστέλλοντας κατασταλτικά της ανδρικής διαφοροποίησης γονίδια

46, XY Sex Reversal 46, XY πλήρης γοναδική δυσγενεσία Mutated SRY Mutated SOX9 Mutated SF 1 DAX 1 duplication = inability of SOX9 gene SRY inactivation

46, XX Sex Reversal 46, XX testicular DSD SRY translocation DAX1 mutations SOX9 duplication

no SRY no TDF + DAX 1 Αδιαφοροποίητη γονάδα WT-1 SF1 SRY TDF SRY - DAX1 + SOX9 Ωοθήκη Γενετική καταβολή Όρχις Γοναδικό φύλο

ΑΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΤΕΣ ΔΟΜΕΣ Όμοιες και αμφιδύναμες στα 46ΧΥ και 46ΧΧ έμβρυα Γοναδική καταβολή (gonadal ridge) Αρχέγονα γεννητικά κύτταρα (germ cells) Σύστημα εσωτερικών πόρων (internal ducts) - Πόροι του Wolff ή μεσονεφρικοί - Πόροι του Muller ή παραμεσονεφρικοί Τα έξω γεννητικά όργανα (external genitation)

ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΙ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗΣ ΤΟΥ ΦΥΛΟΥ Πως επιτελούνται οι μεταβολές; Αμφιδύναμη γοναδική καταβολή Βρίσκεται στο μέσο της ουρογεννητικής ακρολοφίας στο έμβρυο των 5 εβδομάδων

Διαφοροποίηση του φύλου 1 ο στάδιο Με τη δράση διαφόρων γονιδίων 2 ο στάδιο Με τη δράση των ορμονών Κ ύ τ τ α ρ α S e rto li Α Μ Η Ο υ ρ ο γ ε ν ν η τ ικ ή τ α ιν ία Α μ φ ιδ ύ ν α μ η γ ο ν ά δ α Ό ρ χ ις Κ ύ τ τ α ρ α L e y d ig Τ ε σ τ ο σ τ ε ρ ό ν η D H T L IM 1 E M X 2 W T 1 L H X 9 S F -1 S R Y S O X 9 S F - 1 W N T 4 D A X 1 M 3 3 D H H G A T A 4 F G F 9 D M R T 1 /2 A T R X A R X S O X 8 F A T E V a n in -1 T e s c a lc in Υ π ο σ τ ρ ο φ ή π ό ρ ω ν M u lle r Σεξουαλική Σ ε ξ ο υ α λ ικ ή διαφοροποίηση δ φ ο ρ ο π ο ίη σ η του άρρενος τ ο υ ά ρ ρ ε ν ο ς

Καθορισμός του φύλου Υ chromosome TDF (testes determining factor) Primitive genital trabeculas testicular/medullar trabeculas EMBRYONIC TESTIS Primitive genital cells Sertoli cells MIS (ΑΜΗ) Leydig cells Testosterone

Μήτρα NO ΑΜΗ Πόροι Του Muller NO TESTOSTERONE ΑΜΗ Πόροι του Wolf TESTOSTERONE Σπερματικός πόρος

Καθορισμός του φύλου Όρχις Leydig Testosterone LH rec StAR P450scc P450c17 3β -HSD 17β-HSD SRD5A2 Dihydrotestosterone AR Αρρενοποίηση

ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ ΤΟΥ ΟΡΧΙ Εμφάνιση κυττάρων Sertoli 7 η εμβρυϊκή εβδομάδα Υποστροφή των πόρων του Muller

ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΣΗ ΤΟΥ ΟΡΧΙ Εμφάνιση κυττάρων Leydig 8 η 9 η εμβρυϊκή εβδομάδα Τεστοστερόνη Παραμονή πόρων του Wolff DHT Αρρενοποίηση έξω γεννητικών οργάνων

Testicular development Presence of chromosome Υ (TDF) Until the 42 η embryonic day sex is undifferentiated Sex determination starts from the 6 th week of gestation Undifferentiated gland: 50 th day

