ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΙ ΕΙΚΤΕΣ ΣΤΗΝ ΠΡΩΙΜΗ ΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΠΡΟΕΚΛΑΜΨΙΑΣ

ΒΙΟΧΗΜΙΚΟΙ ΕΙΚΤΕΣ ΣΤΗΝ ΠΡΩΙΜΗ ΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΠΡΟΕΚΛΑΜΨΙΑΣ Γεώργιος Εμμ. Σαλαμαλέκης Περίληψη Η υπέρταση είναι η πιο συχνή επιπλοκή της κύησης, με συχνότητα που κυμαίνεται μεταξύ 5% και 1%. Η διακύμανση των ποσοστών αυτών εξαρτάται από τον πληθυσμό που μελετάται και τα κριτήρια που χρησιμοποιούνται για τη διάγνωση της υπέρτασης στην κύηση 1. Πρόκειται για μία σοβαρή επιπλοκή του δευτέρου και τρίτου τριμήνου της κύησης που συνοδεύεται με αυξημένο ποσοστό τόσο μητρικής όσο και περιγεννητικής νοσηρότητας και θνησιμότητας. Οι υπερτασικές επιπλοκές της κύησης αποτελούν τη δεύτερη πιο συνήθη αιτία μητρικού θανάτου μετά τη θρομβοεμβολική νόσο 2. Η υπέρταση αποτελεί το κύριο σύμπτωμα της υπερτασικής νόσου της εγκυμοσύνης, η οποία εκδηλώνεται σε ποσοστό 3% περίπου ως χρόνια υπέρταση και σε ποσοστό 7% περίπου ως υπέρταση που εμφανίστηκε κατά τη διάρκεια της κύησης 1,3. Ως χρόνια υπέρταση θεωρείται η ύπαρξη υπέρτασης στο ιστορικό της εγκύου (ιδιοπαθής υπέρταση, υπέρταση λόγω νεφρικής βλάβης), η αύξηση της αρτηριακής πίεσης πάνω από 14/9 mmhg πριν τις 2 εβδομάδες της κύησης ή η αύξηση και παραμονή της αρτηριακής πίεσης πάνω από 14/9 mmhg μετά τη 42η ημέρα της λοχείας 1,3. Στην υπέρταση που εμφανίστηκε κατά τη διάρκεια της κύησης, που αποτελεί και την κατηγορία με το μεγαλύτερο ποσοστό, οι ασθενείς έχουν φυσιολογική αρτηριακή πίεση στην αρχή της εγκυμοσύνης. Παρουσιάζουν όμως, μετά την 2η εβδομάδα, αύξηση της αρτηριακής πίεσης, τόσο της συστολικής όσο και της διαστολικής, πάνω από 14/9 mmhg ή μόνο της διαστολικής πάνω από 9 mmhg, σε δύο τουλάχιστον μετρήσεις με μεσοδιάστημα 6 ωρών 3. Σε αυτές τις περιπτώσεις, εάν η υπέρταση δε συνοδεύεται από την ύπαρξη λευκωματουρίας, τότε ονομάζεται ιδιοπαθής υπέρταση της κυήσεως (Pregnancy Induced Hypertension, PIH). Εάν η υπέρταση επιπλακεί με λευκωματουρία και οίδημα τότε ονομάζεται προεκλαμψία, ενώ σε περιπτώσεις που παρουσιάζονται τονικοί και κλονικοί σπασμοί, η σοβαρή αυτή παθολογική κατάσταση ονομάζεται εκλαμψία. Αξίζει επίσης να αναφερθεί, ότι η χρόνια υπέρταση μπορεί να επιπλακεί με προεκλαμψία σε ποσοστό 15-3%. Το σύνδρομο αυτό ονομάζεται προεκλαμψία σε προϋπάρχουσα υπέρταση (Superimposed Preeclampsia. και χαρακτηρίζεται με επιδείνωση της υπέρτασης κατά 2 mmhg της μέσης αρτηριακής πίεσης (αύξηση κατά 3 mmhg της συστολικής και κατά 15 mmhg της διαστολικής πίεσης), ενώ ταυτόχρονα εμφανίζονται λευκωματουρία (τουλάχιστον 1g/24ωρο), οίδημα και αύξηση του ουρικού οξέος (τουλάχιστον 6mg/dl) 1,3. Η υπερτασική νόσος της εγκυμοσύνης είναι μια ιδιοπαθής πολυσυστηματική διαταραχή