FIZIOPATOLOGIA SERIEI ROŞII Principalele afecţiuni ale seriei roşii sunt anemiile şi policitemiile: ANEMII Definiţie: Anemiile sunt definite prin reducerea: - numărului de hematii < 4,5 milioane / mm 3 şi a Hb < 14 g% la bărbaţi, şi - numărului de hematii < 4 milioane / mm 3 şi a Hb < 12 g% la femei. Din punct de vedere funcţional, anemiile se caracterizează prin reducerea concentraţiei de Hb cu reducerea capacităţii sângelui de a transporta O 2, determinând hipoxemie (scăderea cantităţii de oxigen din sângele arterial) şi hipoxie (scăderea cantităţii de oxigen din ţesuturi). Anemiile pot fi clasificate pe baza mai multor criterii: 1.Clasificarea morfologică (tabelul 3.1): -anemii hipocrome, MICROcitare -anemii normocrome, normocitare -anemii normocrome, MACROcitare 2. Clasificarea etiologică: -anemii prin DEFICIT AL ERITROPOEZEI (scăderea producţiei) -anemii HEMOLITICE (creşterea distrucţiei periferice) Tabelul 1. Clasificarea morfologică a anemiilor: VEM = volumul eritrocitar mediu, HEM = hemoglobina eritrocitară medie, CMHbE = concentraţia medie de hemoglobină eritrocitară Tipul anemiei Cauza anemiei (Indicii eritrocitari ) Anemie normocitară, normocromă (HEM, CMHbE, VEM şi DEM - normali) Anemie macrocitară, normocromă (HEM şi CMHbE - Anemia aplastică Anemia posthemoragică Anemia hemolitică Anemia drepanocitară Anemia din inflamaţiile cronice Anemia prin carenţă de vit. B12 Anemia prin carenţă de acid Mecanismul de producere Eritropoieză insuficientă Hemoragii acute sau cronice Distrugerea prematură a eritrocitelor Defect genetic de sinteza Hb Infecţii cronice, inflamaţii, afecţiuni maligne Deficit de vitamina B12 Deficit de acid folic 1
normale, dar VEM > folic 95 3 şi DEM > 8 ) Anemie microcitară, Anemia feriprivă hipocromă Anemia sideroblastică (HEM < 27 pg şi CMHbE < 32 g/dl, Talasemia VEM < 80 3 şi DEM < 7 ) Deficit de fier Deficit de captare a Fe şi de sinteză a hemului Deficit de sinteza a lanţurilor - sau - globinice 3. Clasificarea etiologică: -Anemii prin DEFICIT AL ERITROPOEZEI: I. Anemii prin alterarea metabolismului Fe 1. Anemia feriprivă 2. Anemia sideroblastică II. Anemii prin alterarea sintezei de ADN 1. Anemiile prin deficit de vitamina B12 2. Anemiile prin deficit de acid folic III. Anemii prin deficit medular al eritropoezei 1. Primar: anemia aplastică şi anemia mieloftizică 2. Secundar: anemia din infecţiile cronice, anemia din IRC (uremia cronică), anemii din afecţiunile hepatice, anemii din endocrinopatii -Anemii HEMOLITICE pot fi clasificate: -în funcţie de sediul defectului: I. Prin defecte intracorpusculare: 1. Anemii hemolitice prin defecte ale membranei eritrocitare: - acantocitoza - microsferocitoza ereditară 2. Anemii hemolitice prin defecte enzimatice: - in calea glicolizei anaerobe - in şuntul pentozo-fosfaţilor 3. Anemii hemolitice prin defecte ale Hb (Hemoglobinopatii/oze): - calitative - cantitative II. Prin defecte extracorpusculare: 1. Anemii hemolitice imune 2. Anemii hemolitice traumatice -în funcţie de sediul hemolizei: hemoliză intravasculară şi extravasculară Anemia feriprivă Anemia feriprivă este cea mai frecventă formă de anemie. Metabolismul fierului Conţinutul total de fier al organismului este de 3-4 g repartizate astfel: 2
-2/3 (2,5 g) Fe funcţional: prezent în Hb, mioglobină, enzimele heminice şi Fe din Hb (eliberat prin hemoliza eritrocitelor senescente) este integral reutilizat în eritropoieză -1/3 (1 1,5 g) Fe de rezervă: depozitat în ficat, splină şi măduva hematogenă sub 2 forme: feritina (uşor mobilizabilă; este o combinaţie între fier şi o proteină denumită apoferitină) şi hemosiderina (lent mobilizabilă). În eritrocite, fierul în exces, se leagă de o proteină de depozit, apoferitina, formând feritina. Fierul este stocat şi la nivel medular în macrofage, aprovizionând precursorii eritrocitelor. Depozitele de fier ale organismului sunt suficiente pentru câţiva ani, dar