Ιοί Που Προκαλοφν Ηπατίτιδα

Ιοί Που Προκαλοφν Ηπατίτιδα Αιμιλία τ. Χατηθγιάννθ Επίκουρθ Κακθγιτρια Βιοπακολογίασ- Κλινικισ Μικροβιολογίασ Εργαςτιριο Β Πακολογικισ Κλινικισ Ιατρικι χολι Πανεπιςτθμίου Ακθνϊν Ιπποκράτειο Ακθνϊν

Ιογενισ Ηπατίτιδα Ιςτορικι Αναδρομι Λοιμώδηρ A E Ενηεπικά μεηαδιδόμενη Ιογενήσ Ηπατίτιδα NANB Εξ ομολόγος οπού B D C Παπενηεπικά μεηαδιδόμενη F, G, TTV

Ηπατίτιδες A B C D E Πηγή κόππανα αίμα αίμα αίμα κόππανα Οδόρ Κοππανοζηομαηική παπενηεπική παπενηεπική παπενηεπική Κοππανοζηομαηική Χπονιόηηηα όσι ναι ναι ναι όσι Ππόλητη εμβολιαζμόρ εμβολιαζμόρ Διαλογή ζηην αιμοδοζία Τποποποίηζη ζςμπεπιθοπάρ εμβολιαζμόρ Καθαπό πόζιμο νεπό

Ο ηόο ηεο Ηπαηίηηδαο B

HBV Hepadna ιόρ -Διπλήρ έλικαρ DNA 3200bp + αλςζίδα όσι ολοκληπωμένη Ο πολλαπλαζιαζμόρ πεπιλαμβάνει ανάζηποθη μεηαγπαθή

HBV Γονιδίωμα Κυκλικό 4 πλαίςια ανάγνωςθσ HBsAg (pre-s1, pre-s2, S) HBcAg (pre-core, core) Πολυμεράςθ HBxAg (-) (+) polymerase EcoRI 3221, 1 1622

Σα Ιικά ωμάτια ωμάτιο Dane / DNA (τζλθ τθσ δεκαετίασ του 60 οι Blumberg και ςυν περιζγραψαν ςωματίδια ςε HBsAg κετικό αίμα) Μερικά ιταν πλιρθ ιικά ςωμάτια (ςωμάτια Dane-1970) Άλλα κενά πυρθνικϊν οξζων, ικανά να προκαλζςουν προςτατευτικι ανοςία

Κφκλοσ Ζωήσ HBV cccdna τακερά μορφι Μιτρα παραγωγισ προγονιδιακοφ RNA και mrna Μετριςιμο ςτο ιπαρ Προγνωςτικόσ Δείκτθσ Ganem et al, NEJM 2004;350-1118-29 Wong et al, Hepatology, 2004, Werle-Lapostolle B et al. Gastroenterology, 2004, Sung J et al, Gastroenterology, 2005, Wong DK et al. Antivir. Ther., 2006, Wursthorn K. et al, Hepatology, 2006, Laras et al., Hepatology, 2006 Bourne E. J. et al, JVH, 2007

Μορφζσ HBsAg ςτο περιφερικό αίμα Δεξαμενι S 83 94% S 5 15% M 1 2% L Virions 42 nm 10% L 20% M 70% S Μορφολογία Filaments 20 nm* 10% L 20% M 70% S Spherical particles 20 nm* 1% L 10% M 89% S *ε ποςότητα x 10 2 10 5 αυτήσ των πλήρη ιικϊν ςωματίων

Ετερογζνεια Ορότυποι: adw, adr, ayw και ayr Γονότυποι:A-H /υπογονότυποι υςχζτιςθ με Κλινικι Πορεία Φυςικι Ιςτορία ςε ςυνδυαςμό με γενετικοφσ και περιβαλλοντικοφσ παράγοντεσ Γεωγραφικι κατανομι Levene 1969, Le Bouvier 1971, Bancroft 1972,Peterson 1984, Okamoto 1987-1988

Ηπατίτιδα Β Πεξηγελλεηηθή πεξίνδνο Οξεία Χρονία HBV λοίμωξη 0 5 10 20 30 40 50 60 Χξνλία ινίκωμε Χξόληα 90 % Παηδηθή ειηθία 30 % Δλήιηθνο δωή < 5%