που εμφανίζεται κατά τη διάρκεια της κύησης και της λοχείας. Τόσο η παθογένεια όσο και η πρόληψη και η θεραπεία βρίσκονται υπό διερεύνηση. Στόχοι της διερεύνησης αυτής αποτελούν ο καθορισμός της αιτιολογίας της προεκλαμψίας, η επιλογή ειδικών βιοχημικών δοκιμασιών για την πρώϊμη διάγνωση και την πρόληψή της καθώς και η καθιέρωση ειδικών διαγνωστικών κριτηρίων που θα καθορίζουν τη μητρική και νεογνική έκβαση. Τα τελευταία δε χρόνια η προσοχή έχει εστιαστεί κυρίως στο ρόλο που παίζει η φλεγμονή στην παθογένεια της νόσου. Υπάρχει μεγάλο ενδιαφέρον στην πιθανή σχέση μεταξύ λοίμωξης-φλεγμονής και ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και μεταξύ ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και προεκλαμψίας. Σελεκτίνες (P και Ε) Αν και η αιτιολογία της προεκλαμψίας παραμένει ανεξήγητη, η ενδοθηλιακή δυσλειτουργία (ενεργοποίηση ή βλάβη των ενδοθηλιακών κυττάρων. φαίνεται ότι σχετίζεται με την παθογένεια της νόσου 4. Η πιθανή σχέση μεταξύ φλεγμονής και ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας και αυτής με την προεκλαμψία σηματοδοτεί τη σημασία των διαλυτών μορίων συγκόλλησης στην παθογένεια της προεκλαμψίας. 38 6-salamalekis G.indd 38

ng/ml 75 p<.1 ng/ml 12,5 p<.1 p<.7 σελεκτίνης P (ng/ml) 1 5 7,5 25 Προεκλαμψία Φυσιολογική εγκυμοσύνη Εκτός κύησης 5 2,5 Προεκλαμψία Φυσιολογική εγκυμοσύνη Εκτός κύησης GH = υπέρταση κυήσεως. PET = προεκλαμπτικοί ασθενείς. Normal = φυσιολογική εγκυμοσύνη. Μετά τον τοκέτο Εβδομάδες κύησης Εικόνα 1. A) VCAM-1 στον ορό της γυναίκας, B) E-selectin στον ορό της γυναίκας (Heyl et al. Am J Obstet Gynecol 1999; 18: 68-72) Εικόνα 2. Συγκεντρώσεις της σελεκτίνης P σε 3 κατηγορίες εγκύων (PM Bosio et al. BJOG 21; 18: 79-715) Τα μόρια αυτά και κυρίως το vascular cell adhesion molecule 1 (VCAM-1. και η E-selectin είναι αυξημένα στον ορό των ασθενών από προεκλαμψία εγκύων (Εικ. 1). Το γεγονός αυτό δείχνει ότι τα διαλυτά μόρια μπορεί να αποτελούν πιθανούς δείκτες της ενεργοποίησης των ενδοθηλιακών κυττάρων 5-7. Η παθοφυσιολογική σημασία των διαλυτών μορίων συγκόλλησης και ο μηχανισμός της απελευθέρωσής τους από την επιφάνεια του ενδοθηλίου δεν έχει πλήρως διαλευκανθεί 8. Αναφέρεται ότι οι κυτταροκίνες συμβάλλουν στην απελευθέρωση των μορίων αυτών 9. Είναι γνωστό ότι το δίκτυο των κυτταροκινών μεταβάλλεται στην εγκυμοσύνη με αποτέλεσμα τα επίπεδα των διαλυτών μορίων συγκόλλησης να διαφέρουν μεταξύ μη εγκύων και εγκύων γυναικών, παρουσιάζουν δε μεταβολές και με την πρόοδο της εγκυμοσύνης1. Το γεγονός ότι η προεκλαμψία συνοδεύεται με μία επιπρόσθετη αύξηση των επιπέδων των κυτταροκινών 11, σε συνδυασμό με μία συνυπάρχουσα βλάβη του ενδοθηλίου των κυττάρων και μία ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων (που παρατηρούνται