există o pierdere constantă de fier la persoanele sănătoase, astfel încât bilanţul fierului depinde de un aport şi absorbţie adecvată. Pierderile zilnice de Fe sunt: -bărbaţi: 1 mg/zi prin descuamarea celulelor mucoasei digestive, tegumentelor -femei: 1,5 mg/zi (datorită hemoragiilor menstruale) Necesarul de fier: este de 1 mg/zi la bărbaţi şi 1,4 mg/zi la femei. Aportul de Fe este de 10-20 mg /zi sub 2 forme: fier feros (Fe 2+) şi fier feric (Fe 3+). Absorbţia Fe: 5-10% din aportul zilnic se absoarbe. Absorbţia are loc la nivelul duodenului şi jejunului superior : fierul heminic (Fe 2+ ) se absoarbe ca atare, celelalte forme de Fe (Fe 3+ ) sunt convertite la fier feros sub acţiune acidităţii sucului gastric Absorbţia de Fe poate fi crescută de: - prezenţa agenţilor reducători în alimente: ascorbatul (vitamina C), citratul - scăderea depozitelor (rezervelor) de Fe din organism - hipoxie Absorbţia de fier Fe este redusă de alimentaţia bogata în cereale, vegetale prin formarea de complexe insolubile ale Fe cu tanaţii, fitaţii, oxalaţii şi fosfaţii. Transportul Fe în plasmă se realizează legat de o proteină transportoare: transferină (o glocoproteină care fixează 3 atomi de Fe). Fierul circulă în plasmă legat de transferină până când interacţionează cu receptorii pentru transferină de la nivel medular. Receptorii pentru transferină sunt glicoproteine membranare care facilitează transportul fierului de pe transferina plasmatică la nivel celular. Precursorii seriei roşii îşi cresc nivelul receptorilor pentru transferină în condiţiile unui deficit de fier în organism. O parte din receptorii membranari sunt eliberaţi în sânge, reflectând nivelul receptorilor membranari (soluble transferin receptor stfr). Nivelul stfr descrie fierul funcţional, în timp ce nivelul feritinei, descrie fierul din depozite. Sideremia (concentraţia Fe în sânge) este de 60-190 μg%. Saturaţia cu Fe a transferinei (raportul dintre sideremie şi transferinemie) este de 25-40% La nivel medular, transferina eliberează Fe care va fi utilizat în hemoglobinosinteză şi depozitat în sideroblaşti şi macrofagele medulare. Fierul este recuperat din eritrocitele senescente, prin intermediul macrofagelor. 3
Cauzele anemiei feriprive: Anemia feriprivă apare în condiţiile deficitului de Fe în organism determinat de: -creşterea necesarului/utilizării Fe: sarcină şi alăptare, perioadele de creştere rapidă la copii, inflamaţii cronice, neoplasme, tireotoxicoza -scăderea absorbţiei: malabsorbţia postgastrectomie, alimentaţie bogată în făinoase şi vegetale (cu formare de complexe insolubile) -pierderi crescute: - digestive: hemoragiile oculte digestive (gastrite, ulcere peptice, neoplasme digestive, angiodisplazie), meno/metroragii cu dismenoree cronică, paraziţi intestinali, hemoroizi şi boli intestinale inflamatorii.examenul endoscopic devine obligatoriu pentru excluderea afecţiunilor maligne, la pacienţii fără altă cauză cunoscută de malignitate. - hemoptizie - tulburări ale hemostazei În ţările în curs de dezvoltare, deficienţele nutriţionale sunt principala cauză de anemie feriprivă, în timp ce în ţările dezvoltate, locul lor este luat de hemoragiile gastrointestinale şi ale tractului genito-urinar. Femeile înainte de menopauză reprezintă populaţia cel mai frecvent afectată de carenţa de fier. La bărbaţi şi la femeile după menopauză, carenţa de fier se datorează, în special, hemoragiilor gastro-intestinale. Anemia feriprivă evoluează în următoarele faze: 1. Bilanţ negativ al fierului: necesarul/pierderile depăşesc capacitatea de absorbţie a fierului din dietă Cauze: pierderi de sânge, sarcină, perioada de creştere, aport inadecvat de fier prin dietă Fierul este mobilizat din depozitele de fier, şi, atâta timp cât există depozite de fier ce pot fi mobilizate, sideremia şi capacitatea totală de legare a fierului rămân în limite normale. 