Ηπατίτιδα Β Κλινικι Εικόνα Περίοδοσ Επϊαςθσ: : 60-90 θμζρεσ (45-180) Κκτεροσ: <5 χρ <10% 5 χρ., 30%-50% Οξεία-κνθτότθτα: 0.5%-1% Χρόνια Λοίμωξθ: <5 χρ, 30%-90% 5 χρ, 2%-10% Θνθτότθτα από χρόνια θπατοπάκεια: 15%-25%

HBV Λοίμωξθ Η HBV λοίμωξθ μπορεί να οδθγιςει ςε ζνα ευρφ φάςμα θπατικισ νόςου Οξεία Ηπατίτιδα Χρόνια Ηπατίτιδα Κίρρωςθ Ηπατοκυτταρικό καρκίνο (ΗΚΚ)

Αποτελεςματικό Εμβόλιο Μετά από χρόνια ζρευνασ (1969) το 1981 ζγινε διακζςιμο το 1 ο αποτελεςματικό εμβόλιο για τθν Ηπατίτιδα Β από αίμα «φορζων» Η περιοριςμζνθ παραγωγι του και ο προβλθματιςμόσ για τθν πικανι επιμόλυνςθ από άλλουσ ιοφσ οδιγθςαν ςε προςπάκειεσ ανάπτυξθσ εμβολίου από αναςυνδυαςμζνθ πρωτεΐνθ Μετά από κλωνοποίθςθ του ιοφ και απομόνωςθ τθσ αλλθλουχίασ του HBsAg, παραςκευάςτθκαν κακαρά HBsAg ςωμάτια από γενετικά τροποποιθμζνα κφτταρα (yeast cells)- 1986 Προςταςία αντι-hbs > 10 IU/L

Οξνινγηθνί Γείθηεο Ηπαηίηηδαο Β HBsAg Anti-HBc Οιηθό Μεγάλθσ ευαιςκθςίασ Ποςοτικι μζτρθςθ ορολογικϊν δεικτϊν Anti-HBs HBeAg IgM Anti-HBe

ΗΒeΑg

Ορολογικι Διάγνωςθ Ηπατίτιδασ Β HBsAg anti-hbc anti-hbs IgM anti-hbc Αξιολόγηςη Αρνθτικό Αρνθτικό Αρνθτικό Ευπακισ Αρνθτικό Θετικό Θετικό Αποδραμοφςα λοίμωξθ Αρνθτικό Αρνθτικό Θετικό Εμβολιαςμόσ Θετικό Θετικό Αρνθτικό Θετικό Οξεία λοίμωξθ Θετικό Θετικό Αρνθτικό Αρνθτικό Χρόνια λοίμωξθ HBeAg / Anti-HBe

Τίηινο Ορολογική Διάγνωςη Οξείασ Ηπατίτιδασ Β Σπκπηώκαηα HBeAg anti-hbe Total anti-hbc IgM anti-hbc HBsAg anti-hbs 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 Δβδνκάδεο κεηά ηελ έθζεζε ζηνλ ηό

Μετάπτωςη ςε Χρονιότητα Ομεία (6 κήλεο) HBeAg Χξνλία (Χξόληα) HBsAg anti-hbe Total anti-hbc IgM anti-hbc 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 Δβδνκάδεο

Core-M index IgM αντι-hbc ςτθ Χρόνια Ηπατίτιδα Β 4 3 2.352 2 1 1.221 0.904 Όξην ζεηηθόηεηαο 0 Hadziyannis SJ et al, Hepatogastrol 1993 0.148 Ομεία Ομεία ΧHB Αλελεξγόο Ηπ. B ελεξγνπνίεζε θνξέαο ΧHB

0 OD's 1.0 2.0 3.0 Μοριακι Διάγνωςθ Μζτρθςθ HBV-DNA Μζκοδοσ κθλίδασ (Dot Blot) Τβριδιςμόσ Τγρισ Φάςθσ 2.3 PCR Real Time PCR 30 25 20 Cycle threshold (Ct) for 10 8 copies/pcr log copies/pcr 8 7 6 5 4 3 15 2 10 1 0 7 14 21 28 35 Cycles 5 0 Threshold None Cycle Number 0 10 20 30 40 50