στην κατάσταση αυτή), συνηγορούν ότι οι συγκεντρώσεις των διαλυτών μορίων συγκόλλησης και ιδιαίτερα των P-σελεκτινών μεταβάλλονται στην προεκλαμψία. Έχει παρατηρηθεί ότι τα επίπεδα της σελεκτίνης-p στο πλάσμα είναι σταθερά στη διάρκεια της φυσιολογικής εγκυμοσύνης, με μία ελαφρά μη αξιολογήσιμη αύξησή τους μεταξύ της 28ης και 32ης εβδομάδας και στη συνέχεια, μία σταθεροποίησή τους στο τέλος της εγκυμοσύνης (Εικ.2). Επίσης, έχει διαπιστωθεί από μετρήσεις που έχουν πραγματοποιηθεί στη διάρκεια της λοχείας ότι οι συγκεντρώσεις της σελεκτίνης-p στο πλάσμα δεν παρουσιάζουν αξιόλογες μεταβολές στις κυήσεις με φυσιολογική αρτηριακή πίεση 1. Η έκφραση της σελεκτίνης-p στην επιφάνεια των αιμοπεταλίων μπορεί να μην είναι ομοιόμορφη στις εγκυμοσύνες με φυσιολογική αρτηριακή πίεση. Αυτό οφείλεται στην ύπαρξη ποικίλων βιολογικών εκφράσεων μεταξύ των υγειών εγκύων γυναικών 12. Επίσης, η ελεύθερη σελεκτίνη-p είναι εμφανώς παρούσα στην επιφάνεια του ενδοθηλίου των κυττάρων μόνο για μερικά λεπτά μετά από τα οποία ανακυκλώνεται σε ενδοκυτταρικά στοιχεία 9. Συνεπώς, δεν αποτελεί έκπληξη το γεγονός ότι τα επίπεδα της σελεκτίνης-p στο πλάσμα δεν είναι υψηλά εις το περιφερικό αίμα των γυναικών με φυσιολογική αρτηριακή πίεση. Ανασταλτίνη Α Αν και η προεκλαμψία φαίνεται ότι προϋπάρχει ως παθολογική κατάσταση από τις πρώτες εβδομάδες της κύησης εκδηλώνεται κλινικά στο δεύτερο και κυρίως στο τρίτο τρίμηνο της κύησης. Συνεπώς, η πρώιμη διάγνωση της κατάστασης αυτής με την ανίχνευση ειδικών βιοχημικών δεικτών, θα συνέβαλε αποφασιστικά στην πρόληψή της. Πρόσφατα έχει αποδειχτεί ότι ορισμένες γλυκοπρωτεΐνες και κυρίως η ανασταλτίνη Α συνδέεται άμεσα με την προεκλαμψία. Υπολογίζεται ότι τα επίπεδα της ορμόνης αυτής που εκκρίνεται από τον πλακούντα, είναι οκτώ φορές υψηλότερα στον ορό προεκλαμπτικών εγκύων σε σχέση με φυσιολογικές εγκύους. Συνεπώς, η ανασταλτίνη Α θα 39 6-salamalekis G.indd 39

Ευασθησία (%) 1 8 6 4 2 2 4 6 8 1 ( ) AFP (-) hcg 1 ειδικότητα (%) ( ) Ανασταλτίνη (- -) RI (.-.) Ενεργοποιητίνη Ενεργοποιητίνη Α (μg/l) 76 66 55 45 35 25 15 5 Ανασταλτίνη Α (ng/l) 8 7 6 5 4 3 2 1 Προεκλαμψία Ομάδα ελέγχου Εικόνα 3. Καμπύλες ROC για δείκτες ορού και Doppler μητριαίων αρτηριών (Emine AY et al. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology 25; 45: 283-288) Εικόνα 4.Επίπεδα ορού της ενεργοποιητίνης Α και της ανασταλτίνης Α σε 22 γυναίκες με προεκλαμψία και 16 ομάδας ελέγχου (Laivuori H et al. Br J Obstet Gynaecol 1999; 16: 1298-133). μπορούσε να αποδειχτεί ένας αξιόλογος ενδοκρινής δείκτης για την πρόληψη της προεκλαμψίας. Υπάρχει μια γνωστή συσχέτιση μεταξύ των υψηλών επιπέδων της ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης και της εγκατεστημένης προεκλαμψίας 13. Η ανασταλτίνη