Ανάπτυξη έξω γεννητικών οργάνων Επίδραση των ανδρογόνων στη διαφοροποίηση των έξω γεννητικών οργάνων Genital phyma penis Urethral sulcus development Closure of scrotal tuberosities

Hypospadias =abnormal urethra ejections to the dorsal penis area due to defective closure of urogenital folds. Bifida scrotum =abnormality in which scrotal tuberosities closure is imperfect. (nearly always hypospadias co-exists)

Διαταραχές διαφοροποίησης του φύλου Αληθής ερμαφροδιτισμός : μικτές γονάδες άρρενος και θήλεος, φαινότυπος (?) Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός :άρρεν γονότυπος (XY), φαινότυπος (?)

Διαταραχές διαφοροποίησης του φύλου Κλινική παρουσίαση Κατά τη γέννηση Κατά τη παιδική ηλικία Κατά την εφηβεία Κατά την ενήλικο ζωή

Διαταραχές διαφοροποίησης του φύλου Στη γέννηση 3 βhsd AIS Αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα

Διαταραχές διαφοροποίησης του φύλου Αληθής ερμαφροδιτισμός Έξω γεννητικά όργανα: υποσπαδίας Έξω γεννητικά όργανα: ωοθηκόρχις Caryotype:46ΧΧ(60%),46ΧΥ(15%), Μosaics(25%) Wolf ducts:+ Muller s ducts: +

Διαταραχές διαφοροποίησης του φύλου Αληθής ερμαφροδιτισμός

Ovotesticular True hermaphrodite DSD Less than 10% of all intersex cases. More than 400 cases reported worldwide.

Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Παθογενετικοί μηχανισμοί Διαταραχές παραγωγής Τεστοστερόνης Αντίσταση στα Ανδρογόνα Αγενεσία ή απλασία των κυττάρων Leydig Σύνδρομο παραμονής πόρων του Muller Αμφίβολα έξω γεννητικά όργανα - Υποσπαδίας - Δισχιδές όσχεο -Υπερτροφική ακρολοφία

Sex steroids biosynthesis

cholesterol Testes 20,22 desmolase (P450scc) pregnenolone 17-α hydroxylase (Ρ450c17) 17-OH-pregnenolone 17,20 lyase (P450c17) DHEAS 3β-OH-Steroid dehydrogenase progesterone 17-α hydroxylase (Ρ450c17) 17-ΟΗ-progesterone 17,20 lyase (P450c17) androstenedione 17β-ΟΗ-Steroid dehydrogenase testosterone 5-α-reductase dihydrotestosterone

cholesterol Adrenals 20,22 desmolase (P450scc) pregnenolone 17-α hydroxylase (Ρ450c17) 17-OH-pregnenolone 17,20 lyase (P450c17) DHEAS 3β-OH-Steroid dehydrogenase progesterone 17-α hydroxylase (Ρ450c17) 17-ΟΗ-progesterone 17,20 lyase (P450c17) androstenedione 21-hydroxylase 17β-ΟΗ-Steroid dehydrogenase testosterone 5-α-reductase dihydrotestosterone

cholesterol Adrenal cortex... 20,22 desmolase(p450scc) pregnenolone 17-α hydroxylase (Ρ450c17) 17-OH-pregnenolone 17,20 lyase (P450c17) DHEAS 3-β-OH-dehydrogenase progesterone 17-α hydroxylase (Ρ450c17) 17-ΟΗ-progesterone 17,20 lyase (P450c17) androstenedione 21-hydroxylase 17-β-ΟΗ-Steroid dehydrogenase deoxycorticosterone 11-deoxycortisol testosterone 11β-hydroxylase 5-α-reductase corticosterone aldosterone cortisol dihydrotestosterone

Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Διαταραχές παραγωγής Τεστοστερόνης Ανεπάρκεια 20-22 δεσμολάσης Ανεπάρκεια 3βHSD Ανεπάρκεια 17 υδροξυλάσης Ανεπάρκεια 20-22 δεσμολάσης Ανεπάρκεια 17βHSD hcg test: Testosterone Caryotype:46ΧY(100%) Wolf ducts:+ Muller s ducts: -

Ανεπάρκεια 20,22 δεσμολάσης cholesterol Adrenal cortex... 20,22 desmolase(p450scc) pregnenolone 17-α hydroxylase (Ρ450c17) 17-OH-pregnenolone 17,20 lyase (P450c17) DHEAS 3-β-OH-dehydrogenase progesterone 17-α hydroxylase (Ρ450c17) 17-ΟΗ-progesterone 17,20 lyase (P450c17) androstenedione 21-hydroxylase 17-β-ΟΗ-Steroid dehydrogenase deoxycorticosterone 11-deoxycortisol testosterone 11β-hydroxylase 5-α-reductase corticosterone aldosterone cortisol dihydrotestosterone

Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Διαταραχές παραγωγής Τεστοστερόνης Ανεπάρκεια 20,22 δεσμολάσης Συγγενής λιποειδής επινεφριδιακή υπερπλασία Διαταραχές στο γονίδιο star Επινεφριδιακή ανεπάρκεια Αμφίβολα γεννητικά όργανα

Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Διαταραχές παραγωγής Τεστοστερόνης Ανεπάρκεια 3βHSD Βλάβες στο γονίδιο της 3βHSD hcg test: DHEA/ANDRO, ANDROSTENEDIOL/T Επινεφριδιακή ανεπάρκεια Αμφίβολα γεννητικά όργανα

Ανεπάρκεια 3βHSD cholesterol Adrenal cortex... 20,22 desmolase(p450scc) pregnenolone 17-α hydroxylase (Ρ450c17) 17-OH-pregnenolone 17,20 lyase (P450c17) DHEAS 3-β-OH-dehydrogenase progesterone 17-α hydroxylase (Ρ450c17) 17-ΟΗ-progesterone 17,20 lyase (P450c17) androstenedione 21-hydroxylase 17-β-ΟΗ-Steroid dehydrogenase deoxycorticosterone 11-deoxycortisol testosterone 11β-hydroxylase 5-α-reductase corticosterone aldosterone cortisol dihydrotestosterone

Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Διαταραχές παραγωγής Τεστοστερόνης Ανεπάρκεια 17ΟΗ,17-20 δεσμολάσης Διαταραχές στο γονίδιο της 17ΟΗ,17-20 δεσμολάσης hcg test: DHEA/ANDRO, ANDROSTENEDIOL/T Υπέρταση Αμφίβολα γεννητικά όργανα

Ανεπάρκεια 17ΟΗ,17-20 δεσμολάσης cholesterol Adrenal cortex... 20,22 desmolase(p450scc) pregnenolone 17-α hydroxylase (Ρ450c17) 17-OH-pregnenolone 17,20 lyase (P450c17) DHEAS 3-β-OH-dehydrogenase progesterone 17-α hydroxylase (Ρ450c17) 17-ΟΗ-progesterone 17,20 lyase (P450c17) androstenedione 21-hydroxylase 17-β-ΟΗ-Steroid dehydrogenase deoxycorticosterone 11-deoxycortisol testosterone 11β-hydroxylase 5-α-reductase corticosterone aldosterone cortisol dihydrotestosterone

Ανεπάρκεια 17ΟΗ,17-20 δεσμολάσης Έξω γεννητικά όργανα penis: 4-5 cm Testes: 2-3 ml

Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Διαταραχές στη δράση της Τεστοστερόνης Σύνδρομο θηλεοποιητικού όρχη hcg test: Τestosterone

Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Διαταραχές στη δράση της Τεστοστερόνης Σύνδρομο θηλεοποιητικού όρχη

