Επιλεγόµενο µάθηµα «ΛΕΥΧΑΙΜΙΕΣ» «Υποτροπή της Οξείας Προµυελοκυτταρικής Λευχαιµίας» Ελευθερία Γεωργάρα-Κίτσου Αναστασία Κανταρτζή Δηµήτριος Παππάς

Επιλεγόµενο µάθηµα «ΛΕΥΧΑΙΜΙΕΣ» «Υποτροπή της Οξείας Προµυελοκυτταρικής Λευχαιµίας» Ελευθερία Γεωργάρα-Κίτσου Αναστασία Κανταρτζή Δηµήτριος Παππάς

Κλινικο περιστατικο Γυναίκα, 38 ετών Εισαγωγή 03/2014 Αιτία Εισόδου Εµπύρετο εως 38 ο C από εβδοµάδος Περιπρωκτικό άλγος από 3ηµέρου Καταβολή δυνάµεων και κόπωση από µηνός Χωρίς απώλεια όρεξης και βάρους Κλινική εξέταση: Ραγέν απόστηµα περιπρωκτικά Τα υπόλοιπα συστήµατα κατά φύσιν

Κλινικο περιστατικο Ατοµικό αναµνηστικό: Κατάθλιψη (υπό Σιταλοπράµη, Αλπραζολάµη) Κύστεις θυρεοειδούς Προηγούµενες νοσηλείες: 2009: Δισκοκήλη 2012: Χολοκυστεκτοµή Εργαστηριακός έλεγχος: Πανκυτταροπενία

Διαφορικη διαγνωση ασθενουσ µε πανκυτταροπενια

Διαγνωση τησ APL Στην ασθενη Πλήρης εργαστηριακός έλεγχος Λήψη οστεοµυελικής βιοψίας Μυελόγραµµα Καρυότυπος PML/RARa Κυτταροµετρία ροής: Παθολογικός πληθυσµός 80% µε ανοσοφαινότυπο CD117(+), CD34(-), CD33(+), CD13(+), HLA-DR(-), CD15(+/-)

Θεραπεια τησ ασθενουσ ATRA (all-trans retinoid acid) 90mg/d για 56 ηµέρες 3 κύκλοι θεραπεία σταθεροποίησης µε: IDA (idarubicin) MTZ (mitoxandrone) 2 χρόνια θεραπεία συντήρησης µε: ATRA 6-MP (6-Mercaptopurine) MTX (methotrexate)

ΠρOΓνωση Πλήρης ύφεση σε 85-90% των ασθενών µε ATRA+ΧΜΘ Περίπου 10% θνητότητα στην αρχική φάση της θεραπείας εφόδου Υποτροπή συµβαίνει στο 10-15% των περιπτώσεων και στους ασθενείς υψηλού κινδύνου στο 30%

ΠρογνωστικοΙ παρaγοντεσ Η µέτρηση των WBC είναι ο πιο σηµαντικός προγνωστικός παράγοντας, όπως επίσης και η ηλικία Δυσµενής παράγοντας που επηρεάζει και τη θνητότητα είναι η αιµορραγία, γι αυτό και γίνεται έλεγχος PLT Με βάση αυτούς τους δυο παράγοντες σχηµατίστηκε ο προσδιορισµός του κινδύνου υποτροπής µε το Sanz score

FOLLOW-UP Κάθε 3 µήνες γίνεται µυελόγραµµα για µορφολογικό και χρωµοσωµικό έλεγχο (καρυότυπος και RT-PCR/PML-RARA)

Πισω στο περιστατικο Διάγνωση της APL (Μάρτιος 2014) Follow up/ 3 µήνες για 2 χρόνια κ.φ. Μάρτιος 2016: Μοριακή υποτροπή Ανιχνέφθηκαν προιόντα του υβριδικού γονιδίου που υποδηληλώνουν ύπαρξη ανώµαλου κλώνου και έκφραση του µεταγράφου PML-RARA του γονιδίου ABL σε ποσοστό 0,21% (1 ος έλεγχος) και 0,22% (2 ος έλεγχος)

Υποτροπη Μορφολογική: >5% βλάστες στο µυελό των οστών. Η γενετική επιβεβαίωση είναι υποχρεωτική (π.χ. RT-PCR του PML/RARα, FISH, κυτταρογενετική απόδειξη της t(15;17), anti-pml pattern).