Α, η ενεργοποιητίνη Α (activin A), και η α-φετοπρωτείνη (AFP. έχει επίσης αποδειχθεί ότι είναι αυξημένες σε γυναίκες που πάσχουν από προεκλαμψία 14-16. Οι βιοχημικοί αυτοί δείκτες έχει προταθεί να χαρακτηριστούν ως πιθανοί ενδοκρινείς προκλινικοί δείκτες της προεκλαμψίας 14,17-21. Χαμηλά επίπεδα της ελεύθερης οιστριόλης έχει επίσης αποδειχθεί ότι συνοδεύονται με συνακόλουθη ανάπτυξη προεκλαμψίας 22,23. Ένας από τους παθοφυσιολογικούς μηχανισμούς που σχετίζεται με την ανάπτυξη της προεκλαμψίας είναι η μερική ή ολική βλάβη της τροφοβλαστικής διείσδυσης. Μελέτες της μητροπλακουντιακής κυκλοφορίας με Doppler υπερηχογραφία επιβεβαιώνουν την αρχική παρατήρηση ότι οι υψηλές αντιστάσεις της ροής του αίματος σε αυτά τα αγγεία συνοδεύονται με έναν αυξημένο κίνδυνο για επακόλουθη ανάπτυξη προεκλαμψίας 24. Τα επίπεδα στον ορό της μητέρας της ανασταλτίνης Α και της ενεργοποιητίνης Α και τα Doppler των μητριαίων αρτηριών φαίνεται ότι αποτελούν χρήσιμες πληθυσμιακές δοκιμασίες ελέγχου (screening tests. στη διάρκεια του δευτέρου τριμήνου κυήσεων που επιπλέκονται με προεκλαμψία 25 (Εικ.3). Οι γλυκοπρωτεΐνες ανασταλτίνη Α και ενεργοποιητίνη Α, οι οποίες αρχικά απομονώθηκαν στο υγρό των ωοθυλακίων των ωοθηκών 26 παράγονται επίσης από το φθαρτό, τον πλακούντα και τις εμβρυϊκές μεμβράνες 27. Έχει παρατηρηθεί ότι τα επίπεδα της ενεργοποιητίνης Α και της ανασταλτίνης Α αυξάνονται με την πρόοδο της εγκυμοσύνης 28-3 (Εικ.4). H ανασταλτίνη Α πιθανόν να έχει συμμετοχή στην παλίνδρομη αλληλορύθμιση της ανθρώπινης χοριακής γοναδοτροπίνης αλλά ο φυσιολογικός ρόλος της γλυκοπρωτεΐνης αυτής στη διάρκεια της εγκυμοσύνης παραμένει ακόμη σκοτεινός 31. Έχει παρατηρηθεί ότι στο διαβήτη της κυήσεως υπάρχουν αυξημένα επίπεδα της ενεργοποιητίνης Α, ενώ σε εγκύους με ινσουλινοεξαρτώμενο διαβήτη εμφανίζονται αυξημένα επίπεδα της ανασταλτίνης Α, με συνέπεια να αποδεικνύεται η υπάρχουσα σχέση μεταξύ των γλυκοπρωτεϊνών αυτών και της ομοιόστασης της γλυκόζης 32-35. Σε περιπτώσεις προεκλαμψίας τα επίπεδα της ανασταλτίνης Α στον ορό των ασθενών εγκύων μπορεί να ανιχνεύονται αυξημένα πολλούς μήνες πριν την εκδήλωση των συμπτωμάτων της νόσου 36. Η ανασταλτίνη Α και η ελεύθερη β-χοριακή γοναδοτροπίνη είναι ουσίες οι οποίες παράγονται από τον πλακούντα και σε περιπτώσεις χρωμοσωμιακών ανωμαλιών, όπως είναι η τρισωμία 21, παρουσιάζουν αυξημένα επίπεδα στον 31 6-salamalekis G.indd 31

