ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ. ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ

ΑΡΙΣΤΟΤΕΛΕΙΟ ΠΑΝΕΠΙΣΤΗΜΙΟ ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗΣ ΙΑΤΡΙΚΗ ΣΧΟΛΗ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑ ΜΕΤΑΠΤΥΧΙΑΚΩΝ ΣΠΟΥΔΩΝ «Ιατρική Ερευνητική Μεθοδολογία» ΔΙΠΛΩΜΑΤΙΚΗ ΕΡΓΑΣΙΑ Κλινική εκτίμηση ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη που υποβλήθηκαν σε σπινθηρογράφημα άρδευσης του μυοκαρδίου Νικόλαος Κακαλέτσης ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ Τριαντάφυλλος Διδάγγελος ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ Οκτώβριος 2012 0

ΜΕΛΗ ΤΡΙΜΕΛΟΥΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ ΔΙΔΑΓΓΕΛΟΣ ΤΡΙΑΝΤΑΦΥΛΛΟΣ: Επίκουρος Καθηγητής Παθολογίας ΦΩΤΙΟΣ ΗΛΙΑΔΗΣ: Λέκτορας Παθολογίας ΕΥΣΤΡΑΤΙΟΣ ΜΩΡΑΛΙΔΗΣ: Επίκουρος Καθηγητής Πυρηνικής Ιατρικής 1

ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ ΠΙΝΑΚΑΣ ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΩΝ... 2 ΠΕΡΙΛΗΨΗ... 3 ABSTRACT... 4 ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ... 5 ΕΛΛΗΝΙΚΕΣ ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ:... 5 ABBREVIATIONS:... 5 ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ... 6 ΣΙΩΠΗΡΗ ΙΣΧΑΙΜΙΑ ΤΟΥ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ... 7 ΝΟΣΟΣ ΤΩΝ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΩΝ ΑΓΓΕΙΩΝ... 8 ΜΗ ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΟΣ ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ... 9 ΗΛΕΚΤΡΟΚΑΡΔΙΟΓΡΑΦΗΜΑ ΗΡΕΜΙΑΣ... 9 ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΚΟΠΩΣΗΣ... 10 ΜΕΘΟΔΟΣ ΕΙΚΟΣΙΤΕΤΡΑΩΡΗΣ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗΣ ΡΥΘΜΟΥ (Holter)... 10 ΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΗΜΑ ΑΡΔΕΥΣΗΣ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ... 10 ΗΧΟΚΑΡΔΙΟΓΡΑΦΙΑ ΥΠΟ ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΚΟΠΩΣΗΣ... 10 ΑΞΟΝΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΩΝ ΑΓΓΕΙΩΝ... 11 ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΩΝ ΑΓΓΕΙΩΝ... 11 ΕΙΣΑΓΩΓΗ... 12 ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ... 13 ΠΛΗΘΥΣΜΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ... 13 ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΚΟΠΩΣΗΣ ΚΑΙ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΗΜΑΤΟΣ ΑΡΔΕΥΣΗΣ ΤΟΥ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ (SPECT)... 14 ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ... 14 ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ... 15 ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ... 15 ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΤΟΥ SPECT... 15 ΤΕΛΙΚΑ ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΠΕΡΙΟΔΟ ΤΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗΣ... 16 ΑΝΑΛΥΣΗ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ... 18 ΣΥΖΗΤΗΣΗ... 19 ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΜΕΛΕΤΗΣ... 22 ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ... 22 ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ... 23 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ... 27 2

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Σκοπός. Ο σακχαρώδης διαβήτης (ΣΔ) αποτελεί μείζονα παράγοντα κινδύνου για την ανάπτυξη νόσου των στεφανιαίων αγγείων (ΝΣΑ). Η συχνή απουσία συμπτωμάτων στους διαβητικούς ασθενείς έχει ως επακόλουθο την καθυστερημένη διάγνωση της ΝΣΑ. Αυτή η διαπίστωση, σε συνδυασμό με τον συνεχώς αυξανόμενο επιπολασμό του ΣΔ, καθιστούν την μη επεμβατική ανίχνευση της ΝΣΑ στους διαβητικούς ασθενείς, ένα πολύ σημαντικό θέμα. Σε αυτή τη μελέτη, ερευνάται η αποτελεσματικότητα του σπινθηρογραφήματος άρδευσης του μυοκαρδίου (ΣΑΜ) στην πρόβλεψη εμφάνισης καρδιακών συμβαμάτων σε χαμηλού κινδύνου διαβητικούς ασθενείς με πιθανή ΝΣΑ που βρίσκονται υπό την βέλτιστη θεραπεία. Μεθοδολογία. Τον πληθυσμό της μελέτης αποτέλεσαν 86 διαβητικοί ασθενείς, χωρίς γνωστή ΝΣΑ που είχαν υποβληθεί σε ΣΑΜ. Οι ασθενείς αυτοί, είχαν μη καρδιακής αιτιολογίας πόνο στο στήθος ή κανένα σύμπτωμα, φυσιολογικό ηλεκτροκαρδιογράφημα ηρεμίας και φυσιολογική δοκιμασία κόπωσης και όλοι βρίσκονταν υπό την βέλτιστη φαρμακευτική θεραπεία. Ως τελικά σημεία λήφθηκαν ο θάνατος καρδιακής αιτιολογίας, το έμφραγμα του μυοκαρδίου, νέο-εμφανιζόμενη καρδιακή ανεπάρκεια και διάγνωση της ΝΣΑ με αγγειογραφία μετά από δύο μήνες από το ΣΑΜ, με ή χωρίς επακόλουθη επέμβαση επαναγγείωσης. Αποτελέσματα. Φυσιολογικό ΣΑΜ είχαν 60 ασθενείς (69,8%), ενώ οι υπόλοιποι 26 (30,2%) εμφάνισαν διαταραχές της αιμάτωσης του μυοκαρδίου. Κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης (διάμεσος χρόνος 32,5 μήνες), συνέβησαν 14 καρδιακά συμβάματα. Στην πολυπαραγοντική ανάλυση βρέθηκε ότι το παθολογικό ΣΑΜ (αναλογία κινδύνου 4,2, p = 0,018), η παχυσαρκία (αναλογία κινδύνου 4,3, p = 0,035) και η περιφερική αγγειακή νόσος (αναλογία κινδύνου 3,6, p = 0,047) αποτελούν τους κύριους ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες εμφάνισης καρδιακών συμβαμάτων. Στους ασθενείς με παθολογικό ΣΑΜ το ετήσιο ποσοστό εμφάνισης καρδιακών συμβαμάτων ήταν 12,2% έναντι του 4,0% σε αυτούς με φυσιολογικό σπινθηρογράφημα (p=0,008). Συμπεράσματα. Συμπερασματικά, το ΣΑΜ με αδενοσίνη είναι ένα αποτελεσματικό εργαλείο για την προγνωστική αξιολόγηση των χαμηλότερου κινδύνου διαβητικών ασθενών με πιθανή ΝΣΑ, που βρίσκονται υπό την βέλτιστη φαρμακευτική αγωγή. Λέξεις Κλειδιά: σπινθηρογράφημα άρδευσης μυοκαρδίου, σακχαρώδης διαβήτης, νόσος στεφανιαίων αγγείων, πρόγνωση 3

ABSTRACT Aim. Diabetes mellitus (DM) is a major risk factor of developing coronary artery disease (CAD). CAD in diabetics may present clinically with atypical or without symptoms which may delay its diagnosis. Thus, noninvasive cardiac screening of asymptomatic diabetic patients is a very important issue. This study investigates the efficacy of myocardial perfusion imaging in the prediction of cardiac events in lower-risk diabetic patients with suspected CAD and receiving an optimal medical treatment. Methods. Follow-up data were collected from 86 consecutive diabetic patients without known CAD who had undergone an adenosine stressing myocardial perfusion scintigraphy. These patients had non-cardiac chest pain or no symptoms, a normal resting electrocardiogram and no prior positive stress testing. End-points were cardiac death, myocardial infarction, new-onset heart failure and CAD diagnosed by angiography after two months of nuclear testing with or without subsequent coronary revascularization. Results. Normal myocardial perfusion was found in 60 patients (69.8%), whereas 26 diabetics had (30.2%) an abnormal perfusion. During the follow-up period (median 32.5 months), 14 cardiac events occurred (163% cumulative event rate). In multivariate analysis, evidence of myocardial ischemia (hazard ratio 4.2, p=0.018), obesity (BMI 30 Kg/m 2, hazard ratio 4.3, p=0.035) and peripheral vascular disease (hazard ratio 3.6, p=0.047) were found independent predictors of cardiac events. At the end of the follow-up, in patients with an abnormal MPI the cumulative probability of cardiac event-free survival was 69.2% and in diabetics with a normal myocardial perfusion was 90% (p=0.008), corresponding to annual cardiac event rates of 12.2% versus 4.0%, respectively. Conclusion. Adenosine MPI is an effective tool for the prognostic evaluation of lower-risk diabetic patients with suspected CAD, receiving currently recommended medical treatment. Keywords: myocardial perfusion imaging, diabetes mellitus, coronary artery disease, prognosis 4

ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ ΕΛΛΗΝΙΚΕΣ ΣΥΝΤΟΜΟΓΡΑΦΙΕΣ: ΑΝΣ: Αυτόνομο Νευρικό Σύστημα ΔΜΣ: Δείκτης Μάζας Σώματος ΔΝΑΝΣΚ: Διαβητική Νευροπάθεια του ΑΝΣ του Καρδιαγγειακού ΗΚΓ: Ηλεκτροκαρδιογράφημα ΙΜ: Ισχαιμία του Μυοκαρδίου ΝΣΑ: Νόσος των Στεφανιαίων Αγγείων ΠΟΥ: Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας ΣΑ: Στεφανιαία Αγγεία ΣΑΜ: Σπινθηρογράφημα Άρδευσης του Μυοκαρδίου ΣΔ: Σακχαρώδης Διαβήτης ΣΙΜ: Σιωπηρή Ισχαιμία του Μυοκαρδίου ABBREVIATIONS: ADA: American Diabetes Association BMI: Body Mass Index CAD: Coronary artery disease DIAD Study: Detection of Ischemia in Asymptomatic Diabetics Study DM: Diabetes Mellitus EDTA: 51 Cr Ethylene Diamino Tetraacetic Acid GFR: Glomerular filtration rate Hb1Ac: Glycosylated hemoglobin HDL: High density lipoprotein IDF: International Diabetes Federation LDL: Low density lipoprotein MPS: Myocardial Perfusion Scintigraphy MRI: Magnetic Resonance Imaging SFC/ALFEDIAM: Société Française de Cardiologie/Association de Langue Française pour l Etude du DIAbète et des Maladies métaboliques SPECT: Single-Photon Emission Computed Tomography WHO: World Health Organization WHO MSVDD: WHO Multinational Study of Vascular Disease in Diabetes 5

ΘΕΩΡΗΤΙΚΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ Ως σακχαρώδη διαβήτη (ΣΔ) ορίζουμε 1 μία ομάδα μεταβολικών νοσημάτων που χαρακτηρίζονται από υπεργλυκαιμία η οποία είναι αποτέλεσμα διαταραχών, είτε στην έκκριση, είτε στην δράση της ινσουλίνης, είτε και των δύο μαζί. Η χρόνια υπεργλυκαιμία εξαιτίας του ΣΔ, στη συνέχεια, σχετίζεται με χρόνιες επιπλοκές όπως η καταστροφή, η δυσλειτουργία και η βλάβη διαφόρων οργάνων και κυρίως των οφθαλμών, των νεφρών, του νευρικού και καρδιαγγειακού συστήματος. Σύμφωνα με την πιο πρόσφατη ταξινόμηση του ΣΔ 1 μπορούμε να διακρίνουμε τους εξής τύπους: 1) ΣΔ τύπου 1: Αυτός ο τύπος ΣΔ χαρακτηρίζεται από καταστροφή των β-κυττάρων του παγκρέατος και συνήθως καταλήγει σε πλήρη ανεπάρκεια της ινσουλίνη. Αυτοάνοσος ΣΔ Ιδιοπαθής ΣΔ 2) ΣΔ τύπου 2: Ο τύπος αυτός μπορεί να κυμαίνεται από: Προεξάρχουσα αντίσταση (μειωμένη ευαισθησία) στην ινσουλίνη με σχετική ανεπάρκεια της. Προεξάρχουσα μειωμένη έκκριση ινσουλίνης σε συνδυασμό με αντίσταση στην δράση της ινσουλίνης. 3) ΣΔ κύησης. 4) Άλλοι ειδικοί τύποι ΣΔ. Ο παλαιότερος διαχωρισμός σε ινσουλινοεξαρτώμενο και μη ινσουλινοεξαρτώμενο ΣΔ καταργήθηκε γιατί δημιουργούσε σύγχυση μεταξύ ινσουλινοεξαρτώμενου και ινσουλινοθεραπευόμενου διαβητικού, ο οποίος, ενώ κάνει ινσουλινοθεραπεία δεν είναι υποχρεωτικά πάντα ινσουλινοεξαρτώμενος. Επίσης, για την διάκριση του ΣΔ τύπου 1 και 2, έχει καθιερωθεί η χρήση των αραβικών αριθμών, γιατί ο λατινικός αριθμός δύο (ΙΙ) υπήρχε η περίπτωση να συγχέεται από το ευρύ κοινό, με τον αραβικό αριθμό 11. Η διαταραγμένη τιμή γλυκόζης νηστείας (Impaired Fasting Glucose) και η διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης (Impaired Glucose Tolerance) θεωρούνται ότι αποτελούν μεταβολικά στάδια εξέλιξης προς τη νόσο, μεταξύ της φυσιολογικής ομοιόστασης της γλυκόζης και του ΣΔ, παρά διάγνωση κλινικώς έκδηλου ΣΔ. Σήμερα οι δύο αυτές καταστάσεις αναφέρονται ως προ-διαβήτης. Ο επιπολασμός του ΣΔ σε παγκόσμια κλίμακα, για όλες τις ηλικίες, υπολογίζεται ότι κυμάνθηκε στο 8,3% το έτος 2011 και θα φτάσει στο 9,9% το έτος 2030. Σε απόλυτους αριθμούς, αυτό σημαίνει ότι τα εκτιμώμενα 366 εκατομμύρια ασθενών με διαβήτη του 2011, αναμένεται να αυξηθούν σε 552 εκατομμύρια το 2030 2. Από αυτούς το 5-10% πάσχουν από ΣΔ τύπου 1 (η αλλιώς όπως είναι γνωστός ως ινσουλινοεξαρτώμενος ΣΔ) και το 90-95% από ΣΔ τύπου 2 (μη ινσουλινοεξαρτώμενος ΣΔ) 3. Αυτή η αύξηση των ατόμων που εμφανίζουν ΣΔ αποδίδεται κυρίως στην γήρανση και αστικοποίηση του πληθυσμού καθώς επίσης και στην αύξηση της παχυσαρκίας σε συνδυασμό με την ελάττωση της φυσικής άσκησης. 6

Για την διάγνωση του ΣΔ σήμερα χρησιμοποιούνται τα αναθεωρημένα κριτήρια όπως περιγράφονται στον πίνακα 1. Πίνακας 1. Διαγνωστικά κριτήρια ΣΔ. 1 Συμπτώματα ΣΔ μαζί με περιστασιακή τιμή γλυκόζη πλάσματος: 200mg/dl (11,1 mmol/l). Με τον όρο περιστασιακή, εννοείται η μέτρηση οποιαδήποτε στιγμή της ημέρας χωρίς να λαμβάνεται υπόψη ο χρόνος από το τελευταίο γεύμα. Τα κλασσικά συμπτώματα του ΣΔ θεωρούνται η πολυουρία, η πολυδιψία και ανεξήγητη απώλεια βάρους. 2 Γλυκόζη πλάσματος νηστείας: 126 mg/dl (7,0 mmol/l). Ως νηστεία ορίζεται η αποχή από την πρόσληψη θερμίδων τουλάχιστον για τις προηγούμενες 8 ώρες. 3 Τιμή γλυκόζης μετά από 2 ώρες: 200 mg/dl (11,1 mmol/l) κατά την εκτέλεση δοκιμασία ανοχής γλυκόζης. Η δοκιμασία θα πρέπει να εφαρμόζεται σύμφωνα με τις οδηγίες του ΠΟΥ, χρησιμοποιώντας φορτίο γλυκόζης που περιέχει το ισοδύναμο 75 g άνυδρης γλυκόζης διαλυμένης σε νερό. ΣΙΩΠΗΡΗ ΙΣΧΑΙΜΙΑ ΤΟΥ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ Ως σιωπηρή ισχαιμία του μυοκαρδίου (ΣΙΜ) ορίζεται η ισχαιμία του μυοκαρδίου τεκμηριωμένη αντικειμενικά, με απουσία στηθαγχικών ή άλλων παρεμφερών συμπτωμάτων 4. Επίσης παθοφυσιολογικά ορίζεται ως η παρουσία παροδικών αλλαγών στην αιμάτωση του μυοκαρδίου, σε συνδυασμό με προσωρινές μεταβολές στη δραστηριότητα και λειτουργία του καρδιακού μυός χωρίς όμως στηθαγχικά ή άλλα παρεμφερή συμπτώματα 5. Από τότε που περιγράφηκε για πρώτη φορά, γύρω στη δεκαετία του 1970, έχουν γίνει εντατικές μελέτες και σήμερα η μεγάλη κλινική σημασία της ΣΙΜ είναι καλά τεκμηριωμένη. Το ενδιαφέρον για την ΣΙΜ αναζωπυρώθηκε από τότε που υπήρξαν άμεσες ενδείξεις ασυμπτωματικής ΣΙΜ στη διάρκεια της δοκιμασίας κόπωσης ή κατά τη συνεχή καταγραφή του καρδιακού ρυθμού (Holter) 6. Τρεις τύποι ΣΙΜ μπορούν να διακριθούν σύμφωνα με την ταξινόμηση του Cohn 4 είναι: 1. Τύπος Ι: Πλήρως ασυμπτωματικοί ασθενείς χωρίς προηγούμενα καρδιαγγειακά περιστατικά 2. Τύπος ΙΙ: Πλήρως ασυμπτωματικοί ασθενείς με ιστορικό εμφράγματος του μυοκαρδίου 3. Τύπος ΙΙΙ: Ασθενείς που εμφανίζουν συμπτωματικά και ασυμπτωματικά ισχαιμικά επεισόδια (πχ. Ασθενείς με σταθερή ή ασταθή στηθάγχη) Μια άλλη διάκριση που μπορεί να γίνει εναλλακτικά, με την ενοποίηση των τύπων ΙΙ και ΙΙΙ είναι 4 : 1. Ομάδα 1: Ασθενείς χωρίς γνωστή νόσο των στεφανιαίων αγγείων (ΝΣΑ). 2. Ομάδα 2: Ασθενείς με γνωστή ΝΣΑ. Στους ασθενείς με ΣΔ ο επιπολασμός της ΣΙΜ κυμαίνεται από 10% ως 30% και είναι 2 με 6 φορές μεγαλύτερος από τους ασυμπτωματικούς ασθενείς χωρίς ΣΔ 5. Βέβαια, το μεγάλο αυτό εύρος του επιπολασμού εξαρτάται από την επιλογή του πληθυσμού στην εκάστοτε μελέτη και κυρίως από την διαγνωστική μέθοδο που χρησιμοποιείται. Για την παθογένεια της ΣΙΜ έχουν ενοχοποιηθεί διάφοροι μηχανισμοί οι οποίοι είναι σύνθετοι και όχι ακόμα πλήρως κατανοητοί. Ενδεχομένως, η δυσλειτουργία των ενδοθηλιακών κυττάρων των αγγείων που μπορεί να προκληθεί δευτερογενώς εξαιτίας του ΣΔ, λόγω της υπεργλυκαιμίας, μέσω του μηχανισμού του αυξημένου οξειδωτικού στρες, μπορεί να διαδραματίζει κάποιον ρόλο. Έτσι, αυτό μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα την ανεπαρκή προσφορά αίματος μέσω των στεφανιαίων αγγείων (ΣΑ) σε περίπτωση 7