2. Deficit de fier: depozitele de fier scad, determinând scăderea: sideremiei şi feritinei serice. 3. Anemia microcitară şi hipocromă Când saturaţia transferinei scade la 15-20%, sinteza hemoglobinei este afectată şi apare microcitoză (reducerea volumului eritrocitar mediu) şi hipocromie (reducerea hemoglobinei eritrocitare medii). - la valori ale Hb: 10-13 g/dl: măduva este hipoproliferativă - la valori ale Hb: 7-8 g/dl: apare hiperplazia eritroidă a măduvei Microcitoza şi hipocromia se însoţesc de anizocitoză (eritrocite de dimensiuni inegale pe frotiul de sânge periferic) şi poikilocitoză (eritrocite de forme anormale). Anemia determină hipoxie, ceea ce stimulează eliberarea de eritropoietină din rinichi pentru a stimula măduva să producă eritrocite. Nivelul hemoglobinei nu poate însă să crească datorită deficitului de fier. În schimb creşte numărul trombocitelor. Manifestarile clinice ale anemiei feriprive sunt: -Simptome clinice nespecifice, datorate scăderii capacităţii de transport a oxigenului: ca paloarea mucoaselor şi a tegumentelor, dispnee, tahicardie, fatigabilitate, scăderea 4
toleranţei la efort şi la frig. Paloarea tegumentară se datorează şi vasoconstricţiei ce afectează vasele superficiale, deviind sângele spre structurile vitale. Iritabilitatea apare ca răspuns al sistemului nervos central la hipoxie. O anemie moderată (Hb<10 g%) poate exacerba simptomele unei ischemii miocardice sau afecţiuni respiratorii. - Modificări structurale şi funcţionale în ţesuturile epiteliale explică reducerea regenerarii celulelor epiteliale, inflamarea si ulcerarea tractului digestiv. Apare: - Stomatita angulară: comisuri bucale uscate şi dureroase - Glosita cu papile linguale atrofiate; durere, roşeaţă, arsură; aspect fisurat al limbii; modificări reversibile la 1-2 săptămâni de la începerea tratamentului cu fier - Sindromul Plummer-Vinson (datorită degenerării musculaturii esofagului cu stenoze esofagiene): disfagie cu atrofia mucoasei orale (disfagia sideropenică) - Atrofia gastrică cu aclorhidrie - Unghii subţiri, friabile, concave Tratamentul presupune: găsirea şi eliminarea cauzei şi administrarea de fier. Criza reticulocitară este un indicator al răspunsului la tratament şi apare la 7-10 zile de la începerea tratamentului cu Fe. Anemia sideroblastică Definitie: Anemia sideroblastică este o anemie hipocromă, microcitară cu depozitele de Fe supraîncărcate. Cauza: alterarea incorporării Fe în hem (în protoporfirină) Caracteristici: -În măduvă: se constată: -creşterea numărului sideroblaştilor cu apariţia sideroblaştilor inelari -depozite patologice (mitocondriale) de fier sub forma de hemosiderină -hiperplazie medulară pe seria roşie -În sângele periferic: creşte feritina serică, creşte sideremia > 190 μg%, creşte saturaţia transferinei până aproape de 100%. Pot apare depozite patologice de fier în organe (ficat determinând hepatomegalie, cord determinând tulburări de ritm, pancreas, splină, tegumente). Clasificare: I. Anemii sideroblastice primare sunt rare, determinate genetic: X lincat/ autosomal recesiv. 1. Forma PIRIDOXAL SENSIBILĂ se datorează unui deficit de Alanin sintetază (ALA-sintetază) şi răspunde la tratamentul cu vitamina B6. 2. Forma PIRIDOXAL INSENSIBILĂ se datorează unui deficit de coproporfirinoxidază. Nu răspunde la tratamentul cu vitamina B6. II. Anemii sideroblastice secundare apar prin inhibiţia enzimelor din sinteza hemului în: inflamaţii cronice, stări canceroase sau preleucemice, alcoolism cronic, intoxicaţie cu plumb, zinc, după medicamente: tuberculostatice, antibiotice, antiinflamatoare nesteroidiene (AINS). 5