ορό της μητέρας στο πρώτο και δεύτερο τρίμηνο 37-4. Υψηλά επίπεδα ανασταλτίνης Α στον ορό εγκύων στο πρώτο τρίμηνο της κυήσεως μπορεί να χρησιμοποιηθούν σαν ένας πρώιμος δείκτης για την ανάπτυξη προεκλαμψίας 41. Στη Γ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική του Πανεπιστημίου Αθηνών στο Νοσοκομείο «Αττικόν» εκπονείται ερευνητικό πρόγραμμα διερεύνησης των ανωτέρω βιοχημικών δεικτών, με σκοπό την εφαρμογή τους στην πρόληψη και έγκαιρη διάγνωση της προεκλαμψίας. ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ 1. ημητρίου Ε. Λώλη: Γυναικολογία και Μαιευτική Β Έκδοση, 24, Επιστημονικές Εκδόσεις Παρισιάνου Α.Ε. σελ. 311-317. 2. Report on Confidential Enquiries into Maternal Deaths in the United Kingdom 1994-1996. London: Her Majesty s Stationery Office, 1997. 3. Γεωργίου Κρεατσά: Σύγχρονη Γυναικολογική και Μαιευτική. Ιατρικές Εκδόσεις Π.Χ. Πασχαλίδης, 1998, σελ. 269-277. 4. Roberts JM, Hubel CA, Taylor RN. Endothelial dysfunction yes, cytotoxicity no! Am J Obstet Gynecol 1995; 173: 978-9. 5. Lyall F, Greer IA, Boswell F, Macara LM, Walker JJ, Kingdom JC. The cell adhesion molecule, VCAM-1, is selectively elevated in serum in pre-eclampsia: does this indicate the mechanism of leukocyte activation? Br J Obstet Gynaecol 1994; 11: 485-7. 6. Fickling SA, Whitley GS, Nussey SS. The cell adhesion molecule, VCAM-1, is selectively elevated in serum in pre-eclampsia: does this indicate the mechanism of leukocyte activation? [letter; comment] Br J Obstet Gynaecol 1995; 12: 173-4. 7. Djurovic S, Schjetlein R, Wosloff, F, Haugen G, Berg K. Increased levels of intercellular adhesion molecules and vascular cell adhesion molecules in pre-eclampsia. Br J Obstet Gynaecol 1997; 14: 466-7. 8. Wolfgang Heyl, Stefan Handt, Frank Reister, Johanna Gehlen, Christian Mittermayer and Werner Rath. The role of soluble adhesion molecules in evaluating endothelial cell activation in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1999; 18: 68-72 9. Tedder TF, Steeber DA, Chen A, Engel P. The selectins: vascular adhesion molecules. FASEB J 1995; 9: 866-873. 1. P.M. Bosio, S. Cannon, P. J. McKenna, C. O Herlihy, R. Conroy, H. Brady. Plasma P-selectin is elevated in the first trimester in women who subsequently develop pre-eclampsia. BJOG 21; 18: 79-715 11. Redman CWG, Sacks GP, Sargent IL. Preeclampsia: an excessive maternal inflammatory response to pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1999; 18: 499-56. 12. Kronijnenberg A, Stokkers EW, van der Post JA, et al. Extensive platelet activation in preeclampsia compared with normal pregnancy: Enhanced expression of cell adhesion molecules. Am J Obstet Gynecol 1997; 176: 461-469. 13. Hsu CD, Chan DW, Iriye B, Johnson TR, Hong SF, Repke JT. Elevated serum human chorionic gonadotropin as evidence of secretory response in severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1994; 17: 1135-1138. 14. Muttukrishna S, Knight PG, Groome NP, Redman CW, Ledger WL. Activin A and inhibin A as possible endocrine markers for pre-eclampsia. Lancet 1997; 349: 1285-1288. 