ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΑΘΗΡΟΘΡΟΜΒΩΣΗΣ Γενόσημες μορφές κλοπιδογρέλης. Από τις μελέτες στην κλινική πράξη Αλέξανδρος Δ. Τσελέπης, MD, PhD Καθηγητής Βιοχημείας - Κλινικής Χημείας
Generic Γενόσημο Ομοιοδραστικό Κάθε φαρμακευτικό προϊόν, κυρίως συνθετικό, που έχει την ίδια ποιοτική και ποσοτική σύσταση σε δραστικά συστατικά καθώς και την ίδια φαρμακοτεχνική μορφή με το προϊόν αναφοράς που έχει απολέσει την προστασία του διπλώματος ευρεσιτεχνίας Πρέπει να έχουν επιδείξει ομοιότητα σε κλινικές μελέτες βιοϊσοδυναμίας Υπόκεινται στους ίδιους αυστηρούς ελέγχους ποιότητας όπως τα πρωτότυπα Κοστίζουν πολύ λιγότερο από τα πρωτότυπα Άρα αποτελούν χαμηλού κόστους και υψηλής ποιότητας φάρμακα για τα εθνικά συστήματα υγείας και για τους ασθενείς
Βιοϊσοδυναμία Η εκτίμηση της θεραπευτικής ισοδυναμίας δύο φαρμακευτικών σκευασμάτων (γενόσημο ως προς πρωτότυπο), ώστε να μπορεί το γενόσημο φάρμακο να συνταγογραφηθεί αντί του πρωτοτύπου Η μεθοδολογία που εφαρμόζεται βασίζεται στη διεξαγωγή κλινικών μελετών σε εθελοντές (12-24) στους οποίους χορηγείται τόσο το πρωτότυπο σκεύασμα όσο και το σκεύασμα υπό έλεγχο Δύο σκευάσματα θεωρούνται "βιοϊσοδύναμα" όταν μετά από κατάλληλη στατιστική αξιολόγηση των παραμέτρων AUC και Cmax καθώς και του Tmax του γενοσήμου και του πρωτότυπου, αποδεικνύεται η ομοιότητά τους Η μελέτη βιοϊσοδυναμίας εξασφαλίζει ότι ένα γενόσημο φάρμακο και το αντίστοιχο πρωτότυπο όταν χορηγούνται στην ίδια δόση, παρουσιάζουν ουσιαστικά το ίδιο ποσοστό και έκταση της βιολογικής διαθεσιμότητας της δραστικής ουσίας στον ανθρώπινο οργανισμό Η μελέτη βιοϊσοδυναμίας αποτελεί απαραίτητο στοιχείο του φακέλου που συνοδεύει ένα γενόσημο φάρμακο προκειμένου να λάβει έγκριση κυκλοφορίας
Βιοϊσοδυναμία CB vs CHS Inactive carboxylic acid metabolite (SR26334) Active thiol metabolite Kim S-D, et al. Clin Ther. 2009;31:793-803
Γενόσημα άλατα Κλοπιδογρέλης
Clopidogrel Clopidogrel Bisulphate Bisulphate ion Clopidogrel Besylate Benzenesulfonic acid (Besylate)
Άλατα Κλοπιδογρέλης από Η/Μ Bisulphate Besylate Hydrochloride Tsoumani ΜΕ, et al. Curr Vasc Pharmacol. 2014;12(5):766-77
Clopidogrel formulations investigated in published studies Tsoumani ΜΕ, et al. Curr Vasc Pharmacol. 2014;12(5):766-77
Γενόσημα άλατα Κλοπιδογρέλης Comparison of Antiplatelet Efficacy and Tolerability of Clopidogrel Napadisilate With Clopidogrel Bisulfate in Coronary Artery Disease Patients After Percutaneous Coronary Intervention: A Prospective, Multicenter, Randomized, Open-Label, Phase IV, Noninferiority Trial Park J-B, et al. Clinical Therapeutics. 2013; 35: 28-37 Conclusions In this study of CAD Korean patients who have undergone PCI, the antiplatelet efficacy of clopidogrel napadisilate was noninferior to that of clopidogrel bisulfate after 4 weeks of maintenance treatment. No statistically significant difference was found in tolerability between the 2 treatment groups
Γενόσημα άλατα Κλοπιδογρέλης Clustering of Acute and Subacute Stent Thrombosis Related to the Introduction of Generic Clopidogrel Kovacic JC, et al. J Cardiov Pharmacol Therap. 2014; 19: 201-208 Conclusions We observed an unexpected >2-fold increase in ST coincident with generic clopidogrel use. Although we cannot ascribe causality, this observation warrants increased vigilance and close monitoring of patients receiving generic clopidogrel.