αυξημένων μεταβολικών απαιτήσεων του μυοκαρδίου (δυσλειτουργία του αγγειακού τόνου των ΣΑ). Επιπρόσθετα, μπορεί να ενοχοποιηθεί και το αυξημένο κατώτατο όριο της αίσθησης του πόνου στους ασθενείς με ΣΔ, δευτερογενώς λόγω αυξημένων επιπέδων βήτα-ενδορφινών. Όπως είναι γνωστό, οι δύο αυτές διαταραχές σχετίζονται με την διαταραχή του αυτόνομου νευρικού συστήματος στους διαβητικούς 7. Πράγματι, σε μία μελέτη που έγινε σε 1123 ασθενείς με ΣΔ τύπου 2, ηλικίας από 50-75 ετών, χωρίς γνωστή ή υποψία ΝΣΑ (DIAD Study), ως ισχυρότερος προγνωστικός δείκτης για την εμφάνιση ΣΙΜ, αποδείχθηκε η διαβητική νευροπάθεια του αυτόνομου νευρικού συστήματος του καρδιαγγειακού (ΔΝΑΝΣΚ) 8. Συνεπώς, η ΣΙΜ στους ασθενείς με ΣΔ μπορεί να οφείλεται είτε στην ΔΝΑΝΣΚ, είτε στη δυσλειτουργία του ΑΝΣ που αποδίδεται στην ΝΣΑ, είτε και στα δύο μαζί 9,10. Η ΣΙΜ σε ασθενείς με ΔΝΑΝΣΚ μπορεί να μην εμφανίζει κανένα σύμπτωμα, είτε να εκδηλωθεί ως βήχας, ναυτία και έμετος, δύσπνοια, κακουχία, είτε τέλος να παρουσιάζονται μόνο αλλαγές στο ΗΚΓ του ασθενούς 9. Η ύπαρξη της ΣΙΜ ως νοσολογική οντότητα σε έναν ασθενή, είναι ένα πολύ σημαντικό θέμα καθώς αυτή σχετίζεται με διάφορα, σοβαρής έντασης ή ακόμα και θανατηφόρα, καρδιακά συμβάματα, όπως αυτό του εμφράγματος του μυοκαρδίου και του αιφνιδίου θανάτου. Άλλωστε, η διαλείπουσα ισχαιμία του μυοκαρδίου (ΙΜ), συμφώνα με ιστοπαθολογικές μελέτες, μπορεί να οδηγήσει στη πρόκληση μη αναστρέψιμων μεταβολών στο μυοκάρδιο, όπως η ανάπτυξη ίνωσης του, γεγονός το οποίο στη συνέχεια, μπορεί να λειτουργήσει ως υπόστρωμα για την ανάπτυξη απειλητικών για τη ζωή, αρρυθμιών, ή να οδηγήσει σε την ανάπτυξη συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας 4. ΝΟΣΟΣ ΤΩΝ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΩΝ ΑΓΓΕΙΩΝ Οι ασθενείς με ΣΔ έχουν αυξημένη προδιάθεση να εμφανίσουν καρδιαγγειακά νοσήματα. Επιδημιολογικά δεδομένα από την μελέτη του Framingham, το 1979 αποτελούν μία από τις πρώτες αποδείξεις της αυξημένης επίπτωσης της καρδιαγγειακής νόσου σε ασθενείς με ΣΔ 11,12. Η προσβολή των αγγείων και πιο συγκεκριμένα η εμφάνιση της αθηροσκλήρωσης αποτελεί την κυριότερη αιτία αναπηρίας και θανάτου στους ασθενείς με ΣΔ 3. Μάλιστα, έχουν 2 με 4 φορές αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν ΝΣΑ, η οποία αποτελεί και μία από τις κυριότερες αιτίες νοσηρότητας και θνησιμότητας στους ασθενείς αυτούς 13. Η καρδιαγγειακή νόσος, σύμφωνα με την πολυεθνική μελέτη του ΠΟΥ που αφορούσε την αγγειακή νόσο στον ΣΔ σε 4713 ασθενείς (WHO MSVDD), φαίνεται ως η κυριότερη αιτία θανάτου στους διαβητικούς ασθενείς, τόσο με ΣΔ τύπου 1 όσο και με ΣΔ τύπου 2, με ποσοστά 44% και 52% αντίστοιχα 14. Επιπλέον κάποιες άλλες μελέτες υποστηρίζουν ότι ο δείκτης θνησιμότητας μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου είναι μεγαλύτερος στους διαβητικούς από ότι στους άλλους μη διαβητικούς ασθενείς 15. Επίσης η θνησιμότητα λόγω της καρδιαγγειακής νόσου όπως φαίνεται από διάφορες μελέτες είναι μεγαλύτερη στις γυναίκες με ΣΔ από ότι στους άνδρες με ΣΔ 12,16, και πιο συγκεκριμένα η πιθανότητα θανατηφόρου ΝΣΑ που σχετίζεται με τον ΣΔ τύπου 2 είναι 50% μεγαλύτερη στις γυναίκες από ότι στους άντρες 17. 8

ΜΗ ΕΠΕΜΒΑΤΙΚΟΣ ΠΡΟΣΥΜΠΤΩΜΑΤΙΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ Όπως αναφέρθηκε η συχνότητα των καρδιαγγειακών επιπλοκών είναι αυξημένη στους ασθενείς με ΣΔ. Ωστόσο δεν εμφανίζουν ΣΙΜ όλοι οι διαβητικοί ασθενείς και αυτή με τη σειρά της δεν οδηγεί κατά ανάγκη στην ανάπτυξη ΝΣΑ. Το γεγονός αυτό σε συνδυασμό με το υψηλό κόστος των τεχνικών προσυμπτωματικού ελέγχου οδήγησε στη αδήριτη ανάγκη προσδιορισμού των κριτηρίων που πρέπει να πληρούν οι ασθενείς με ΣΔ με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο και οι οποίοι θα αποκομίζουν το μέγιστο όφελος από τον προσυμπτωματικό έλεγχο για ΣΙΜ. Οι πιο πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες είναι αυτές που εξέδωσε η Αμερικάνικη Διαβητολογική Εταιρεία (ADA) το 2007 18 και η Εταιρεία SFC/ALFEDIAM το 2004 (Πίνακας 2) 5. Πίνακας 2. Υψηλού κινδύνου ασυμπτωματικοί διαβητικοί στους οποίους πρέπει να γίνεται προσυμπτωματικός έλεγχος για ΣΙΜ (SFC/ALFEDIAM, 2004) 1. Ασθενείς με ΣΔ τύπου 2, ηλικίας άνω των 60 ετών με διαγνωσμένο διαβήτη για περισσότερα από 10 χρόνια οι οποίοι εμφανίζουν το λιγότερο δύο από τους ακόλουθους κλασσικούς καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου: i) Δυσλιπιδαιμία με ολική χοληστερόλη > 2,5 g/l και/ή LDL-χοληστερόλη > 1,6 g/l, HDLχοληστερόλη < 0,35 g/l, τριγλυκερίδια > 2 g/l και/ή αντιλιπιδαιμική αγωγή (χορηγούμενη ως θεραπεία της δυσλιπιδαιμίας και όχι ως προληπτική αγωγή) ii) Αρτηριακά πίεση > 140/90 mmhg ή αντι-υπερτασική αγωγή iii) Ενεργό κάπνισμα ή διακοπή του λιγότερο από τρία χρόνια iv) Μείζον καρδιαγγειακό περιστατικό πριν από την ηλικία των 60 ετών σε συγγενή πρώτου βαθμού 2. Ασθενείς με ΣΔ τύπου 1, ηλικίας άνω των 45 ετών, υπό θεραπεία το λιγότερο για 15 χρόνια οι οποίοι εμφανίζουν το λιγότερο δύο άλλους κλασσικούς παράγοντες κινδύνου. 3. Ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 ή 2, ανεξαρτήτως ηλικίας και επιπέδου των κλασσικών παραγόντων κινδύνου με: i) Αρτηριοπάθεια κάτω σκέλους και/ή καρωτιδική αθηρωμάτωση ή ii) Πρωτεϊνουρία. 4. Ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 ή 2, ανεξαρτήτως ηλικίας, με μικροπρωτεϊνουρία και το λιγότερο δύο άλλους κλασσικούς παράγοντες κινδύνου. 5. Ασθενείς άνω των 45 ετών οι οποίοι ξαναρχίζουν αθλητικές δραστηριότητες μετά από καθιστική ζωή. ΗΛΕΚΤΡΟΚΑΡΔΙΟΓΡΑΦΗΜΑ ΗΡΕΜΙΑΣ Το ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) ηρεμίας είναι βασική εξέταση που πρέπει να γίνεται ετησίως στους διαβητικούς ασθενείς και λόγω της μεγάλης θετικής προγνωστικής του αξίας που σε περίπτωση παθολογικών ευρημάτων θα πρέπει να ακολουθείται περαιτέρω έλεγχος. Από την άλλη μεριά, το φυσιολογικό ΗΚΓ έχει πολύ μικρή αρνητική προγνωστική αξία με αποτέλεσμα να υπάρχει ο κίνδυνος να μην ανιχνεύονται σοβαρές περιπτώσεις ΝΣΑ σε αυτούς τους ασθενείς 19. Για τον λόγο αυτό το ΗΚΓ ηρεμίας δεν μπορεί να αποτελέσει από μόνο του ικανοποιητική μέθοδο προσυμπτωματικού ελέγχου για την ανίχνευση της ΝΣΑ. 9

ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΚΟΠΩΣΗΣ Η δοκιμασία κόπωσης πρόκειται ουσιαστικά για καταγραφή του ΗΚΓ κατά την κόπωση σε κυλιόμενο τάπητα ή ποδήλατο ή επίσης με φαρμακολογική πρόκληση, η οποία σήμερα αποτελεί εξέταση ρουτίνας. Χρησιμοποιείται ευρύτατα για την ανίχνευση της ΝΣΑ στον γενικό πληθυσμό εξαιτίας της ευκολίας στη εκτέλεσή της, της σχετικά καλής προγνωστικής αξίας και του χαμηλού της κόστους 6. ΜΕΘΟΔΟΣ ΕΙΚΟΣΙΤΕΤΡΑΩΡΗΣ ΚΑΤΑΓΡΑΦΗΣ ΡΥΘΜΟΥ (Holter) Η μέθοδος Holter πρόκειται για συνεχή περιπατητική καταγραφή του ΗΚΓ. Η ευαισθησία και η ειδικότητα των μεταβολών του διαστήματος ST με τη μέθοδο αυτή είναι όμως σε χαμηλότερο επίπεδο από ότι η δοκιμασία κόπωσης. Από την άλλη μεριά όμως μπορεί να αποκαλύψει ενδείξεις ισχαιμίας που δεν προκαλούνται με την κόπωση 6. ΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΗΜΑ ΑΡΔΕΥΣΗΣ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ Το σπινθηρογράφημα άρδευσης του μυοκαρδίου (ΣΑΜ) με Θάλιο-201 ή τεχνητιοπαράγωγα, χρησιμοποιείται από πολλών ετών για τη διάγνωση της ΝΣΑ. Για την απεικόνιση της άρδευσης του μυοκαρδίου χρησιμοποιείται η τεχνική της δυναμικής, προοδευτικά αυξανόμενης άσκησης του ασθενούς σε κυλιόμενο τάπητα ή εργονομικό ποδήλατο. Επίσης, χρησιμοποιείται και η φαρμακευτική πρόκληση κόπωσης, με τη χορήγηση αγγειοδιασταλτικών φαρμάκων (διπυριδαμόλη, αδενοσίνη). Οι λήψεις που γίνονται είναι τομογραφικές (SPECT: Single-Photon Emission Computed Tomography). Για την απεικόνιση χρησιμοποιείται γ-κάμερα με μία ή δύο ανιχνευτικές κεφαλές. Η μυοκαρδιακή ισχαιμία αναγνωρίζεται ως η περιοχή με ελαττωμένη πρόσληψη του ισότοπου κατά τη διάρκεια της κόπωσης σε σχέση με την πρόσληψη σε ηρεμία. Αντιστρεπτό έλλειμμα σημαίνει ισχαιμία, ενώ μη αναστρέψιμο έμφραγμα. Πλεονέκτημα έναντι της κλασικής δοκιμασίας κόπωσης είναι η μεγαλύτερη ευαισθησία και κατά συνέπεια η δυνατότητά της να δώσει θετικό αποτέλεσμα ακόμη και σε μικρότερο βαθμό κόπωσης. ΗΧΟΚΑΡΔΙΟΓΡΑΦΙΑ ΥΠΟ ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΚΟΠΩΣΗΣ Μια ακόμα εναλλακτική λύση για πραγματοποίηση προσυμπτωματικού ελέγχου για την ΣΙΜ είναι και η ηχοκαρδιογραφία με κόπωση είτε σωματική (σε κυλιόμενο τάπητα ή εργόμετρο ποδήλατο), είτε φαρμακολογική (δοβουταμίνη, διπυριδαμόλη, αδενοσίνη). Με την εξέταση αυτή μπορούν να ανιχνευθούν διαταραχές της κινητικότητας των καρδιακών τοιχωμάτων κατά τη διάρκεια της κόπωσης και επίσης μπορεί να μας δώσει πληροφορίες για τον βαθμό ισχαιμίας και τη λειτουργικότητα της αριστερής κοιλίας. Ωστόσο, η ηχοκαρδιογραφία υπό δοκιμασία κόπωσης σε κυλιόμενο τάπητα ή εργόμετρο ποδήλατο είναι δυσχερής εξέταση λόγω της δυσκολίας απεικόνισης της καρδιάς (παράσιτα, αναπνευστικές κινήσεις, κτλ) 6. 10

ΑΞΟΝΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΩΝ ΑΓΓΕΙΩΝ Στις νεότερες απεικονιστικές μεθόδους θα πρέπει να αναφερθεί και η εξέταση των στεφανιαίων αγγείων με την αξονική τομογραφία πολλαπλών τομών. Με τον τρόπο αυτό απεικονίζονται τα στεφανιαία αγγεία αλλά και οι επασβεστώσεις του τοιχώματός τους. Η εκτίμηση της ποσότητας του ασβεστίου του τοιχώματος των στεφανιαίων αγγείων γίνεται με το γνωστό λογισμικό πρόγραμμα Calcium score και αποτελεί ένδειξη επικείμενης καρδιακής ισχαιμίας 20. Όπως γίνεται φανερό από τα παραπάνω πρόκειται για μία εξέταση που αξιολογεί μορφολογικά τα στεφανιαία αγγεία δίνοντας κυρίως πληροφορίες για ΝΣΑ. Κάποιοι περιορισμοί είναι η πιθανότητα νεφροπάθειας από τον χορηγούμενο ιωδιούχο σκιαγραφικό παράγοντα και η υψηλή έκθεση του ασθενούς σε ακτινοβολία 7. ΜΑΓΝΗΤΙΚΗ ΤΟΜΟΓΡΑΦΙΑ ΣΤΕΦΑΝΙΑΙΩΝ ΑΓΓΕΙΩΝ Σήμερα, η εφαρμογή της μαγνητικής στεφανιογραφίας είναι η πολλά υποσχόμενη αναίμακτη απεικονιστική μέθοδος ελέγχου των στεφανιαίων αγγείων. Παρέχει τόσο λειτουργικές όσο και ανατομικές πληροφορίες για τα αγγεία. Ωστόσο λόγω της στροβιλώδους ροής του αίματος στη περιοχή της στένωσης, ο βαθμός της στένωσης δεν μπορεί να προβλεφθεί. Πιθανόν στο μέλλον, συνδυαζόμενη με φαρμακολογική δοκιμασία κόπωσης, η μαγνητική τομογραφία των στεφανιαίων αγγείων μπορεί να αποτελέσει τον «χρυσό κανόνα» στην ανίχνευση της ΝΣΑ. 11

ΕΡΕΥΝΗΤΙΚΟ ΜΕΡΟΣ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Οι διαβητικοί ασθενείς έχουν διπλάσια ως τετραπλάσια πιθανότητα εμφάνισης ΝΣΑ με επακόλουθη την αύξηση της καρδιαγγειακής νοσηρότητας και θνησιμότητας, σε σύγκριση με τους μη διαβητικούς ασθενείς 21. Η ΝΣΑ στους διαβητικούς ασθενείς μπορεί να εκδηλωθεί με άτυπα κλινικά συμπτώματα και συχνά με την μορφή της ΣΙΜ που μπορεί να καθυστερήσει τη διάγνωση της νόσου μέχρι να εξελιχτεί στα προχωρημένα στάδια της αθηροσκλήρωσης των στεφανιαίων αγγείων 4,5. Συνεπώς, ο μη επεμβατικός καρδιολογικός προσυμπτωματικός έλεγχος των ασυμπτωματικών ασθενών με ΣΔ θα μπορούσε να επιτρέψει την έγκαιρη διάγνωση της ΝΣΑ και την εφαρμογή των απαραίτητων θεραπευτικών χειρισμών σε ένα πρώιμο στάδιο που η νόσος μπορεί να αντιμετωπιστεί πιο αποτελεσματικά. Το ΣΑΜ έχει αποδειχθεί ότι αποτελεί μία αποτελεσματική μέθοδο για την μη επεμβατική διαγνωστική και προγνωστική αξιολόγηση των διαβητικών ασθενών με πιθανή ή γνωστή ΝΣΑ 19,22,23. Ωστόσο, στις μελέτες που τεκμηριώνουν την προγνωστική ικανότητα του ΣΑΜ, περιλαμβάνονταν υψηλότερου κινδύνου ασυμπτωματικοί διαβητικοί ασθενείς, ενώ η επάρκεια της φαρμακευτικής τους θεραπείας ήταν σε μεγάλο βαθμό άγνωστη. Πιο πρόσφατα δεδομένα έδειξαν περιορισμό της ισχαιμίας του μυοκαρδίου, σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με ΣΔ οι οποίοι τέθηκαν υπό βέλτιστη φαρμακευτική θεραπεία 8. Οι ερευνητές της τελευταίας αυτής εργασίας, επέκτειναν την έρευνά τους με την πραγματοποίηση μιας τυχαιοποιημένης μελέτης, η οποία αμφισβητεί την κλινική αξία του ΣΑΜ στη βελτίωση της έκβασης των ασυμπτωματικών ασθενών με διαβήτη 24,44,45. Προφανώς, αυτές οι παρατηρήσεις μπορεί να δημιουργήσουν αμφιβολίες σχετικά με τις προγνωστικές δυνατότητες του ΣΑΜ σε χαμηλότερου κινδύνου ασυμπτωματικούς διαβητικούς ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν θεραπεία σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες. Η παρούσα μελέτη αξιολογεί την προγνωστική αξία του ΣΑΜ με φαρμακευτική πρόκληση κόπωσης με αδενοσίνη, σε ότι αφορά την πρόγνωση εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε χαμηλού κινδύνου σακχαροδιαβητικούς ασθενείς με υποψία ΝΣΑ που βρισκόταν υπό την βέλτιστη αντιδιαβητική θεραπεία, σύμφωνα με τις πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες 25,26. 12