Λανθάνουςα - Κρυπτική Ηπατίτιδα Β Ιαιμία - HBV DNA θετικό και αρνητικό HBsAg Εξαρτάται από τθν ευαιςκθςία των μεκόδων και τθν επίπτωςθ τθσ λοίμωξθσ Μεταλλαγζσ Ανοςοςυμπλζγματα Μετάδοςθ Ενεργοποίθςθ ςε ανοςοκαταςτολι Paul Schmeltzer and Kenneth E. Sherman Dig Dis Sci (2010) 55:3328 3335

Μεμονωμζνο αντί-hbc + Μόλν anti-hbc (+) Πξόζθαηε Παιαηά ινίκωμε Ψεπδώο (+) Χξόληα ινίκωμε νμεία ινίκωμε anti-hbc (< 10 %) (Φάζε Παξαζύξνπ )- -Σπλήζωο ΙgM Core (+) Με αλάπηπμε anti-hbs Σηαδηαθή εμαθάληζε anti-hbs

Μεταλλαγζσ HBsAg Επθρεάηουν τθ ςφνδεςι του με εξουδετερωτικά αντιςϊματα Μπορεί να οδθγιςουν ςε μόλυνςθ μετά από εμβολιαςμό Αδυναμία ανίχνευςθσ HBsAg ςτον ορό Εμβολιαςμζνα νεογνά από μθτζρα HBV κετικι Μετά από OLT και χοριγθςθ m. anti-hbs ι υπεράνοςθσ ςφαιρίνθσ

ALT HBV-DNA Φπζηθή Ιζηνξία Χξνλίαο Ηπαηίηηδαο Β HBeAg (+) HBeAg (-)/Anti-HBe (+) Αλνζνινγηθή Αλνζνινγηθή Με αλαπαξαγωγηθή Αλαπαξαγωγηθή αλνρή θάζαξζε θάζε θάζε Ελάσιζηη θλεγμονή και ίνυζη Ενεπγόρ θλεγμονή Ανενεπγόρ θοπία Ενεπγόρ θλεγμονή Hadziyannis SJ, Viral Hepat Rev 1995 Yim HJ, et al. Hepatology, 2006

Μεταλλαγή ςε Προπυρηνικό Κωδικόνιο Σερματιςμοφ Αποκλείει την Παραγωγή HBeAg G 1896 = stop codon TAG Core Gene ATG ATG 1814 1901 Precore Region Core Region HBcAg HBeAg Serum

τάδιο Νόςου Χρόνια Ηπατίτιδα Β Διαγνωςτικά Κριτήρια HBsAg+ > 6 μινεσ HBV DNA > 20,000 IU/mL (10 5 copies/ml), χαμθλότερεσ τιμζσ 2000-20,000 IU/mL (10 4-10 5 copies/ml) ςυχνότερα ςε HBeAg- ι διαλειπόντωσ ALT/AST Βιοψία με > μζτρια νεκροφλεγμονι Ανενεργόσ HBsAg φορία HBsAg+ > 6 μινεσ HBeAg-, anti-hbe+ HBV DNA < 2000 IU/mL Κ.Φ. ALT/AST Παλαιά Ηπατίτιδα B anti-hbc +/- anti-hbs HBsAg- Αρνθτικό HBV DNA Κ.Φ. ALT Lok AS, McMahon BJ. Hepatology. 2009;50:661-662. Chronic Hepatitis B: Update 2009 www.aasld.org

HBV Θεραπευτικζσ Επιλογζσ το 2010 Peginterferon alfa-2a Lamivudine Entecavir Tenofovir 1990 1998 2002 2005 2006 2008 Interferon alfa-2b Adefovir Telbivudine

HBV DNA (log 10 IU/mL) ALT (U/L) Ζλεγχοσ Ιολογικισ Απόκριςθσ Αντοχι ςε Αντιικά Όξνο Οξηζκόο 8 6 4 2 Ιολογικι υποτροπι Ιολογικι διαφυγι Γονοτυπικι Αντοχι Hepatitis flare Βιοχθμικι Τποτροπι Ιολογικι διαφυγι Ιολογικι υποτροπι Viral rebound HBV DNA κατά 1 log 10 (x10) από τθ μικρότερθ τιμι υπό κεραπεία HBV DNA > 20,000 IU/mL ι >προ κεραπείασ μετά από απόκριςθ υπό κεραπεία 0-1 0 1 2 3 Yrs Γονοτυπικι Αντοχι Ανίχνευςθ ειδικϊν μεταλλαγϊν για το χορθγοφμενο NA Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662