We emphasize that this finding only represents the descriptive analysis of laboratory data produced in our department in relation to the shift to the new preparation of clopidogrel and cannot be applied to the several other generic forms of clopidogrel now available Rossella Marcucci R, et al.
Γενόσημα άλατα Κλοπιδογρέλης Ελληνικές Κατευθυντήριες Οδηγίες Με δεδομένο την πλειάδα ιδιοσκευασμάτων βεσυλικής κλοπιδογρέλης που είναι σήμερα εμπορικά διαθέσιμα, θα πρέπει τα οποιαδήποτε κλινικά δεδομένα ή ερευνητικά αποτελέσματα προκύπτουν από τη χρήση αυτών των σκευασμάτων σε CAD ασθενείς να αναφέρονται στο συγκεκριμένο ιδιοσκεύασμα το οποίο έχει χρησιμοποιηθεί και όχι γενικά στο άλας της βεσυλικής κλοπιδογρέλης Γουδέβενος, και συν. Ελλ Καρδιολ Επιθ. 2012; 53: Συμπλήρωμα Β
ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΙΩΑΝΝΙΝΩΝ ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΑΘΗΡΟΘΡΟΜΒΩΣΗΣ Ερευνητικό πρόγραμμα Φαρμακοδυναμική και Κλινική αξιολόγηση γενόσημων αλάτων κλοπιδογρέλης σε CVD
Φάσματα CB Clovelen και CHS Plavix Το συνολικό ιόν MRM σε πλάσμα στο οποίο προστέθηκε CB σε συγκέντρωση 5 ng/ ml Φάσμα MS 2 του κύριου ιόντος m/z 322 : Φάσμα MS 2 του κύριου ιόντος m/z 322 Το συνολικό ιόν MRM σε πλάσμα στο οποίο προστέθηκε CHS σε συγκέντρωση 5 ng/ ml Φάσμα MS 2 του κύριου ιόντος m/z 322
CHS versus CB in patients with a history of an ACS
Study Design Second follow-up First follow-up Platelet function testing ACS episode Platelet function testing 6-Months treatment ACS patients (n=41) 1-Month treatment ACS patients (n=86) CHS (Plavix ) 75 mg/day Aspirin (100 mg/day) Atorvastatin (40 mg/day) Randomization CHS (Plavix ) 75 mg/day Aspirin (100 mg/day) Atorvastatin (40 mg/day) ACS patients (n=45) CB (Clovelen ) 75 mg/day Aspirin (100 mg/day) Atorvastatin (40 mg/day) Tsoumani ΜΕ, et al. Treatment Strategies Cardiology. 2011; 3(2): 40-43 Tsoumani ΜΕ, et al. Angiology. 2012
VASP analysis PRI values ranged from 5% to 70.1% CB PRI values (mean±sd, 37.1±14.2%) Responders Non-responders 8.9% 91.1% CHS Responders Non-responders 7.3% PRI values (mean±sd, 38.6±12.7%) 92.7% Tsoumani ΜΕ, et al. Treatment Strategies Cardiology. 2011; 3(2): 40-43 Tsoumani ΜΕ, et al. Angiology. 2012, In Press
Tsoumani ΜΕ, et al. Treatment Strategies Cardiology. 2011; 3(2): 40-43 Tsoumani ΜΕ, et al. Angiology. 2012, In Press
CHS versus CB in ACS patients undergoing PCI
CHS versus CB in ACS patients undergoing PCI Platelet function testing at 5-days of treatment Platelet function testing Before clopidogrel administration (baseline) ACS patients (n=45) ACS patients (n=96) Randomization CHS (Plavix ) 600 mg loading dose, 75 mg/day Aspirin 325 mg loading dose, 100 mg/day LMWH (enoxaparin) 1mg/Kg/12h Atorvastatin (40 mg/day) ACS patients (n=51) CB (Clovelen ) 600 mg loading dose, 75 mg/day Aspirin 325 mg loading dose, 100 mg/day LMWH (enoxaparin) 1mg/Kg/12h Atorvastatin (40 mg/day) Platelet function testing At 1-month of follow-up Angiography was performed in all patients within 72 hours of hospital admission. Patients were then underwent a PCI performed within the first 4 days from clopidogrel loading Tsoumani M, et al. Expert Opin Pharmacother. 2012; 13: 149-158.