Anemii prin alterarea sintezei de ADN Definitie: Alterarea sintezei de ADN determină anemii normocrome, macrocitare, megaloblastice. Cauza: este carenţa de acid folic şi vitamină B12 (viatmina B12 şi acidul folic sunt necesari sintezei de ADN). Consecinţe: -diviziunea celulară este încetinită - maturarea citoplasmei este normală -apare un asincronism de maturaţie nucleo-citoplasmatic, cu celule mari cu raport ARN/ADN crescut. - sunt afectate celulele cu rată mare de multiplicare (din măduva hematogenă şi mucoasa epiteliului digestiv). Anemia prin carenţă de vitamină B12 Metabolismul vitaminei B12 (cobalamina) Sursă: principala sursă de vitamină B12 sunt alimentele de origine animală Necesar: este de 2,5 μg/zi Absorbţie: se realizează în următoarele etape: în cursul digestiei gastrice, vitamina B12 este eliberată din alimente sub efectul acidităţii gastrice şi se fixează pe o glicoproteină numită factor R complexul vitamina B12 factor R este degradat în duoden unde vitamina B12 se fixează pe factorul intrinsec (FI, o glicoproteină secretată de celulele parietale gastrice) complexul B12 FI se fixează pe receptori specifici din ileonul terminal unde vitamina B12 se absoarbe. Transport în plasmă: se realizează de către transcobalaminele I şi II Depozitele: există depozite de 2 mg de vitamină B12 în ficat, suficiente pentru 3-6 ani în cazul sistării aportului exogen Rol: vitamina B12 are două forme active: Metilcobalamina Adenozilcobalamina Cauzele anemiei: -Carenţă alimentară: scăderea aportului în alimentaţia strict vegetariană -Tulburări de absorbţie: lipsa F.I. (anemia pernicioasă, rezecţii gastrice, cancer gastric) afecţiuni ale ileonului terminal: - ileita regională (boala Crohn) - rezecţii intestinale - absenţa congenitală a receptorilor ileali competiţie pentru vitamina B12 cu gazda în: - sindromul de ansă oarbă (cu stază şi proliferare bacteriană) - infestare teniazică - botriocefaloză 6
tuberculostatice - Creşterea necesarului în: sarcină, cancere (de aceea este contraindicată administrarea vitaminei B12 la pacienţii canceroşi), tireotoxicoză Metilcobalamina intervine în metabolismul acidului folic prin conversia homocisteinei în metionină. Deficitul acestei reacţii blochează formarea tetrametilhidofolatului (forma de depozit); folatul difuzează din celule rezultând carenţă celulară de folat. Anemia pernicioasă Addison Biermer Este cea mai frecventă anemie megaloblastică prin carenţă de vitamina B12. Cauza: este deficitul congenital/dobandit de factor intrinsec (FI) Patogeneza: În patogeneza anemiei pernicioase intervin: scăderea absorbţiei vitaminei B12 datorită lipsei FI atrofia mucoasei gastrice prin mecanism autoimun, al cărui rol este sugerat de: prezenţa anticorpilor anticelule parietale gastrice prezenţa anticorpilor antifactor intrinsec asocierea anemiei cu alte boli autoimune (ex. tiroidita Hashimoto) efectul favorabil al terapiei imunosupresoare cu corticoizi Manifestările clinice sunt consecinta: Deficitului de metilcobalamină Deficitul de adenozilcobalamină Deficitul de metilcobalamină determină: tulburări hematologice şi digestive 1. Tulburările hematologice afectează toate seriile. a) Seria eritrocitară -la nivel medular se constată: hiperplazia seriei roşii (30-50% din elementele medulare) şi eritropoieza megaloblastică. -în sângele periferic: -anemie normocroma macrocitară (macrocite cu DEM 8-12 μ) şi megalocitară (megalocite cu DEM > 12 μ) severă -anizo-poikilocitoza, macro-ovalocite b) Seria leucocitară -la nivel medular se observă metamielocite gigante. -în sângele periferic apare: leucopenie şi de granulocite hipersegmentate (datorită sintezei ADN anormale). c)seria trombocitară -la nivel medular se observă megacariocite gigante care se divid patologic. -în sângele periferic este prezentă trombocitopenia şi trombocite cu forme bizare 2. Tulburările digestive prezente la pacienţii cu anemie pernicioasă sunt: atrofia mucoasei digestive: - linguale (glosita Hunter): cu papile linguale absente - gastrice (prin mecanism autoimun): gastrită cronică atrofică - intestinale achilie gastrică cu aclorhidrie histamino rezistentă incidenţă crescută a cancerului gastric 7