ΥΛΙΚΟ ΚΑΙ ΜΕΘΟΔΟΙ ΠΛΗΘΥΣΜΟΣ ΜΕΛΕΤΗΣ Από την βάση δεδομένων του Τμήματος της Πυρηνικής Ιατρικής του Πανεπιστημιακού Γενικού Νοσοκομείου Θεσσαλονίκης ΑΧΕΠΑ εντοπίστηκαν ασθενείς που είχαν παραπεμφθεί για το συνήθη έλεγχο με ΣΑΜ με SPECT από τα εξωτερικά διαβητολογικά ιατρεία της Α Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής τα τελευταία τέσσερα έτη (Οκτώβριος 2007 έως Σεπτέμβριο 2011). Σε αυτή την βάση δεδομένων, συλλέγονται με προοπτικό τρόπο, κλινικές πληροφορίες των ασθενών που υποβλήθηκαν σε ΣΑΜ με καταγραφή του ατομικού ιστορικού τους, συμπεριλαμβανομένης μιας ταξινόμησης των προκάρδιων συμπτωμάτων (τυπική στηθάγχη, άτυπη στηθάγχη, μη καρδιακό πόνο), χρησιμοποιώντας καθιερωμένα κριτήρια 27. Οι ασθενείς αυτοί, παραπέμφθηκαν για ΣΑΜ, σύμφωνα με τις ενδείξεις που προτείνονται από την American Diabetes Association (ADA) 28 και την SFC/ALFEDIAM 5,18. Επιπλέον, σε μερικούς ασθενείς ένας σημαντικός λόγος για την διενέργεια της καρδιακή εξέτασης με ΣΑΜ, ήταν το προχωρημένο κλινικό στάδιο της αυτόνομης νευροπάθεια, δεδομένου ότι αυτή η οντότητα έχει συσχετιστεί με ισχαιμία του μυοκαρδίου και ανεπιθύμητα συμβάματα 8,9. Ωστόσο, αυτή η μεταβλητή δεν εκτιμήθηκε για την πρόβλεψη των καρδιακών συμβαμάτων, επειδή δεν είχαν υποβληθεί όλοι οι ασθενεί σε έλεγχο λειτουργικότητας του ΑΝΣ κατά την στιγμή της στρατολόγησής τους στην μελέτη μας. Κριτήρια αποκλεισμού ήταν η τυπική ή άτυπη στηθάγχη, η γνωστή ΝΣΑ, το παθολογικό ΗΚΓ ηρεμίας, η παθολογική δοκιμασία κόπωσης φαρμακευτική ή μη παρέμβαση, εντός δύο μηνών από τον έλεγχο με ΣΑΜ. Οι πληροφορίες για τα δημογραφικά και ανθρωπομετρικά δεδομένα, το τύπο, τη διάρκεια, τη ρύθμιση (HbA1c) και τη θεραπεία του ΣΔ, τους παράγοντες κινδύνου και το ατομικό ιατρικό ιστορικό αντλήθηκαν από τους ιατρικούς φακέλους των ασθενών (Βλ. Παράρτημα, Ερωτηματολόγιο Ι). Ο τύπος του ΣΔ, η υπέρταση και η δυσλιπιδαιμία καθορίστηκαν είτε από τις παθολογικές τιμές της γλυκόζης, αρτηριακής πίεσης και της ολικής χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων αντιστοίχως είτε από προηγούμενη γνωστή διάγνωση της νόσου ή λήψη αντίστοιχης θεραπείας. Η περιφερική αγγειακή νόσος και η περιφερική νευροπάθεια καθορίστηκαν από τα ανάλογα συμπτώματα, τη φυσική εξέταση και την αγγειακή και νευροφυσιολογική διερεύνηση. Η εμφάνιση ή όχι στηθαγχικών συμπτωμάτων προσδιορίστηκε με προφορικές ερωτήσεις πριν την διενέργεια το ΣΑΜ. Ο ορισμός της κατάχρησης του αλκοόλ έγινε σύμφωνα με τα διεθνώς αναγνωρισμένα κριτήρια 29 και ως κάπνισμα ορίσαμε το παρελθοντικό ή/και το ενεργητικό κάπνισμα του ασθενούς. Η τιμή του ρυθμού της σπειραματικής διήθησης (Glomerular filtration rate, GFR) προσδιορίστηκε με 51 Cr-EDTA, σε μία περίοδο ± τεσσάρων μηνών από τη στιγμή της συμμετοχή στη μελέτη. Η διάγνωση της διαβητικής αμφιβληστροειδοπάθειας τέθηκε με οφθαλμοσκόπηση και η διαβητική νεφροπάθεια με την ανίχνευση πρωτεϊνουρίας. Η έννοια της μικροαγγειοπάθειας περιλαμβάνει την παρουσία τουλάχιστον ενός από τη διαβητική αμφιβληστροειδοπάθεια, νεφροπάθεια και/ή νευροπάθεια. Ο έλεγχος αυτός πραγματοποιήθηκε στις τακτικές επισκέψεις των ασθενών στο Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ. Κατά τη διάρκεια της περιόδου παρακολούθησης οι ασθενείς λάμβαναν την βέλτιστη φαρμακευτική θεραπεία σύμφωνα με τις διεθνείς κατευθυντήριες οδηγίες 25,26. Το πρωτόκολλο της μελέτης κατατέθηκε και εγκρίθηκε από το επιστημονικό συμβούλιο του Γ.Π.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ ενώ όλοι οι συμμετέχοντες στην μελέτη έδωσαν την συγκατάθεσή τους για την συμμετοχή του σε αυτή (Βλ. Παράρτημα, Ενημερωτικό Έντυπο). 13

ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΔΟΚΙΜΑΣΙΑ ΚΟΠΩΣΗΣ ΚΑΙ ΑΠΕΙΚΟΝΙΣΗ ΣΠΙΝΘΗΡΟΓΡΑΦΗΜΑΤΟΣ ΑΡΔΕΥΣΗΣ ΤΟΥ ΜΥΟΚΑΡΔΙΟΥ (SPECT) Οι ασθενείς υποβλήθηκαν σε φαρμακευτικό στρες με αδενοσίνη, η οποία χορηγήθηκε με ρυθμό 140 micrograms/min/kg βάρους σώματος από φλεβικό καθετήρα στον βραχίονα, ενώ παράλληλα ο ασθενής υποβλήθηκε σε ήπια άσκηση για 5-6 λεπτά κάτω από ηλεκτροκαρδιογραφική και αιμοδυναμική παρακολούθηση 30. Στο τέλος του τρίτου λεπτού της έγχυσης χορηγήθηκαν ενδοφλεβίως 90 130 MBq 201 Tl, ανάλογα με το βάρος του σώματος. Η απεικόνιση μετά τη δοκιμασία κόπωσης, ξεκίνησε εντός 10 λεπτών από την ένεση του ραδιοφαρμάκου με γ-κάμερα μονής κεφαλής μεγάλου οπτικού πεδίου (ADAC Genesys, Cleveland, Ohio), συνδεδεμένη με το σταθμό εργασίας Pegasys και χρησιμοποιώντας μεθοδολογία λήψης που έχει περιγραφεί σε προηγούμενη μελέτη 31. Η απεικόνιση επαναλήφθηκε 3-4 ώρες αργότερα να αξιολογηθεί η επανακατανομή. Τα επεξεργασμένα δεδομένα διαμορφώθηκαν σε τομογραφικές εικόνες στους τρεις άξονες. Το μυοκάρδιο διαχωρίστηκε σε 17 τμήματα και η συσσώρευση του ιχνηθέτη σε κάθε τμήμα βαθμονομήθηκε οπτικά χρησιμοποιώντας ένα ημιποσοτικό σύστημα βαθμολόγησης τόσο στις τομές κατά την δοκιμασία κόπωσης, όσο και στις καθυστερημένη λήψεις 30. Τα ευρήματα αυτά κατηγοριοποιήθηκαν σε φυσιολογικά ή παθολογικά (τουλάχιστον ένα τμήμα με μειωμένη συγκέντρωση του ιχνηθέτη στη κόπωση). Επιπλέον, τα παθολογικά αποτελέσματα χωρίστηκαν σε αυτά με μία μικρή παθολογική περιοχή της άρδευση του μυοκαρδίου στην κόπωση (1-2 τμήματα) και εκείνων με μέτρια (3-4 τμήματα) ή μεγάλη (5 ή περισσότερα τμήματα) περιοχή ισχαιμίας, ανεξαρτήτως από θέση και τη σοβαρότητα τους. Οι δύο τελευταίες κατηγορίες χαρακτηρίστηκαν μαζί ως εκτεταμένη ισχαιμία. Όλες οι εικόνες του μυοκαρδίου βαθμολογήθηκαν και ερμηνεύτηκαν προοπτικά από έναν έμπειρο ερευνητή της πυρηνικής καρδιολογίας (Βλ. Παράρτημα, Ερωτηματολόγιο ΙΙ). ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ Η κλινική παρακολούθηση των ασθενών πραγματοποιήθηκε με προγραμματισμένες επισκέψεις στα εξωτερικά ιατρεία του Διαβητολογικού Τμήματος της Α Προπαιδευτικής Παθολογικής Κλινικής του Γ.Π.Ν.Θ. ΑΧΕΠΑ (Βλ. Παράρτημα, Ερωτηματολόγιο ΙΙ). Ως τελικό σημείο (end-point) ορίστηκε η εμφάνιση καρδιακού συμβάματος. Για τον σκοπό της μελέτης μας, ως καρδιακό σύμβαμα ορίστηκε ο καρδιακός θάνατος (θάνατος που μπορούσε να αποδοθεί σε οποιαδήποτε καρδιακή αιτία), έμφραγμα του μυοκαρδίου, νέοεμφανιζόμενη καρδιακή ανεπάρκεια και διάγνωση ΝΣΑ με στεφανιαία αγγειογραφία (στένωση ΣΑ > 70%) δύο μήνες μετά τη διενέργεια του SPECT με ή χωρίς επακόλουθη επέμβαση επαναγγείωσης. Η απόφαση να πραγματοποιηθεί αριστερός καθετηριασμό της καρδιάς επαφιόταν στη διακριτική ευχέρεια των καρδιολόγων, στους οποίους παραπέμφθηκαν οι ασθενείς με παθολογικό ΣΑΜ ή διαβητικοί που εμφάνισαν στηθαγχικά ή άλλα καρδιακά συμπτώματα κατά τη διάρκεια της κλινικής παρακολούθησης. Οι διαγνώσεις που αφορούσαν τα τελικά σημεία λήφθηκαν από τα κλινικά αρχεία των ασθενών (Ενημερωτικά σημειώματα Νοσοκομείων και γνωματεύσεις ιατρών). 14

ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ Πραγματοποιήθηκε έλεγχος της κανονικότητας της κατανομής όλων των συνεχών μεταβλητών με τη δοκιμασία κανονικότητας του «Shapiro-Wilk» για τα δείγματα με λιγότερους από 50 συμμετέχοντες και με τη δοκιμασία του «Kolmogorov-Smirnov» για τα δείγματα με περισσότερους από 50 συμμετέχοντες. Οι συνεχείς μεταβλητές εκφράστηκαν ως ο μέση τιμή ± 1 τυπική απόκλιση ή ως διάμεσος (25% με 75% εκατοστημόρια) σε περίπτωση απουσίας κανονικής κατανομής. Οι κατηγορικές μεταβλητές παρουσιάστηκαν ως ποσοστά. Οι διαφορές των μέσων όρων πραγματοποιήθηκαν με το «T-test για ανεξάρτητες δείγματα» για τις συνεχείς μεταβλητές με κανονική κατανομή και με το μη παραμετρικό «Mann-Whitney U test» για τις λοιπές μεταβλητές. Η σύγκριση των κατηγορικών μεταβλητών έγινε με το «Pearson s Chi-Square test». Ο εντοπισμός των στατιστικώς σημαντικών προγνωστικών παραγόντων έγινε με μονοπαραγοντική ανάλυση με το υπόδειγμα αναλογικού κινδύνου του Cox. Έπειτα, πραγματοποιήθηκε πολυπαραγοντική ανάλυση με το υπόδειγμα αναλογικού κινδύνου του Cox για τον προσδιορισμό της ανεξάρτητης προγνωστικής αξίας των κλινικών χαρακτηριστικών και των αποτελεσμάτων του SPECT, λαμβάνοντας υπόψη μόνο τις μεταβλητές που βρέθηκαν στατιστικώς σημαντικές στην μονοπαραγοντική ανάλυση. Οι καμπύλες επιβίωσης έγιναν με τη μέθοδο «Kaplan-Meier» και η σύγκρισή τους με το «log-rank (Mantel-Cox) test». Η επιβίωση αναγράφεται ως μέση τιμή (95% όρια εμπιστοσύνης). Όλες οι στατιστικές δοκιμασίες ήταν 2-πλευρών και λάβαμε ως επίπεδο στατιστικής σημαντικότητας την τιμή του p μικρότερη από 0,05. Η στατιστική επεξεργασίας πραγματοποιήθηκε με το πρόγραμμα PASW Statistics 18 for Windows (version 18.0, SPSS Inc.). ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΑΣΘΕΝΩΝ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΤΟΥ SPECT Από τους 90 ασθενείς που εντάχθηκαν αρχικά στη μελέτη μας, μέχρι το τέλος της κλινικής παρακολούθησης παρέμειναν 86. Ωστόσο, τα κλινικά χαρακτηριστικά των τεσσάρων ασθενών (4,4%) που χάθηκαν από την κλινική παρακολούθηση δεν διέφεραν στατιστικώς σημαντικά από αυτά του υπόλοιπου πληθυσμού. Στο Πίνακα 3 περιλαμβάνονται τα δημογραφικά, κλινικά, και ανθρωπομετρικά χαρακτηριστικά του πληθυσμού της μελέτης μας την στιγμή της διενέργειας του ΣΑΜ. ΟΙ ασθενείς με ΣΔ τύπου 1 ήταν μικρότερης ηλικίας από εκείνους με ΣΔ τύπου 2 (45,2 9,9 ετών έναντι 58,1 10,3 ετών, αντίστοιχα), αλλά με μεγαλύτερη διάρκεια της νόσου κατά την πραγματοποίηση του ΣΑΜ (24,0 8,5 έτη έναντι 11,9 7,3 έτη, αντίστοιχα). Σε όλες τις περιπτώσεις, τα ελλείμματα αιμάτωσης του μυοκαρδίου ήταν αντιστρεπτά, δείχνοντας προκλητή ισχαιμία. Μεταξύ των ασθενών με παθολογικό SPECT, μόνο 3 (3,5% του συνολικού πληθυσμού) είχαν μέτριας έκτασης ισχαιμία του μυοκαρδίου και κανένας μεγάλη περιοχή ισχαιμίας. Τέλος, ο GFR κυμάνθηκε 43 έως 131 ml/min/1,73m 2 και 10 ασθενείς (11,6% του πληθυσμού) είχαν τιμές χαμηλότερες από 60 ml/min/1,73m 2. 15

Πίνακας 3. Σύγκριση των βασικών χαρακτηριστικών του πληθυσμού της μελέτης σε σχέση με το αποτέλεσμα του SPECT. Μεταβλητές Πληθυσμός (n=86) Διαβητικοί με παθολογικό SPECT (n=26) Διαβητικοί με φυσιολογικό SPECT (n=60) P* Ηλικία (έτη) 52,4 ± 12,0 54,4 ± 13,2 51,5 ± 11,4 0,240 Άρρεν φύλο 38 (44,2%) 16 (61,5%) 22 (36,7%) 0,033 Ινσουλίνη±Δισκία 64 (74,4%) 15(57,7%) 49 (81,7%) 0,019 ΣΔ τύπου2 48 (55,8%) 19 (73,1%) 29 (48,3%) 0,034 Διάρκεια ΣΔ (έτη) 17,2 ± 9,8 14,7 ± 9,1 18,3 ± 10,0 0,115 HbA1c (%) 7,1 ± 0,7 7,1 ± 0,5 7,1 ± 0,8 0,969 GFR (ml/min/1,73m 2 ) 87,3 ± 20,1 89,5 ± 17,6 86,4 ± 21,2 0,771 Παχυσαρκία (ΔΜΣ 30 Kg/m 2 ) 28 (32,6%) 10 (38,5%) 18 (30,0%) 0,442 Οικογενειακό Ιστορικό ΝΣΑ 17 (19,8%) 3 (11,5%) 14 (23,3%) 0,207 Υπέρταση 42 (48,8%) 14 (53,8%) 28 (46,7%) 0,541 Δυσλιπιδαιμία 40 (46,5%) 13 (50,0%) 27 (45,0%) 0,669 Περιφερική Αγγειακή Νόσος 11 (12,8%) 4 (15,4%) 7 (11,7%) 0,728 Μικροαγγειοπάθεια 24 (27,9%) 7 (26,9%) 17 (28,3%) 0,893 Αμφιβληστροειδοπάθεια 13 (15,1%) 4 (15,4%) 9 (15,0%) 1,000 Νεφροπάθεια 2 (2,3%) 2 (7,7%) 0 (0,0%) 0,089 Περιφερική Νευροπάθεια 12 (14,0%) 1 (3,8%) 11 (18,3%) 0,097 Κάπνισμα 24 (27,9%) 7 (26,9%) 17 (28,3%) 0,893 Κατάχρηση Αλκοόλ 6 (7,0%) 2 (7,7%) 4 (6,7%) 1,000 Μη καρδιακός πόνος στο στήθος 23 (26,7%) 7 (26,9%) 16 (26,7%) 0,980 Άνευ συμπτωμάτων 63 (73,3%) 19 (73,1%) 44 (73,3%) 0,980 *Σύγκριση της ομάδας των ασθενών με φυσιολογικό έναντι αυτών με παθολογικό SPECT. Οι συντομογραφίες όπως ορίζονται στο κείμενο. ΤΕΛΙΚΑ ΚΛΙΝΙΚΑ ΣΗΜΕΙΑ ΚΑΤΑ ΤΗΝ ΠΕΡΙΟΔΟ ΤΗΣ ΚΛΙΝΙΚΗΣ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗΣ Η διάμεσος της διάρκειας της κλινικής παρακολούθησης ήταν 32,5 μήνες (18 με 43 μήνες). Κατά την περίοδο της κλινικής παρακολούθησης, 14 καρδιακά συμβάματα εμφανίστηκαν (16,3% αθροιστική συχνότητα). Δύο ασθενείς (2,3%) εμφάνισαν ΟΕΜ (ο ένας με παθολογικό και ο άλλος με φυσιολογικό SPECT) και τρείς ασθενείς (3,5%) διαγνώστηκαν με νέο-εμφανιζόμενη καρδιακή ανεπάρκεια (δύο με παθολογικό και ένας με φυσιολογικό SPECT). Τέσσερις ασθενείς (4,7%) υπεβλήθηκαν σε στεφανιαία επαναγγείωση (δύο με παθολογικό και δύο με φυσιολογικό SPECT) ενώ διαγνώστηκε ΝΣΑ με στεφανιαία 16

αγγειογραφία σε άλλους πέντε ασθενείς (5,8%) χωρίς επακόλουθη επέμβαση (τρεις με παθολογικό και δύο με φυσιολογικό SPECT). Ασθενείς με παθολογικό SPECT είχαν μεγαλύτερο επιπολασμό καρδιακών επεισοδίων από τους ασθενείς με φυσιολογικό SPECT (30,8% vs 10,0%, p=0,025).στο πληθυσμό μας δεν συνέβη κανένας καρδιακός θάνατος. Η μονοπαραγοντική ανάλυση με το υπόδειγμα αναλογικού κινδύνου του Cox, των δημογραφικών, κλινικών και απεικονιστικών μεταβλητών, για την πρόγνωση καρδιακών συμβαμάτων, συνοψίζεται στον πίνακα 4. Στη συνέχεια, οι στατιστικώς σημαντικές μεταβλητές από την πρώτη ανάλυση χρησιμοποιήθηκαν στην πολυπαραγοντική ανάλυση με το υπόδειγμα αναλογικού κινδύνου του Cox για τον καθορισμό των ανεξάρτητων προγνωστικών παραγόντων για μελλοντικό καρδιακό σύμβαμα (πίνακας 5). Πίνακας 4. Μονοπαραγοντική ανάλυση με το υπόδειγμα αναλογικού κινδύνου του Cox, για την πρόγνωση καρδιακών συμβαμάτων. Μεταβλητές Σχετικός Κίνδυνος Όρια εμπιστοσύνης (95%) P Ηλικία (έτη) 1,031 0,987-1,076 0,172 Άρρεν φύλο 1,020 0,353-2,946 0,971 Ινσουλίνη±Δισκία 1,172 0,325-4,229 0,809 ΣΔ τύπου 2 6,074 1,343-27,460 0,019 Διάρκεια ΣΔ (έτη) 0,995 0,943-1,050 0,868 HbA1c (%) 1,192 0,569-2,498 0,642 GFR (ml/min/1,73m 2 ) 0,984 0,958-1,010 0,225 Παχυσαρκία (ΔΜΣ 30 Kg/m 2 ) 8,558 2,384-30,712 0,001 Οικογενειακό ιστορικό ΝΣΑ 0,266 0,035-2,039 0,203 Υπέρταση 2,810 0,880-8,971 0,081 Δυσλιπιδαιμία 7,724 1,727-34,548 0,007 Περιφερική Αγγειακή Νόσος 4,824 1,612-14,438 0,005 Μικροαγγειοπάθεια 0,683 0,191-2,452 0,559 Αμφιβληστροειδοπάθεια 1,449 0,402-5,220 0,570 Νεφροπάθεια 0,048 0,0-105089,991 0,683 Περιφερική νευροπάθεια 0,039 0,000-27,973 0,334 Κάπνισμα 1,045 0,328-3,334 0,941 Κατάχρηση αλκοόλ 1,266 0,165-9,707 0,821 Μη καρδιακός πόνος στο στήθος 1,470 0,493-4,389 0,490 Παθολογικό SPECT 4,316 1,297-11,028 0,015 Ήπια ισχαιμία/μέση-σοβαρή ισχαιμία 0,261 0,052-1,302 0,101 Οι συντομογραφίες όπως ορίζονται στο κείμενο. 17