Οριςμόσ Απόκριςθσ ςε Αντιικι Αγωγι Σφποσ απόκριςησ Πρωτογενήσ μη απόκριςη* Βιοχημική απόκριςη Ιολογική απόκριςη Οριςμόσ HBV DNA οροφ κατά < 2 log 10 IU/mL μετά από 24 εβδομάδεσ θεραπείασ ALT ςτα φυςιολογικά όρια HBV DNA ςε μθ ανιχνεφςιμα επίπεδα με PCR και αρνθτικό HBeAg ςε αςκενείσ που ιταν αρχικά κετικοί Ιολογική υποτροπή Πλήρησ απόκριςη HBV DNA κατά 1 log 10 IU/mL μετά από διακοπι κεραπείασ ςε 2 εξετάςεισ ςε χρονικό μεςοδιάςτθμα > 4 εβδομάδεσ Βιοχθμικι και ιολογικι απόκριςθ ςυν απϊλεια του HBsAg *Δεν ιςχφει ςε κεραπεία με ιντερφερόνθ Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662

Χρόνοσ Τπό Θεραπεία Κάκε 4 εβδομάδεσ Κάκε 12 εβδομάδεσ Κάκε 24 εβδομάδεσ Κάκε 6-12 μινεσ Μετά τη Θεραπεία Κάκε 12 εβδομάδεσ τισ 1 εσ 24 εβδομάδεσ Παρακολοφθηςη Αςθενϊν υπό Θεραπεία με (Peg)IFN Γενικι Αίματοσ Εξετάςεισ θπατικισ λειτουργίασ TSH HBV DNA HBeAg/anti-HBe (αν αρχικά HBeAg κετικοί) Γενικι Αίματοσ Εξετάςεισ θπατικισ λειτουργίασ TSH HBV DNA HBeAg/anti-HBe (αν αρχικά HBeAg κετικοί) Παρακολοφθηςη Αςθενϊν υπό Θεραπεία με Νουκλεος/τιδικά Ανάλογα Εξετάςεισ θπατικισ λειτουργίασ Κρεατινίνθ (ςε κεραπεία με TDF ι ADV HBV DNA HBeAg/anti-HBe (αν αρχικά HBeAg κετικοί) HBsAg ςε HBeAg-αρνθτικοφσ αςκενείσ με ςυςτθματικά μθ ανιχνεφςιμο HBV DNA Lok AS, et al. Hepatology. 2009;50:661-662

Γονοτυπικι Αντοχι Terminal Spacer Pol/RT RNaseH protein 1 183 349 (rt1) 692 (rt344) F_V_LLAQ YMDD 845 aa I(G) II(F) LAM resistance LdT resistance ADV/TDF resistance* ETV resistance A B C D E rta18it/v rtm204v/i rti169t rta181t/v rta181t/v rtm204i rtl180m rtm204v rtt184s/a/i/l/g/c/m rts202g/c/i rtn236t rtm250i/v Μζκοδοσ αναφοράσ sequencing (HBV polymerase gene) Ανάςτροφοσ υβριδιςμόσ (Line-probe assays) 5% πλθκυςμοφ Γνωςτζσ μεταλλαγζσ Gene chip technology: ανίχνευςη πολυμορφιςμών Allen MI, et al. Hepatology. 1998;27:1670-1677. Tenney D, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2004;48:3498-3507. Qi X, et al. Antivir Ther. 2007;12:355-362, Clarke 2002, Tran 2006, Pas 2008, Vincenti 2009, Niesters 2010

Ο ηόο ηεο Ηπαηίηηδαο D (Γέιηα) antigen HBsAg RNA

HDV Ελλειμμαηικόρ ιόρ (defective) Παπόμοιορ με viroids ζηα θςηά. 35 nm διάμεηπορ (ανηιγόνο δ HBsAg) single-stranded RNA

Ηπατίτιδα Δζλτα Κλινικι Εικόνα υλλοίμωξθ Δριμεία οξεία νόςοσ Χαμθλόσ κίνδυνοσ χρονιότθτασ Επιλοίμωξθ υνικωσ μεταπίπτει ςε χρονιότθτα

HBV - HDV υλλοίμωξη Τςπική οπολογική ποπεία Σςμπηώμαηα ALT Αςξημένη Τίηλορ IgM anti-hdv anti-hbs HDV RNA HBsAg Total anti-hdv Χπόνορ μεηά έκθεζη