Από το παιδί στον άνδρα

Από το έμβρυο στον άνδρα

Εφηβεία

Από το παιδί στον άνδρα Φυσιολογική Εφηβεία Καθυστέρηση Αδυναμία Ετεροφυλετική Υπο Υπερ

Μοριακή αιτιοπαθογένεια Kallmann-ΙΥΥ 1998 15% Σύνδρομο Kallmann KAL1 Ανεπάρκεια GnRH 2010 30% Ανεπάρκεια GnRH 2013 35% ΙΥΥ Σύνδρομο Kallmann ΙΥΥ SΟΧ2 SΟΧ10 HESX1 FGF17, IL17RD, DUSP6, SPRY4, FLRT3 GnRHR KAL1, FGFR1, FGF8, PROKR2, PROK2, CHD7 GnRHR, GnRH, GPR54, kisspeptin, TACR3, TAC3

Μοριακή αιτιοπαθογένεια Kallmann-ΙΥΥ

Γενετική Βάση του ΙΥΥ/ΚΣ

Αδρή Κλινική αξιολόγηση Γενετικής αιτιοπαθογένειας ΙΥΥ/KS Μυρίζει; Βλέπει; Ακούει; Βάρος; Πως περπατάει; Πώς κάνει λεπτές κινήσεις; Έχει διαταραχές μέσης γραμμής: Έχει διαταραχές άκρων Έχει US νεφρών;

Υπεργοναδοτροπικός υπογοναδισμός

Υπεργοναδοτροπικός υπογοναδισμός Σύνδρομο Klinefelter

Αδρή Κλινική αξιολόγηση Γενετικής αιτιοπαθογένειας Klinefelter Μικροί όρχεις; Σκληροί όρχεις; Γυναικομαστία; Μεγάλο span; Ψηλό ανάστημα; Αραιά τρίχωση;

Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Διαταραχές στη παραγωγή της Τεστοστερόνης Ανεπάρκεια 17βHSD Αμφίβολα γεννητικά όργανα Ανάπτυξη μαζικού αδένα στην εφηβεία Αρρενοποίηση στην εφηβεία hcg test: E1, ANDRO

Ανεπάρκεια 17βHSD cholesterol Adrenal cortex... 20,22 desmolase(p450scc) pregnenolone 17-α hydroxylase (Ρ450c17) 17-OH-pregnenolone 17,20 lyase (P450c17) DHEAS 3-β-OH-dehydrogenase progesterone 17-α hydroxylase (Ρ450c17) 17-ΟΗ-progesterone 17,20 lyase (P450c17) androstenedione 21-hydroxylase 17-β-ΟΗ-Steroid dehydrogenase deoxycorticosterone 11-deoxycortisol testosterone 11β-hydroxylase 5-α-reductase corticosterone aldosterone cortisol dihydrotestosterone

Ανεπάρκεια 17βHSD 600 500 400 300 200 Testosterone D A 4 100 0 Day 3

Ανεπάρκεια 17βHSD

Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Διαταραχές στη δράση της Τεστοστερόνης Ανεπάρκεια 5α Αρωματάσης hcg test: Testo, DHT

Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Διαταραχές στη δράση της Τεστοστερόνης Ανεπάρκεια 5α Αρωματάσης 60 50 40 30 20 T DHT 10 0 before after hcg test: Testo, DHT

Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Διαταραχές στη δράση της Τεστοστερόνης Ανεπάρκεια 5α Αρωματάσης Ετεροφυλετική ήβη they wear underpants, encouraged to stay with their mothers, participate in household activities, play near the house

Άρρεν ψευδερμαφροδιτισμός Διαταραχές στη δράση της Τεστοστερόνης Ανεπάρκεια 5α Αρωματάσης

Αρρενοποίηση του εγκεφάλου Το Τραγούδι του καναρινιού Άρρεν Θήλυ Θήλυ + Testosterone

Αρρενοποίηση του εγκεφάλου

ΑΝΔΡΑΣ