Testul Schilling este util în diagnosticul anemiei pernicoase şi evidenţiază deficitul de absorbţie al vitaminei B12 datorită deficitului de factor intrinsec. Deficitul de adenozilcobalamină determină tulburări nervoase, demonstrând caracterul sistemic al afecţiunii. 3. Tulburări nervoase: se manifestă ca: Leziuni ale cordoanelor medulare dorsale şi laterale: pierderea echilibrului şi coordonării Leziuni ale nervilor periferici datorită alterării sintezei de mielină şi degenerescenţei axonale (degenerare distală a mielinei şi cilindrului axonal). Determină parestezii, senzţie de arsură, furnicături, prin afectarea mielinei nervilor senzitivi. Simptomele neurologice pot apare şi în absenţa tulburărilor hematologice. Tratament: Se impune administrarea vitaminei B12 injectabil toată viaţa. Criza reticulocitară apare la 7-10 zile de la instituirea tratamentului. Anemia prin carenţă de acid folic Metabolismul acidului folic (pteroil-glutamic) Aport: este asigurat prin alimente de origine vegetală, sub formă de poliglutamat Necesarul este de: 50 μg /zi Absorbţia se realizează în jejunul proximal sub formă de monoglutamat Transport în plasmă se realizează sub formă de N5-metil tetrahidrofolat (THF) Depozitele existente în organism sunt de 10-20 mg, în ficat sub formă de poliglutamat, suficiente pentru 4 luni în cazul sistării aportului Rolul acidului folic: intervine în sinteza de: timidina, metionină (din homocisteină în prezenţa vitaminei B12 ca şi cofactor), purine. Definiţia anemiilor prin carenţă de acid folic: anemii normocrome macrocitare, dar cu absenţa tulburărilor nervoase. Cauzele sunt reprezentate de: -carenţe alimentare: - alcoolismul cronic cu malnutriţie (VEM este considerat, din acest motiv, un indice al consumului de alcool) - diete deficitare în vegetale şi ficat -malabsorbţia intestinală - afecţiuni intestinale (enteropatia glutenică) - medicamente: anticonvulsivante, barbiturice, trimetoprin, contraceptive orale - interferarea metabolismului folatului: - alcoolismul cronic - carenţa de vitamina C (necesară în reducerea acidului folic în forma sa activă de tetrahidofolat: TH4) - terapia anticanceroasă (Metotrexat, Ciclofosfamidă antagonişti ai acidului folic care inhibă dihidrofolat reductaza) 8
-creşterea necesarului de acid folic (în sarcină, la copii cu creştere rapidă, anemie hemolitică, afecţiuni cutanate exfoliative) Manifestările sunt similare celor descrise la anemia perniciasă: Sindrom hematologic Sindrom digestiv NU sindrom nervos Pentru diagnostic sunt utile şi: dozarea acidului folic şi testul de încărcare cu HYS (histidină). Se determină eliminarea de acid formimino-glutamic (ac. FIMG), care va fi crescută în carenţa de acid folic. HYS ac. FIMG GLU Ac. folic Tratamentul constă în administrarea de preparate orale de acid folic. Anemii prin deficit medular primar Anemiile prin deficit medular primar sunt: anemia aplastică şi mieloftizică. Se caracterizează amândouă prin prezenţa pancitopeniei în sângele periferic şi a unui număr redus de reticulocite.. Anemia APLASTICĂ Caracteristici: lezarea celulei STEM pluripotente determină: -hipoplazia medulară severă a seriei roşii, mieloide şi trombocitare -substituirea progresivă a măduvei hematogene cu ţesut adipos -pancitopenie în sângele periferic Cauze: -Primare: ½ cazuri sunt idiopatice şi apar la tineri -Secundare: datorate: intoxicaţiilor cu benzen, compuşi de arsen, expunerii la radiaţii ionizante, medicamentelor: fenitoin, cloramfenicol, antineoplazice de tip metotrexat (prin mecanism idiosincrazic), infecţiilor: hepatita C. Anemia MIELOFTIZICĂ Caracteristică anemiei mieloftizice este: infiltrarea măduvei hematogene cu ţesut tumoral sau granulomatos sau fibroza medulară. Cauzele sunt reprezentate de: leucemii şi limfoame, metastaze carcinomatoase (în cancer de sân, prostată, plămân, tiroidă), TBC avansat. Manifestări: pancitopenie; numărul de leucocite poate fi crescut. 9