Υποτροπη Μοριακή: Επανεµφάνιση (+) PCR του PML/RARα (ευαισθησία 10-4 ). Η θετικότητα επιβεβαιώνεται µε χαµηλής ευαισθησίας PCR (10-3 µε 10-4 ) σε δύο διαδοχικά δείγµατα µυελού που λήφθηκαν µε µεσοδιάστηµα τουλάχιστον 2 εβδοµάδων

Επιβεβαιωση υποτροπησ RT-PCR του PML/RARa FISH Κυτταρογενετική Anti-PML pattern

Προϋποθεσεισ θεραπειασ υποτροπησ Ηλικία >18 ετών Επίµονη (+) PCR µετά από πρώτης γραµµής θεραπεία σταθεροποίησης Ατελής αιµατολογική ύφεση µετά από πρώτης γραµµής θεραπεία (πολύ σπάνια) Ασθενείς σε πρώτη ή µεταγενέστερη αιµατολογική ή µοριακή υποτροπή

Επιπλεον εξετασεισ πριν τη θεραπεια εφοδου Βιοχηµικός έλεγχος Έλεγχος πηκτικότητας Γενική ούρων Ro θώρακα U/S ή CT σε ένδειξη ΗΚΓ U/S καρδιάς Καλλιέργειες επιχρίσµατος, ούρων, τραυµάτων

Αυτόλογη µεταµόσχευση (??) Κλινική κατάσταση Παράγοντες για τη θεραπευτική επιλογή Αλλογενής µεταµόσχευση (??) Ηλικία PCR status του PML/ RARa

Επιλογεσ σε ασθενεισ ακαταλληλουσ για µεταµοσχευση Μετά την σταθεροποίηση, θεραπεία µε 6 σύντοµους κύκλους ATO + ATRA ± mylotarg (GO). ATRA + χαµηλή δόση χηµειοθεραπείας συντήρησης (MTX + 6- MP). Εντατική χηµειοθεραπεία µε υψηλή δόση cytarabine/ mitoxantrone (HAM ± ATRA).

ATO (ARSENIC TRIOXIDE) Συχνότερα χρησιµοποιούµενος παράγοντας για την υποτροπή της APL Ωθεί τα καρκινικά κύτταρα να υποστούν απόπτωση

Υψηλή αντιλευχαµική αποτελεσµατικότητα Χαµηλή τοξικότητα Συνεργική δράση

Ανεπιθυµητεσ ενεργειεσ ATO 1. APL differentiation syndrome 2. Παράταση του QT στο ΗΚΓ, που µπορεί να οδηγήσει σε κοιλιακή ταχυκαρδία (torsades de pointes) µε θανατηφόρο αποτέλεσµα 3. Υπεργλυκαιµία 4. Κεφαλαλγία 5. Γαστρεντερικές δ/χές 6. Νευροπάθεια 7. Δερµατικές βλάβες 8. Αρθραλγία και Οστικά άλγη 9. Καχεξία 10. Αϋπνία 11. Εµβρυοτοξικότητα και Τερατογένεση

Αντενδειξεισ χορηγησησ ATO 1. 2. 3. 4. Υπερευαισθησία στο αρσενικό ή στα έκδοχά του QTc 460 msec πριν τo ΑΤΟ (κ.φ. ισοζύγιο ηλεκτρολυτών και χωρίς λήψη φαρµάκων που παρατείνουν το QT) Εγκυµοσύνη Ψυχιατρικές διαταραχές

ATO Υπο στενη παρακολουθηση Καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου ΙΙΙ και IV Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας (Cre ορού 2 mg/100 ml) Σοβαρή διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας (Χολερυθρίνη 2mg/100 ml, ALT και AST τριπλάσιες του φυσιολογικού)

DIFFERENTIATION SYNDROME Δυνητικά θανατηφόρος επιπλοκή της ΧΜΘ της APL Εµφανίζεται στο 25% των ασθενών που λαµβάνουν ATRA ή ΑΤΟ Οφείλεται στην έκκριση κυτοκινών από τα κακοήθη προµυελοκύτταρα Κλινική Εικόνα: Πυρετός Περιφερικό οίδηµα Αναπνευστική ανεπάρκεια Υπόταση Νεφρική και Ηπατική δυσλειτουγία Εξάνθηµα Ορογονίτιδα (πλευριτικές και περικαρδιακές συλλογές)

Αιµατολογικός και πηκτικός έλεγχος HKΓ Εξετάσεις κατά τη θεραπεία µε ΑΤΟ Na, K, Mg, Ur, Cre LDH, Glyc αίµατος ALP, γgt, ALT, AST

GO (MYLOTARG) Εξανθρωπισµένο anti-cd33 µονοκλωνικό αντίσωµα + calicheamicin Αποτελεσµατικό τόσο σε οξεία APL όσο και σε υποτροπή. Η έρευνα Lo Coco πρόσφατα έδειξε ότι η µονοθεραπεία µε GO σε µηνιαία δόση 6 mg/m 2 ήταν ικανή να επιφέρει µοριακή ύφεση σε ασθενείς µε APL κατά την πρώτη, δεύτερη ή ακόµα και πιο προχωρηµένη υποτροπή

ΒιΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ European recommendation for salvage therapy of relapsed acute promyelocytic leukemia (APL) including arsenic trioxide (ATO) Recommendations from the society for diagnosis and therapy of haematological and oncological diseases, https:// www.onkopedia-guidelines.info/en/onkopedia/guidelines/ acute-promyelocytic-leukemia-apl/@@view/html/ index.html#id0efd

ΣΑΣ ΕΥΧΑΡΙΣΤΟΥΜΕ