5-days VASP analysis CB 1-month 23,5% 76,5% Responders Non-responders 11,8% 88,2% CHS 22,2% 11,1 77,8% Responders Non-responders 88,9 Tsoumani M, et al. Expert Opin Pharmacother. 2012; 13: 149-158.
IPA, % IPA values at 5-Days and 1-Month postclopidogrel loading 60 50 CHS CB 40 30 20 10 0 2.5 5 10 2.5 5 10 ADP, μm ADP, μm 5-Days 1-Month Tsoumani M, et al. Expert Opin Pharmacother. 2012; 13: 149-158.
SCIENCE Salts of Clopidogrel: Investigation to ENsure Clinical Equivalence Clinical Trials.gov Identifier: NCT02126982 Ntalas IV, et al. Curr Vasc Pharmacol. 2015;13(6):809-18 Ntalas IV, et al. J Cardiovasc Pharmacol Therapeut. 2016
Γεωγραφική Κατανομή των Ασθενών της μελέτης
CONSORT Flow Diagram
Primary efficacy end point MI, Stroke or Death from vascular causes Secondary efficacy end points MI, Stroke or Death from any cause MI Stroke Ischemic Hemorrhagic Death from vascular causes Death from cause other than vascular causes Death from any cause PCI Stent thrombosis
Primary safety end point BARC bleeding Secondary safety end points Urticaria Temporary interruption Permanent interruption Temporary interruption due to surgery Temporary interruption due to dental procedure Temporary interruption due to personal reasons Temporary interruption due to bleeding Transient thrombocytopenia Initiation of anticoagulant therapy due to new AF
Στατιστική Ανάλυση Υπολογίστηκε ότι για να επιτευχθεί στατιστική ισχύς 90%, σε επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας 5% για αμφίπλευρους ελέγχους υποθέσεων που εξετάζουν την ισοδυναμία σε ποσοστό 10% ± 5% αναφορικά με το πρωτεύον καταληκτικό σημείο, θα έπρεπε να μελετηθούν 750 ασθενείς ανά ομάδα. Στην κλινική δοκιμή φάσης IV SCIENCE συμμετείχαν τελικά 759 ασθενείς στην ομάδα της CHS και 798 ασθενείς στην ομάδα της CB. Η στατιστική ανάλυση έγινε με βάση την αρχή της πρόθεσης-γιαθεραπεία (ΙΤΤ) και βασίστηκε στην εκτίμηση γενικευμένων γραμμικών υποδειγμάτων.