În această categorie sunt incluse: Anemii prin deficit medular secundar 1. Anemia din INFECŢIILE CRONICE Mecanismele implicate în apariţia lor sunt: -activarea macrofagelor sistemului reticuloendotelial (SRE) cu reducerea duratei de viaţă a eritrocitelor (hemoliza precoce) -sechestrarea Fe în SRE, astfel că Fe NU poate fi utilizat în hematopoieză (dar nici germenii care au provocat infecţia nu îl pot utiliza) -scăderea secreţiei de eritropoetină. În acest tip de anemie, feritina serică este crescută, ca reactant de fază acută. Feritina leagă fierul, acesta neputând fi utilizat de germenii microbieni. 2. Anemia din IRC (insuficienţa renală cronică) (stadiul terminal de uremie cronică) poate fi severă (cu o Hb de 5-10 g%) Mecanismele care intervin în apariţia sa sunt: -scăderea secreţiei de eritropoietină prin reducerea parenchimului renal -componenta hemolitică: datorită unor defecte în şuntul pentozofosfaţilor -inhibiţie medulară datorită toxinelor uremice. 3. Anemia din AFECŢIUNILE HEPATICE CRONICE (ciroză) Mecanismele implicate în apariţia anemiei la pacienţii cu hepatopatii cronice sunt : - alcoolismul cronic, frecvent implicat în patogenia hepatopatiilor cronice, determină: carenţă de acid folic, deprimarea eritropoiezei - hemoragii gastrointestinale (gastrita acută alcoolică, varice esofagiene) - hipersplenism cu scurtarea duratei de viaţă a eritrocitelor - hemoliză prin apariţia acantocitelor. 4. Anemia din ENDOCRINOPATII (hipotiroidism, hipogonadism, boala Addison) Mecanism: anemia apare prin scăderea necesarului de O 2 datorită reducerii metabolismului energetic în aceste stări hipometabolice. Anemii hemolitice Anemiile hemolitice se caracterizează prin: -distrugerea prematură a eritrocitelor (scăderea duratei medii de viaţă a eritrocitelor sub 120 de zile) -creşterea eritropoiezei medulare -creşterea numărului de reticulocite. Clasificare după sediul hemolizei: Hemoliza intravasculară se caracterizează prin: -reducerea haptoglobinei care leagă Hb liberă 10
-hemoglobinemie (hemoglobină liberă în plasmă); hemoglobinurie (Hb liberă în urină). Legarea de albumină a hemului oxidat duce la formarea de methemalbumină. Hemoliza extravasculară se desfăşoară la nivelul macrofagelor sistemului reticuloendotelial, care distruge eritrocitele anormale, şi se caracterizează prin: -creşterea BI (bilirubinei indirecte), urobilinogenului în urină, pleiocromia materiilor fecale -creşterea LDH datorită lizei eritrocitare Distrugerea eritrocitelor este realizată de către macrofagele din splină, ficat, măduvă. Reticulocitoza şi hiperplazia medulară compensatorie a seriei roşii sunt caracteristice tuturor anemiilor hemolitice. Tabelul 2. Anemiile hemolitice: mecanisme, cauze, manifestări Tipul anemiei Mecanism Cauze Manifestări Acantocitoza Defect al membranei eritrocitare; exces de colesterol; creşterea rigidităţii eritrocitare Ciroza alcoolică Afecţiuni hepatice severe Hemoliză extravasculară Eritrocite cu spiculi Microsferocitoză ereditară Defect de sinteză a proteinelor citoscheletului (reducerea suprafeţei membranare, reducerea rezistenţei osmotice); alterarea permeabilităţii ionice membranare (intrarea Na în celulă, hemoliză) Afecţiune ereditară Hemoliză extravasculară Eritrocite de dimensiuni mici, sferice Deficitul de piruvatkinază Reducerea sintezei ATP ; eritrocite rigide Defect al glicolizei anaerobe Hemoliză extravasculară Deficitul de glucoză-6-fosfat dehidrogenază Reducerea protecţiei antioxidante Defect în şuntul pentozofosfaţilor Crizte de hemoliză extravasculară declanşate de: medicamente oxidante, infecţii virale, infecţii dentare 11