15. Fraser RF III, McAsey ME, Coney P. Inhibin-A and proalpha C are elevated in preeclamptic pregnancy and correlate with human chorionic gonadotropin. Am J Reprod Immunol. 1998; 4: 37-42. 16. Silver HM, Lambert-Messerlian GM, Star JA, Hogan J, Canick JA. Comparison of maternal serum total activin A and inhibin A in normal, preeclamptic, and nonproteinuric gestationally hypertensive pregnancies. Am J Obstet Gynecol 1999; 18: 1131-1137. 17. Onderoglu LS, Kabukcu A. Elevated second trimester human chorionic gonadotropin level associated with adverse pregnancy outcome. Int J Gynaecol. Obstet 1997; 56: 245-249. 18. Pouta AM, Hartikainen AL, Vuolteenaho OJ, Ruokonen AO, Laatikainen TJ. Midtrimester N-terminal proatrial natriuretic peptide, free beta hcg, and alpha-fetoprotein in predicting preeclampsia. Obstet Gynecol. 1998; 91: 94-944. 19. Raty R, Koskinen P, Alanen A, Irjala K, Matinlauri I, Ekblad U. Prediction of pre-eclampsia with maternal mid-trimester total rennin, inhibin A, AFP and free beta-hcg levels. Prenat Diagn 1999; 19: 122-127. 2. Leung TN, Chung TK, Madsen G et al. Analysis of mid-trimester corticotrophin-releasing hormone and alpha-fetoprotein concentrations for predicting pre-eclampsia. Hum Reprod 2; 15: 1813-1818. 21. Muttukrishna S, North RA, Morris J et al. Serum inhibin A and activin A are elevated prior to the onset of pre-eclampsia. Hum Reprod 2; 15: 164-1645. 22. Stamilio DM, Sehdev HM, Morgan MA, Propert K, Macones GA. Can antenatal clinical and biochemical markers predict the development of severe preeclampsia? Am J Obstet Gynecol. 2; 182: 589-594. 23. Wald NJ, Morris JK. Multiple marker second trimester serum screening for pre-eclampsia. J Med Screen 21; 8: 65-68. 24. Albaiges G, Missfelder-Lobos H, Lees C, Parra M, Nicolaides KH. One-stage screening for pregnancy complications by color Doppler assessment of the uterine arteries at 23 weeks gestation. Obstet Gynecol. 2; 96: 559-564. 25. Emine AY, Zehra Nese Kavak, Koray Elter, Husnu Gokaslan and Tanju Pekin. Screening for pre-eclampsia by using maternal serum inhibin A, activin A, human chorionic gonadotropin, unconjugated estriol and alpha-fetoprotein levels and uterine artery Doppler in the second trimester of pregnancy. Australian and New Zealand Journal of Obstetrics and Gynaecology 25; 45: 283-288 26. Ying SY. Inhibins, activins, and follistatin: gonadal proteins modulating the secretion of follicle-stimulating hormone. Endocr Rev 1988; 9: 267-293. 27. Qu J, Thomas K. Inhibin and activin production in human placenta. Endocr Rev 1995; 16: 485-57. 28. Petraglia F, Garg S, Florio P et al. Activin A and activin B measured in maternal, serum, cord blood serum, and amniotic fluid during human pregnancy. Endocr J 1993; 1: 323-327. 