Demographic and Clinical Characteristics Patient characteristics at baseline CHS (n=759) CB (n=798) p Demographic Age, years 68.3 ±11.3 70.6±10.7 <0.001 ΒΜΙ, Kg/m² 27.7±3.8 27.8±3.7 0.43 Male/Female, n 530/229 498/300 0.002 Qualifying diagnosis, n (%) Stable CAD, n (%) 248 (32.6) 270 (33.8) 0.50 PCI, n (%) 203 (26.7) 167 (20.9) <0.001 Stroke or TIA, n (%) 143 (18.8) 167 (20.9) 0.64 PAD, n (%) 50 (6.6) 63 (7.9) 0.71 Carotid artery disease, n (%) 83 (10.9) 90 (11.3) 0.59 AF, n (%) 32 (4.2) 41 (5.1) 0.47 Medical history, n (%) Current smoking 348 (45.8) 348 (43.6) 0.37 Hypertension 595 (78.4) 615 (77.1) 0.53 Hyperlipidemia 573 (75.5) 587 (73.6) 0.38 Family history of CAD 114 (15.0) 114 (14.3) 0.68 Diabetes mellitus 234 (30.8) 239 (29.9) 0.70 Metabolic syndrome 289 (38.0) 290 (36.3) 0.47 Liver disease 1 (0.1) 3 (0.4) 0.34 CKD stage 1-2 32 (4.2) 30 (3.8) 0.64 Chronic Obstructive Pulmonary Disease 47 (6.2) 58 (7.3) 0.39 Thyroid disease 32 (4.2) 41 (5.1) 0.39 Valvular disease 35 (4.6) 45 (5.6) 0.35 Bleeding 12 (1.6) 9 (1.1) 0.43
Indications for Clopidogrel Use CHS CB Total Stable CAD, n (%) 248 (32.6%) 270 (33.8%) 518 PCI, n (%) 203 (26.7%) 167 (20.9%) 370 Stroke or TIA, n (%) 143 (18.8%) 167 (20.9%) 310 PAD, n (%) 50 (6.6%) 63 (7.9%) 113 Carotid Artery Disease, n (%) 83 (10.9%) 90 (11.3%) 173 AF, n (%) 32 (4.2%) 41 (5.1%) 73 Total 759 798 1557
SCIENCE Major Medications Major medications, n (%) Aspirin 261 (34.4) 256 (32.1) 0.33 Lipid lowering agents 633 (83.3) 644 (80.7) 0.51 Antidiabetics 172 (22.7) 186 (23.3) 0.67 Antihypertensive agents 595 (78.4) 615 (77.1) 0.53 PPIs 248 (32.6) 260 (32.6) 0.61
SCIENCE Interim Analysis at 6-months Primary Efficacy End point Cumulative Survival OR, 0.80; 95%CI, 0.37-1.71; p=0.57 P non-inferiority = 0.99 Months Free from Primary Efficacy End Point Ntalas IV, et al. Curr Vasc Pharmacol. 2015;13(6):809-18
Cumulative Survival SCIENCE Interim Analysis at 6-months Primary Safety End point OR, 1.01; 95%CI, 0.55-1.85; p=0.98 P non-inferiority = 1.00 Months Free from Primary Safety End Point Ntalas IV, et al. Curr Vasc Pharmacol. 2015;13(6):809-18
SCIENCE 12-Month Results Ntalas IV, et al. J Cardiovasc Pharmacol Therapeut. 2016
SCIENCE: Primary Efficacy End point Cumulative Survival Survival Functions OR, 0.70; 95%CI, 0.41-1.21 P non-inferiority < 0.001 Months Free from Primary Efficacy End Point
SCIENCE: Secondary Efficacy End point Survival Functions Cumulative Survival OR, 0.85; 95%CI, 0.52-1.37; P non-inferiority = 0.01 Months Free from Major Secondary Efficacy End Point
Efficacy End points End Points CHS (n=759) CB (n=798) OR (95%CI) P Primary efficacy MI, stroke or death from vascular causes 32 (4.2) 26 (3.2) 0.70 (0.41, 1.21) 0.21 Secondary efficacy MI, stroke or death from any cause 38(5.0) 36(4.5) 0.85 (0.52, 1.37) 0.51 MI 14(1.8) 12 (1.5) 0.88 (0.39, 1.95) 0.75 Stroke 18 (2.3) 13 (1.6) 0.56 (0.26, 1.17) 0.12 Ischemic 15 (1.9) 12 (1.5) 0.62 (0.28, 1.37) 0.24 Hemorrhagic 3 (0.3) 1 (0.1) 0.25 (0.02, 2.50) 0.24 Death from vascular causes 5 (0.6) 3 (0.3) 0.42 (0.09, 1.80) 0.24 Death from cause other than vascular causes 6 (0.7) 11 (1.3) 1.85 (0.66, 5.17) 0.23 Death from any cause 11 (1.4) 14(1.7) 1.13 (0.50, 2.57) 0.75 PCI 12 (1.5) 11 (1.3) 1.11 (0.47, 2.60) 0.80 Stent thrombosis 1 (0.1) 1 (0.1) 1.44 (0.08, 23.87) 0.79