ΑΝΑΛΥΣΗ ΕΠΙΒΙΩΣΗΣ Η καμπύλη της αθροιστικής επιβίωσης Kaplan-Meier χωρίς καρδιακό σύμβαμα, σε σχέση με το πόρισμα του SPECT απεικονίζεται στο σχήμα 1. Στο τέλος της περιόδου της κλινικής παρακολούθησης η αθροιστική πιθανότητα της επιβίωσης χωρίς καρδιακό σύμβαμα ήταν 90% στους ασθενείς με φυσιολογικό SPECT και 69.2% σε αυτούς με παθολογικό SPECT (p=0,008), με ετήσια συχνότητα 4,0% και 12,2%, αντιστοίχως. Επιπροσθέτως, η εκτίμηση του μέσου χρόνου επιβίωσης χωρίς καρδιακό σύμβαμα ήταν 36,0 μήνες (C.I. 95%: 29,0-42,9) για την ομάδα με παθολογικό αποτέλεσμα SPECT και 47,2 μήνες (C.I. 95%: 44,3-50,1) για την ομάδα με φυσιολογικό SPECT. Σχήμα 1. Αθροιστική καμπύλη επιβίωσης Kaplan-Meier άνευ καρδιακών συμβαμάτων, σε σχέση με το αποτέλεσμα του SPECT [Παθολογικό (Abnormal) έναντι φυσιολογικού (Normal)]. 18

ΣΥΖΗΤΗΣΗ Το κύριο εύρημα αυτής της μελέτης είναι στους χαμηλότερου κινδύνου διαβητικών ασθενών υπό την βέλτιστη θεραπεία η παρουσία ισχαιμίας στο ΣΑΜ με αδενοσίνη σε κόπωση, η παχυσαρκία (ΔΜΣ 30 Kg/m 2 ) και η διαβητική περιφερική αγγειακή νόσος είναι ανεξάρτητοι προγνωστικοί παράγοντες καρδιακών συμβαμάτων. Ο τύπος του ΣΔ, το φύλο, άλλοι παράγοντες κινδύνου και η εμφάνιση συμπτωμάτων στο στήθος (ασυμπτωματικοί έναντι αυτών με μη καρδιακό πόνο στο στήθος) δεν φαίνεται να επηρεάζουν την έκβαση (Πίνακας 5). Πίνακας 5. Πολυπαραγοντική ανάλυση με το υπόδειγμα αναλογικού κινδύνου του Cox, για την πρόγνωση καρδιακών συμβαμάτων. Παράγοντες κινδύνου για ΝΣΑ Σχετικός Κίνδυνος Όρια εμπιστοσύνης (95%) p ΣΔ τύπου 2 1,785 0,323-9,866 0,507 Δυσλιπιδαιμία 2,761 0,523-14,580 0,232 Παχυσαρκία (ΔΜΣ 30 Kg/m 2 ) 4,280 1,110-16,503 0,035 Περιφερική Αγγειακή Νόσος 3,570 1,019-12,509 0,047 Παθολογικό SPECT 4,246 1,283-14,053 0,018 Οι συντομογραφίες όπως ορίζονται στο κείμενο. Το δείγμα μας αποτελούνταν από χαμηλότερου κινδύνου ασθενείς επειδή ήταν σχετικά νέοι (52,4 ± 12 έτη), ήταν ασυμπτωματικοί ή εμφάνιζαν μη καρδιακής αιτιολογίας πόνος στο στήθος και επίσης είχαν φυσιολογικό ΗΚΓ ηρεμίας και αρνητικά δοκιμασία κόπωσης. Πράγματι, οι αλλαγές στο ΗΚΓ ηρεμίας 32 έχει βρεθεί ότι σχετίζονται ανεξάρτητα με υψηλού κινδύνου απεικόνιση, ενώ τα συμπτώματα 33, ηλικία>60 ετών 32,33,34,35 και το άρρεν φύλο 24,32,36 έχουν βρεθεί να είναι ανεξάρτητοι παράγοντες για καρδιακά συμβάματα στους διαβητικούς ασθενείς. Επιπλέον, επιλέγοντας τους ασθενείς που εξετάστηκαν τα τελευταία 4 έτη διασφαλίστηκε ότι όλοι λάμβαναν την βέλτιστη θεραπεία 25,26. Είναι επίσης αξιοσημείωτο, ότι ακόμη και στις επικαιροποιημένες θεραπευτικές οδηγίες της ADA, σε αντίθεση με τους ασθενείς με τυπική ή άτυπη στηθάγχη, οι διαβητικοί χωρίς σαφή συμπτώματα (πιθανώς και αυτοί με μη-στηθαγχικό πόνο στο στήθος) κατατάσσονται στην ίδια κατηγορία με αυτούς που δεν παρουσιάζουν συμπτώματα. Τοιουτοτρόπως, σε γενικές γραμμές η παρούσα μελέτη κοόρτης προσομοιάζει με αυτή της μελέτης DIAD 8, σε αντίθεση με άλλες, οι οποίες περιλάμβαναν και υψηλότερου κινδύνου ασυμπτωματικούς διαβητικούς ασθενείς με πιθανώς όχι υπό την βέλτιστη ιατρική θεραπεία. Τέλος, οι ασθενείς μας παρακολουθούνταν για ικανό χρονικό διάστημα το οποίο είναι συγκρίσιμο με αυτό άλλων μελετών (24 με 70 μήνες) 37. Η πρόκληση με αδενοσίνη κατά την εξέταση της άρδευσης του μυοκαρδίου με SPECT χρησιμοποιήθηκε σε όλους τους ασθενείς, ώστε να διασφαλιστεί η επίτευξη μέγιστης στεφανιαίας αγγειοδιαστολής, ανεξαρτήτως της ικανότητας τους για άσκηση. Παθολογικό πόρισμα στο SPECT βρέθηκε στο 30,2% των ασθενών, το οποίο περιλαμβάνεται εντός του εύρους 8-59% ασθενών με παθολογική άρδευση του μυοκαρδίου όπως αποτυπώνεται σε άλλες μελέτες με ασυμπτωματικούς διαβητικούς 37. Εκτεταμένη ισχαιμία παρατηρήθηκε στο 3,5% των ασθενών, ποσοστό που τοποθετείται στο κατώτερο άκρο των προοπτικών μελετών 37 και είναι επίσης συμβατό με το χαμηλότερο-κινδύνου πληθυσμό αυτής της μελέτης. 19

Ο ολική ετήσια συχνότητα των καρδιακών συμβαμάτων ήταν 6,5% και αναλυτικότερα, 4,0% ανά έτος για τους ασθενείς με φυσιολογικό SPECT και 12,2% ανά έτος για αυτούς με παθολογικό. Σε άλλες μελέτες με ασυμπτωματικούς διαβητικούς ασθενείς, η φυσιολογική άρδευση του μυοκαρδίου σχετίστηκε με ετήσια συχνότητα σοβαρών καρδιακών συμβαμάτων 0,4-2,1%, ενώ παθολογικά αποτελέσματα με μία ετήσια συχνότητα για σοβαρά καρδιακά συμβάματα της τάξης του 2,4-5,8% 37. Ωστόσο, σε αυτή τη μελέτη, ελάχιστα σοβαρά καρδιακά συμβάματα έλαβαν χώρα (δύο εμφράγματα του μυοκαρδίου, και κανένας καρδιακός θάνατος) και ως τελικό σημείο συμπεριλήφθηκε και η αγγειογραφική διάγνωση της ΝΣΑ, την οποία δε περιλαμβάνουν άλλες μελέτες. Συμπεριλάβαμε την αγγειογραφικώς διαγνωσθείσα ΝΣΑ ως τελικό σημείο, διότι αυτοί οι ασθενείς αφενός υποβλήθηκαν σε μια επεμβατική διαγνωστική τεχνική αφετέρου η απόφαση να προχωρήσουν περαιτέρω σε επέμβαση επαναγγείωσης μπορεί να είναι υποκειμενική και μπορεί να εξαρτηθεί από τη θέση ή την καταλληλότητα των προσβληθέντων στεφανιαίων αγγείων. Επιπλέον, τα ευρήματα από την στεφανιαία αγγειογραφία μπορεί να επηρέασαν τη λήψη αποφάσεων για την φαρμακευτική αγωγή και τον καρδιακό έλεγχο κατά τη διάρκεια της κλινικής παρακολούθησης. Παρ 'όλα αυτά, αν είχαμε υπολογίσει μόνο τα σοβαρά καρδιακά συμβάματα, θα είχαμε καταγράψει μία χαμηλότερη ετήσια συχνότητα καρδιακών συμβαμάτων (0,7% έναντι 1,5% για τα φυσιολογικά και παθολογικά αντιστοίχως αποτελέσματα), ποσοστά τα οποία είναι συγκρίσιμα με τα τελευταία αποτελέσματα της μελέτης DIAD και αντανακλά τον χαμηλότερου κίνδυνου πληθυσμό που συμμετείχε στη μελέτη 24. Οι ασθενείς με εκτεταμένη ισχαιμία του μυοκαρδίου είχαν περισσότερες πιθανότητες να εμφανίσουν κάποιο καρδιακό σύμβαμα (ετήσια συχνότητα 26,4%) συγκριτικά με τους ασθενείς με μια μικρή παθολογική περιοχή άρδευσης του μυοκαρδίου (ετήσια συχνότητα 10,4%), χωρίς όμως αυτή η διαφορά να είναι στατιστικώς σημαντική (p = 0,082). Μια μελέτη κοόρτης μεγαλύτερου μεγέθους με παρόμοιους ασθενείς (που εμφανίζουν αυξημένη επίπτωση παθολογικού ΣΑΜ) και/ή μεγαλύτερο χρονικό διάστημα παρακολούθησης (αναμένονται να συμβούν περισσότερα συμβάματα), μπορεί να είχαν σαν αποτέλεσμα πιο ισχυρά στατιστικώς δεδομένα. Ωστόσο, τα ευρήματά μας είναι σε συμφωνία με προηγούμενες μελέτες που δείχνουν μια πολλαπλάσια αύξηση του καρδιακού κινδύνου σε ασυμπτωματικούς ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη με μέτρια έως σοβαρή ισχαιμία σε σύγκριση με εκείνους με ήπια ισχαιμία 24,32,35. Επιπλέον, δεν παρατηρήθηκε στατιστικώς σημαντική διαφορά στην έκβαση, μεταξύ των ασυμπτωματικών ασθενών και αυτών με μη καρδιακό πόνο στο στήθος (ετήσια συχνότητα καρδιακών συμβαμάτων 5,3% έναντι 8,0%, αντίστοιχα). Αυτό το αποτέλεσμα δεν ήταν έκπληξη δεδομένου ότι οι δύο αυτές οντότητες βρίσκονται κοντά στο φάσμα των κλινικών εκδηλώσεων της ΝΣΑ 33. Επίσης, η μελέτη αυτή επιβεβαιώνει την αξία της περιφερικής αγγειακής νόσου στην πρόβλεψη ανεπιθύμητων καρδιακών συμβαμάτων, η οποία διατυπώνεται από την ADA 18,28 στις οδηγίες που εξέδωσε για τα κριτήρια προσυμπτωματικού ελέγχου σε ασυμπτωματικούς διαβητικούς ασθενείς καθώς επίσης έχει επιβεβαιωθεί και σε άλλες μελέτες 38. Ένα ενδιαφέρον εύρημα της παρούσας μελέτης ήταν ότι η παχυσαρκία (BMI 30 kg/m 2 ) προέκυψε ανεξάρτητος προγνωστικός δείκτης καρδιακών συμβαμάτων. Αυτή η μεταβλητή έχει συσχετισθεί με ισχαιμία του μυοκαρδίου στη μελέτη DIAD, αλλά όχι με μελλοντικά συμβάματα 8. Η παχυσαρκία αποτελεί ανεξάρτητο προγνωστικό παράγοντα της καρδιαγγειακής νόσου, της υπέρτασης και της δυσλιπιδαιμίας και επίσης περιπλέκει τη μεταχείριση του ΣΔ 25,39. Ως εκ τούτου, η μεταβλητή αυτή μπορεί να ενσωματώνει και να εκφράζει αθροιστικά παράγοντες που συμβάλλουν σε μια δυσμενή πορεία σε αυτή την υποκατηγορία των διαβητικών ασθενών. Η κατάσταση της νεφρικής λειτουργίας δεν συσχετίστηκε με το καρδιακό αποτέλεσμα. Προηγούμενη εργασία έχει δείξει αλληλεπίδραση μεταξύ ΣΑΜ και νεφρικής δυσλειτουργίας στην πρόβλεψη του 20