Τίηινο HBV - HDV Δπηινίκωμε Τςπική οπολογική ποπεία Ίκηεπορ Σςμπηώμαηα ALT Total anti-hdv HDV RNA HBsAg IgM anti-hdv Χπόνορ μεηά έκθεζη

Εργαςτθριακι Διάγνωςθ τθσ Ηπατίτιδασ δ Η ανίχνευςθ του HDV RNA με PCR είναι θ πιο αξιόπιςτθ μζκοδοσ διάγνωςθσ ειδικά ςε αρχικι φάςθ τθσ λοίμωξθσ Σο HDAg ςτον ορό βρίςκεται ςε ανοςοςυμπλζγματα και θ ανίχνευςι του είναι δφςκολθ με ΕΙΑ ι RIA Η PCR χρθςιμοποιείται για τθν παρακολοφκθςθ κεραπείασ Γονότυποσ με RFLP ςε προϊόν PCR, με sequencing και ανοςοϊςτοχθμεία ςε βιοψίεσ ιπατοσ Ζμμεςθ διάγνωςθ μζςω αντιςωμάτων IgG και IgM anti-hd Η χρόνια θπατίτιδα δ παρουςιάηει υψθλοφσ τίτλουσ IgG και IgM anti-hd, με μονομερι IgM (7S) και όχι πενταμερι (19S) όπωσ ςτθν πρωτογενι λοίμωξθ

Ηπατίτιδα μθ Α μθ Β Ηπατίτιδα C Η ανακάλυψθ του ιοφ τθσ θπατίτιδασ C το 1989 από τον Choo και ςυν. αποτελεί ορόςθμο ςτον τομζα των ιογενϊν θπατιτίδων Οι κλαςςικζσ ανοςολογικζσ μζκοδοι είχαν αποτφχει λόγω χαμθλισ ζκφραςθσ αντιγόνων και όχι λόγω απουςίασ αντιςωμάτων Με τθν εφαρμογι τεχνικϊν μοριακισ βιολογίασ βρζκθκε ο αιτιολογικόσ παράγοντασ και μζκοδοσ για τθ διάγνωςθ

Hepatitis C Virus capsid envelope protein protease/helica se RNAdependent RNA polymerase c22 33c c-100 5 3 cor e E1 E2 NS 2 NS 3 NS 4 NS 5 hypervariable region

Η Ανακάλυψη του Ιοφ τησ Ηπατίτιδασ C 5' με την Εφαρμογή Σεχνικϊν Μοριακήσ Βιολογίασ B A B u n 3' core E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4 NS5 Choo Q-L, Kuo G, Weiner AJ, Overby LR, Bradley DW, Houghton Science 1989; 244: 359-362 A Chimpanzee plasma with high infectious titer nucleic acid extraction RNA, DNA denature ssrna, ssdna reverse transcriptase, primers dsdna, RNA-DNA hybrid RNAse, DNAP1 dsdna 4 methylase, Eco RI, linkers dsdna with EcoRI site on ends clone into λphage λ gt 11 phage with variety of dsdna sequences

Άμεςθ Διακεςιμότθτα Διαγνωςτικισ Εξζταςθσ ELISA - αντιςϊματα RIBA - αντιςϊματα Ζχει ςε μεγάλο βακμό αντικαταςτακεί με HCV RNA Διαλογι HCV RNA ιαιμία Διάγνωςθ Core RNA Envelope

Hepatitis C Virus Fate of Acute Infection Spontaneous resolution 15% Chronic 85% Alter MJ, et al. N Eng J Med. 1999;341:556-562.

Μοριακζσ Εξετάςεισ Ποιοτικζσ Μεγάλησ Ευαιςθηςίασ ( 50 IU/mL) Τπάρχει HCV? Ποςοτικζσ ε ποια ποςότητα βρίςκεται ο HCV? Γονοτυπικζσ Ποιοσ τφποσ του HCV?