SCIENCE Forest plots in various patient subgroups Subgroups Primary Efficacy End point OR OR Favours CHS Favours CB
Subgroups SCIENCE Forest plots in various patient subgroups Major Secondary Efficacy Endpoint OR OR Favours CHS Favours CB
Cumulative Survival SCIENCE: Primary Safety End point Survival Functions OR, 0.81; 95%CI, 0.51-1.29; P non-inferiority = 0.03 Months Free from Primary Safety End Point
Safety End points End Points CHS CB (n=759) (n=798) OR (95%CI) p Primary safety 43 (5.6) 37 (4.6) 0.81(0.51, 1.29) 0.39 BARC 1 25 (3.2) 26 (3.2) 0.99 (0.56, 1.76) 0.97 BARC 2 6 (0.7) 1 (0.1) 0.18 (0.02, 1.58) 0.12 BARC 3a 5 (0.6) 7 (0.8) 1.38 (0.42, 4.48) 0.59 BARC 3b 4 (0.5) 2 (0.2) 0.47 (0.08, 2.70) 0.40 BARC 3c 1 (0.1) 0 (0) - - BARC 4 0 (0) 0 (0) - - BARC 5a 0 (0) 0 (0) - - BARC 5b 2 (0.2) 1(0.1) 0.41 (0.03, 4.72) 0.47 Secondary safety 40 (5.2) 53 (6.6) 1.27 (0.82, 1.96) 0.27 Urticaria 3 (0.4) 6 (0.7) 1.92 (0.46, 7.91) 0.36 Temporary interruption 2 (0.3) 5 (0.6) 2.13 (0.40, 11.29) 0.37 Permanent interruption 1 (0.1) 1 (0.1) 1.40 (0.08, 23.02) 0.81 Temporary interruption due to surgery 7 (0.9) 10 (1.2) 1.16 (0.43, 3.14) 0.75 Temporary interruption due to dental procedure 3 (0.3) 6 (0.7) 2.08 (0.50, 8.55) 0.30 Temporary interruption due to personal reasons 2 (0.3) 9 (1.1) 4.30 (0.91, 20.34) 0.06 Temporary interruption due to bleeding 25 (3.2) 23 (2.8) 0.86 (0.47, 1.56) 0.63 Transient thrombocytopenia 1 (0.1) 1 (0.1) 0.94 (0.05, 15.80) 0.96 Initiation of anticoagulant therapy due to new AF 1(0.1) 1(0.1) 1.04 (0.06, 17.78) 0.97
SCIENCE Forest plots in various patient subgroups Subgroups Primary Safety End point OR OR Favours CHS Favours CB
SCIENCE Efficacy and Safety End Points at 12 Months in Patients Receiving Clopidogrel Monotherapy or the Combination of Clopidogrel + Aspirin End points OR (95%CI) p OR (95%CI) p CHS+Aspirin vs CB+Aspirin CHS vs CB monotherapy Primary efficacy 0.65 (0.31-1.34) 0.25 0.98 (0.44-2.18) 0.97 Major secondary efficacy 0.65 (0.33-1.28) 0.21 1.28 (0.65-2.52) 0.46 Primary safety 0.67 (0.28-1.53) 0.35 0.87 (0.50-1.50) 0.62 Secondary safety 1.10 (0.55-2.18) 0.78 1.41 (0.82-2.42) 0.21
ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η βεσυλική κλοπιδογρέλη (Clovelen ) έχει όμοιο φαρμακαδυναμικό προφίλ με την όξινη θειική κλοπιδογρέλη (Plavix ) τόσο σε ασθενείς με ιστορικό ενός ACS όσο και σε ACS ασθενείς που υποβάλλονται σε PCI Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης SCIENCE, η κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της CB σε ένα σχετικά μεγάλο πληθυσμό ασθενών κατάλληλων να λάβουν κλοπιδογρέλη είναι όμοια με αυτή της πρωτότυπης CHS. Συνεπώς η μελέτη αυτή υποστηρίζει την χρήση της CB στην καθημερινή κλινική πράξη για χρονικό διάστημα τουλάχιστον 12 μηνών.