καρδιακού θανάτου 40 και οι παρατηρήσεις επεκτάθηκαν σε διαβητικούς πληθυσμούς στους οποίους υποκείμενη νεφρική νόσος φαίνεται να προσδιορίζει υψηλού κινδύνου ασθενείς 41. Ωστόσο, στην ομάδα των ασθενών μας, που ήταν χαμηλότερου κινδύνου, συγκριτικά λιγότεροι ασθενείς παρουσίασαν κλινικά σημαντική νεφρική δυσλειτουργία (GFR <60 ml/min/1,73m 2 ) το οποίο μπορεί να αποδοθεί στα ιδιαίτερα χαρακτηριστικά των ασθενών, το μέγεθος του δείγματος και το διάστημα παρακολούθησης. Επιπλέον, σε αντίθεση με τα αποτελέσματα άλλων μελετών, σε αυτή τη κοόρτη με χαμηλότερου κινδύνου ασθενείς, το φύλο και ο τύπος το ΣΔ δεν φάνηκε να σχετίζονται ανεξάρτητα με ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάματα 42. Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι η μελέτη αυτή υποστηρίζει την αποτελεσματικότητα του ΣΑΜ στη διαστρωμάτωση του κινδύνου των χαμηλότερου κινδύνου ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη υπό σύγχρονη ιατρική θεραπεία. Ο μικρός αριθμός των σοβαρών καρδιακών συμβαμάτων κατά τη διάρκεια της κλινικής παρακολούθησης μπορεί να αμφισβητήσει την κλινική χρησιμότητα του SPECT του μυοκαρδίου σε αυτό το υποσύνολο των ασθενών. Ωστόσο, Θα πρέπει να σημειωθεί ότι λόγω του παθολογικού αποτελέσματος του SPECT μερικοί ασθενείς υποβλήθηκαν σε επέμβαση επαναγγείωσης (μερικοί σύντομα μετά από το ΣΑΜ και για αυτό τον λόγο αποκλείστηκαν από τη μελέτη, σύμφωνα με τον σχεδιασμό της) ενώ σε άλλους διαβητικούς έγινε ενδεχομένως έναρξη καρδιοπροστατευτικής ή άλλη τροποποίηση της φαρμακευτικής τους αγωγής ή ακόμα εντατικοποίηση της καρδιαγγειακής τους παρακολούθησης. Επίσης, καθώς οι ασθενείς με διαταραχές της αιμάτωσης του μυοκαρδίου ή αυτοί με εμφάνιση στηθαγχικών συμπτωμάτων παραπέμφθηκαν για καρδιολογική εκτίμηση και περαιτέρω αντιμετώπιση, τα θεραπευτικά δεδομένα μας για αυτό το θέμα είναι ελλιπή με αποτέλεσμα να μην μπορούν να εκτιμηθούν. Παρομοίως, η μελέτη αυτή δεν αξιολογεί την αξία του ΣΑΜ για την έκβαση των ασθενών. Κατά πόσο αυτή η μέθοδος σχετίζεται με παρεμβάσεις που έχουν ως αποτέλεσμα λιγότερα ανεπιθύμητα καρδιακά συμβάματα σε σύγκριση με ασθενείς οι οποίοι που δεν υποβλήθηκαν σε αυτού του είδους την αξιολόγηση, δεν είναι γνωστό. Αυτό παραμένει ένα αμφιλεγόμενο θέμα και παρά τις παλαιότερες μελέτες, η μεγαλύτερη, πιο πρόσφατη, προοπτική και τυχαιοποιημένη μελέτη αμφισβητεί την κλινική αξία του ΣΑΜ στη βελτίωση της έκβασης των ασυμπτωματικών ασθενών με διαβήτη 24,43,44. Είναι γεγονός, ότι τα αποτελέσματα της μελέτης DIAD είχαν σημαντικό αντίκτυπο και μεταγενέστερες συστάσεις επίσημων οργανισμών είναι πολύ επιφυλακτικές σε ό,τι αφορά την προτεινόμενη καρδιακή εκτίμηση, κλίνοντας προς την κατεύθυνση μιας πιο επιλεκτικής προσέγγισης 18,25,39,45. Κατά την διάρκεια της χρονικής περιόδου κατά την οποία οι ασθενείς αυτής της μελέτης υποβλήθηκαν σε ΣΑΜ, αυτά τα αποτελέσματα δεν είχαν ακόμα εδραιωθεί. Τοιουτοτρόπως, οι λόγοι παραπομπής για ΣΑΜ των ασθενών της συγκεκριμένης μελέτης αντανακλούν την ιατρική κρίση του διαβητολόγου για τα αναμενόμενα οφέλη κατά την συγκεκριμένη περίοδο και το δεδομένο αυτό δεν μπορεί να υποτιμήσει τα αποτελέσματα. 21

ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΜΕΛΕΤΗΣ Η αναδρομική συλλογή των δεδομένων αυτής της μελέτης, ίσως περιορίζει την γενίκευση των αποτελεσμάτων. Ωστόσο, πρέπει να σημειωθεί ότι οι ασθενείς που αποτέλεσαν το υλικό της μελέτης είχαν παραπεμφθεί για τον συνήθη καρδιολογικό έλεγχο με μεθόδους της πυρηνικής ιατρικής, η καταγραφή των κλινικών δεδομένων και η απεικόνιση με δοκιμασία κόπωσης έγινε με προοπτικό τρόπο και επιπροσθέτως υπήρξαν ελάχιστες απώλειες ασθενών κατά την διάρκεια της κλινικής παρακολούθησης. Από την άλλη μεριά, κυρίως λόγω του ότι ο πληθυσμός της μελέτης ήταν χαμηλού κινδύνου, υπήρξαν πολύ λίγα σοβαρά καρδιακά συμβάματα και τα αποτελέσματα βασίστηκαν κυρίως σε ελαφρά καρδιακά συμβάματα. Από μεγαλύτερο δείγμα ή με περαιτέρω παράταση του χρόνου κλινικής παρακολούθησης των ασθενών πιθανώς θα προέκυπταν πιο έγκυρα αποτελέσματα. Ωστόσο, οι ασθενείς που αποτέλεσαν τον πληθυσμό της μελέτης προέρχονταν από μερικές χιλιάδες άτομα που παρακολουθούνταν στα εξωτερικά ιατρεία του διαβητολογικού τμήματος της κλινικής μας και ως εκ τούτου η επέκταση του αριθμού των περιπτώσεων ή της περιόδου κλινικής παρακολούθησης δυσχεραίνεται από το δεδομένο της προέλευσης πολύ επιλεγμένου πληθυσμού από ένα μόνο συγκεκριμένο νοσηλευτικό ίδρυμα. ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ Η παρούσα μελέτη αποδεικνύει ότι το ΣΑΜ με αδενοσίνη είναι ένα αποτελεσματικό εργαλείο για την καρδιακή προγνωστική αξιολόγηση των χαμηλότερου κινδύνου διαβητικών ασθενών, με πιθανή ΝΣΑ και οι οποίοι βρίσκονται υπό την βέλτιστη θεραπεία, σύμφωνα με τις πιο πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες. Επιπλέον, στον συγκεκριμένο πληθυσμό αυτής της μελέτης, η παχυσαρκία και η περιφερική αγγειακή νόσος αποτελούν ανεξάρτητους προγνωστικούς παράγοντες για την μελλοντική εμφάνιση καρδιακών συμβαμάτων. 22