Hemoglobinoza S, siclemia, anemia drepanocitară Prezenţa hemoglobinei S, siclizarea eritrocitelor Substituţia acidului glutamic cu valina în poziţia 6 a lanţului beta globinic Anemie cronică Ocluzia vaselor mici Alfa Talasemia Deleţia genelor ce codifică sinteza lanţurilor alfa globinice Purtători asimptomatici Anemie uşoară, hipocromă, microcitară Anemie hemolitică severă Beta Talasemia Deleţia genelor ce codifică sinteza lanţurilor beta globinice Anemie microcitară uşoară sau severă Imunohemolitică Formare de anticorpi antieritrocitari: la cald, la rece, induse de medicamente Leucemii, limfoame, LES, afecţiuni virale, medicamente Hemoliză intravasculară Testul Coombs direct, indirect Anemiile prin deficit de Glucozo-6 fosfatdehidrogenaza - Sunt anemii HEMOLITICE prin defecte enzimatice ale şuntului pentozofosfaţilor - Consecinţe: scăderea glutationului redus scade protecţia antioxidantă a eritrocitului. Hematiile devin astfel mai vulnerabile la oxidanţi şi apar crize de hemoliză cu icter şi febră, declanşate de infecţii virale sau medicamente oxidante: acidul acetilsalicilic, fenacetina (analgezice), sulfamide, acidul ascorbic, vitamina K, penicilina, streptomicina. Infecţiile dentare pot accentua hemoliza. Hemoglobinopatii calitative Mecanismul este reprezentat de: alterarea secvenţei de aminoacizi la nivelul lanţurilor globinice (prin substituirea unui AA cu altul). În această categorie sunt incluse: 1. Methemoglobinemia ereditară transmisă autozomal dominant, letală la homozigoţi. Mecanismul este reprezentat de substituirea HYS cu TYR, ceea ce determină trecerea Fe ++ heminic în Fe 3+, care nu poate lega oxigenul. Apare astfel o anemie funcţională. Pacienţii prezintă dispnee, cianoză şi sânge de culoare închisă (roşu închis, ciocolatiu; culoarea sîngelui nu se modifică prin aport de oxigen). Methemoglobinemia poate apare şi secundar administrării unor medicamente (oxidante: antibiotice, anestezice locale (prilocaină), metoclopramid, nitraţi) sau ingestiei de apă. 2. Hemoglobine cu afinitate crescută pentru O 2 12
3. Hemoglobine cu afinitate scăzută pentru O2 4. Hemoglobinoza S (siclemia, anemia drepanocitară) Mecanism: substituirea acidului glutamic cu valina în poziţia 6 a lanţului β, rezultând hemoglobina S (HbS) Efecte: Se formează agregate de 6 eritrocite dispuse sub formă de bastonaşe în condiţii de hipoxie, iar eritrocitele iau formă de seceră (siclizare). Eritrocite în formă de seceră sunt rigide, obstruează vasele microcirculaţiei, determinând infarcte tisulare şi sunt hemolizate de splină. Siclizarea este reversibilă prin creşterea presiunii parţiale a oxigenului (PaO 2 ) şi este agravată de prezenţa acidozei. Datorită obstrucţiei microcirculaţiei, apar crize vaso-ocluzive: dactilită (hand-foot syndrome), la nivel osos, în articulaţii, plămân, abdomen, necroză ischemică a mandibulei, accident vascular cerebral. Implicaţiile siclemiei pentru medicina dentară: - Se pune problema dacă afecţiunea este stabilizată - Pot apare evenimente vaso-ocluzive, cu necroză ischemică a mandibulei. - Hiperplazia seriei roşii poate afecta aspectul trabecular al osului (radiografia dentară). - - Măsuri profilactice: - antibiotice înainte de procedurile chirurgicale - evitarea infecţiilor orale - SaO2 > 95% (pulsoximetru) - anestezice FĂRĂ epinefrină - evitarea: salicilaţilor (controlul durerii cu codeină sau acetaminofen); barbituricelor (sedare cu diazepam) Hemoglobinopatii cantitative = TALASEMIILE Mecanismul apariţiei talasemiilor este deficitul parţial sau total de sinteză a lanţurilor α sau β globinice. Beta talasemia Mecanism: deletia genelor ce codifică sinteza lanţurilor β (de pe cromozomul 11) Pot apare următoarele mutaţii genetice: Beta talasemia minor: apare ca defect heterozigot, determinând anemie uşoară microcitară, asimptomatică clinic, asociată cu creşterea HbA 2. Beta talasemia major (Anemia Cooley) : este defectul homozigot ce produce o anemie severă hipocromă şi microcitară, cu splenomegalie. Datorită transfuziilor repetate, depozitele de fier vor fi supraîncărcate şi pot apare depozite patologice de fier în miocard şi ficat. Se asociază cu îngroşarea oaselor craniene şi fracturi pe os patologic datorită expansiunii măduvei osoase. Implicaţiile beta-talasemiei pentru medicina dentară: - expansiunea maxilarului superior determină un aspect particular (chipmunk facies), cu malocluzie - mandibula este lărgită - gingia este pală la Hb<8g/dl; tinde spre o culoare închisă datorită conţinutului crescut de feritină în sânge (în urma transfuziilor) 13