29. Muttukrishna S, George L, Fowler PA, Groome NP, Knight PG. Measurement of serum concentrations of inhibin-a (alpha-beta A dimmer. during human pregnancy. Clin Endocrinol 1995; 42:`391-397. 3. Laivuori H, Kaaja R, Turpeinen U, Stenman UH, Ylikorkala O. Serum activin A and inhibin A elevated in pre-eclampsia: no relation to insulin sensitivity. Br J Obstet Gynaecol 1999; 16: 1298-133. 311 6-salamalekis G.indd 311

31. Healy DL, Polson D, Yohkachiya T et al. Inhibin and related peptides in pregnancy. Baillière s Clin Endocrinol Metab 199; 4: 233-247. 32. Furukawa M, Nobusawa R, Shibata H, Eto Y, Kojima I. Initiation of insulin secretion in glucose-free medium by activin A. Molec Cell Endocrinol 1995; 113: 83-87. 33. Petraglia F, De Vita D, Gallinelli A et al. Abnormal concentration of maternal serum activin-a in gestational diseases. J Clin Endocrinol Metab 1995; 8: 558-561. 34. Shibata H, Kanzaki M, Takeuchi T, Miyazaki J-I, Kojima I. Two distinct signaling pathways activated by activin A in glucose-responsive pancreatic β-cell lines. J Mol Endocrinol 1996; 16: 249-258. 35. Wallace EM, Crossley JA, Ritoe SC, Groome NP, Aitken DA. Maternal serum inhibin-a in pregnancies complicated by insulin dependent diabetes mellitus. Br J Obstet Gynaecol 1997; 14: 946-948. 36. Cuckle H, Sehmi I, Jones R. Maternal serum inhibin A can predict pre-eclampsia. Br J Obstet Gynaecol 1998; 15: 111-113. 37. Spencer K, Wood PJ, Anthony FW. Elevated levels of maternal serum inhibin immunoreactivity in 2nd trimester pregnancies affected by downs syndrome. Ann Clin Chem 1993; 3: 21-22. 38. Wallace EM, Grant VE, Swanston IA, Groome NP. Evaluation of maternal serum dimeric inhibin-a as a first trimester marker of Downs syndrome. Prenat Diagn 1995; 15: 359-362. 39. Aitken DA, Wallace EM, Crossley JA et al. Dimeric inhibin A as a marker for Down s syndrome in early pregnancy. N Engl J Med 1996; 334: 1231-1236. 4. Sebire NJ, Roberts L, Noble P, Wallace E, Nicolaides KH. Raised maternal serum inhibin A concentration at 1 to 14 weeks of gestation is associated with pre-eclampsia. BJOG 2; 17: 795-797. 41. Salomon LJ, Benattar C, Audibert F, Fernandez H, Duyme M, Taieb J, Frydman R. Severe preeclampsia is associated with high inhibin A levels and normal leptin levels at 7 to 13 weeks into pregnancy. Am J Obstet Gynecol 23; 189: 1517-1522. Ειδικευόμενος Ιατρός Γ Μαιευτικής και Γυναικολογικής Κλινικής Πανεπιστημίου Αθηνών, ΠΓΝ «Αττικόν» Γ Μαιευτική και Γυναικολογική Κλινική Πανεπιστημίου Αθηνών, Πανεπιστημιακό Γενικό Νοσοκομείο «Αττικόν» ιέυθυνση επικοινωνίας: Γεώργιος Εμμ. Σαλαμαλέκης Παρθενώνος 15, Ηράκλειο Αττικής Τηλέφωνο: 21-2773567, 693-664799 e-mail: gsalamalekis@yahoo.com 312 6-salamalekis G.indd 312