- tratament dentar trebuie efectuat după transfuzii - NU este indicat tratament dentar la Hb<10g/dl; - administrare profilactică de antibiotice dacă pacientul a fost supus splenectomiei - se recomandă anestezie locală şi tratament ortodontic - risc crescut de infecţie cu virusul hepatitei B, C, HIV datorită transfuziilor Anemiile în medicina dentară: - la valori ale Hb > 11 g/dl, pacienţii sunt asimptomatici; pacienţi instabili: cu Hb < 11 g/dl, care dispneizează, SaO2 < 91% - risc crescut de periodontită - vindecare dificilă a plăgilor - se recomandă anestezie locală - candidoza poate fi agravată de anemie POLICITEMII Definiţie: Policitemiile sunt stări patologice caracterizate prin: -creşterea numărului eritrocitelor circulante -creşterea hematocritului > 45% la femei şi > 48% la bărbaţi. Clasificare: -Policitemiile (eritrocitoze) relative: creşterea Ht pe fondul reducerii volemiei, numărul de eritrocite fiind NORMAL; asociate cu depletie de volum: diureza excesivă, arsuri severe, diaree profuză. -Policitemiile (eritrocitoze) absolute: creşterea Ht determinată de creşterea absolută a numărului de eritrocite. Consecinte fiziopatologice ale creşterii hematocritului : -creşterea vâscozităţii sanguine, ceea ce favorizează apariţia accidentelor tromboembolice -reducerea perfuziei tisulare şi a ofertei tisulare de O 2 Policitemiile absolute Cauze: 1. Policitemia primara (policitemia vera) cu eritropoietină plasmatică redusă 2. Policitemia secundară cu eritropoietină plasmatică crescută POLICITEMIA (RUBRA)VERA Definiţie: Policitemai vera este o proliferare de tip neoplazic a seriei eritrocitare la nivel medular, cu nivel seric al eritropoietinei redus. Etiologie: este neelucidată Mecanism: Policitemia vera este o afecţiune monoclonală a celulei stem pluripotente ce determină: -proliferare medulară excesivă a precursorilor seriei roşii 14
-leucocitoză şi trombocitoză secundare. Policitemia vera este încadrata în sindromul mieloproliferativ cronic alături de: trombocitemia hemoragică, leucemia mieloidă cronică. Manifestări : Fiziopatologie: creşterea numărului de eritrocite împreună cu creşterea hematocritului determină creşterea volumului şi a vâscozităţii sângelui cu: -creşterea riscului de accidente trombotice si infarcte tisulare (blocarea vaselor mici) -creşterea TA. Clinic: Pacienţii cu policitemia vera prezintă: pletoră: roşeaţa tegumentelor şi mucoaselor ( oamenii roşii ), hepatosplenomegalie, cefalee, vertij, tulburări de vedere, prurit intens, dureros, exacerbat de căldură, rezistent la antihistaminice (datorită acumulării cutanate a mastocitelor). Paraclinic la aceşti pacienţi se constată: -reducerea nivelului seric al eritropoietinei şi a excreţiei sale urinare -creşterea concentraţiei serice a vitaminei B12 şi a transcobalaminei II. POLICITEMIILE SECUNDARE Definiţie: Policitemiile secundare sunt proliferări ale seriei eritrocitare, în care nivelul seric al eritropoietinei este TOTDEAUNA crescut. Cauze: Policitemie secundară poate apare prin: 1. Creşterea fiziologică a eritropoietinei ca răspuns la hipoxie: -activitatea la altitudine crescută (reducerea presiunii parţiale a O 2 ) -fumatul -afecţiunile cardiopulmonare însoţite de hipoxie cronică: BPOC cu CPC, ICC, cardiopatiile congenitale cu şunt dr-stg (cianogene) -hemoglobinozele calitative: methemoglobinemia, carboxihemoglobinemia, Hb cu afinitate scazuta/crescuta pentru oxigen 2. Creşterea ne-fiziologică a eritropoietinei este de origine tumorală. Poate apare în: tumori renale (90%), hepatice (hepatom), tumori din sfera genitală (carcinom ovarian, leiomiom uterin). 15