Hepatitis C Virus Infection Typical Serologic Course Symptoms anti-hcv Titre ALT Normal 0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 Months Years Time after Exposure

Ηπατίτιδα C

Μοριακόσ Ζλεγχοσ HCV RNA ΔΙΑΓΝΩΗ ΠΡΟ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΣΕΛΟ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΠΑΡΑΚΟΛΟΤΘΗΗ ΑΝΣΙ-HCV ΠΟΙΟΣΙΚΗ ΜΕΣΡΗΗ HCV RNA ΙΙΚΟ ΦΟΡΣΙΟ ΓΟΝΟΣΤΠΟ ΠΟΟΣΙΚΗ ΜΕΣΡΗΗ ΙΟΛΟΓΙΚΗ ΑΝΣΑΠΟΚΡΙΗ ΠΟΙΟΣΙΚΗ/ ΠΟΟΣΙΚΗ ΜΕΣΡΗΗ ΑΝΣΑΠΟ- ΚΡΙΗ ΠΟΙΟΣΙΚΗ ΜΕΣΡΗΗ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΑΝΣΑΠΟ- ΚΡΙΗ ΠΟΙΟΣΙΚΗ ΜΕΣΡΗΗ

Μζκοδοι Ανίχνευςθσ HCV RNA Εμπορικό Όνομα Μζθοδοσ Ευαιςθηςίαεφροσ IU/mL Amplicor (Roche) PCR 50 Cobas Amplicor (Roche) Ημιαυτομ. PCR 50 Ampliscreen (Roche) Ημιαυτομ. PCR <50 Versant (Siemens) Ημιαυτ. TMA 10 Procleix (Chiron) ΣΜΑ <50 Amplicor Monitor (Roche) PCR 600-500000 Cobas Amplicor Monitor (Roche) Ημιαυτομ. PCR 600-500000 Versant (Siemens) bdna 615-7700000 Superquant (NGI) RT PCR 30-1470000 Cobas TaqMan (Roche) RT PCR 43-69000000 Abbott RT (Abbott) RT PCR 12-100000000 Ghany et al.hepatology, Vol. 49, No. 4, 2009

HCV RNA Εργαςτθριακοί Προγνωςτικοί Παράγοντεσ Απόκριςθσ ςε Θεραπεία Προ Θεραπείασ Γονότυποσ HCV RNA IL28B πολυμορφιςμοί 7 6 5 τη διάρκεια θεραπείασ Σαχεία Ιολογικι Απόκριςθ-RVR: HCV RNA αρνθτικό 4θ εβδομάδα Πρϊιμθ Ιολογικι Απόκριςθ-EVR: 2 log HCV RNA (μερικι απόκριςθ) ι HCV RNA αρνθτικό τθν 12 θ εβδομάδα Peg-Ιντερφερόνθ-Ριμπαβιρίνθ Μθ απόκριςθ 4 3 2 1 Μερικι απόκριςθ EVR RVR Τποτροπι ETR SVR Ge D, et al. Nature. 2009;461:399-401 Harrison SA, et al. Hepatology. 2010;52:864-874 0-8 -4-2 0 4 8 12 16 20 24 32 40 48 52 60 72 Εβδομάδεσ

HCV AG LOG 10 FMOL/L HCV Αντιγόνο 4,5 4 3,5 3 1 pg/ml Ag =17800 IU/ml RNA Ευαιςκθςία 89-95% Ειδικότθτα 100% 2,5 2 r = 0.9 1,5 1 0,5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 HCV RNA LOG 10 IU/mL Α. Χατζηγιάννη 18 ο Συν. Κλ. Μικροβ., 10/2/2011

Κφκλοσ Ζωήσ του HCV UPTAKE RNA REPLICATION ATTACHMENT CORE RELEASE ASSEMBLY TRANSPORT TRANSLATION UNCOATING RELEASE Pawlotsky, Hepatology 2006;43:S207-20

Νζα Αμζςου Δράςησ Αντιικά (DAAs direct acting antiviral agents) Receptor binding and endocytosis Fusion and uncoating Transport and release (+) RNA LD ER lumen LD Virion assembly Translation and NS3/4 protease polyprotein inhibitors processing ER lumen Membranous web LD NS5B RNA polymerase replication inhibitors Αντοχι Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000

Ο Ιόσ τθσ Ηπατίτιδασ Α (HAV)

HAV RNA ιόσ χωρίσ περίβλθμα Παλαιότερα γνωςτόσ ωσ εντεροιόσ 72, τϊρα οικογζνεια: heptovirus Ζνασ ςτακερόσ ορότυποσ Δυςκολία καλλιζργειασ (primary marmoset cell culture) 4 γονότυποι, ςτθν πράξθ περιςςότεροι ομάδα 1

HAV Μετάδοςθ Σηενή επαθή (π.σ., ενδοοικογενειακή, ζεξοςαλική, παιδικοί ζηαθμοί) Μολςζμένο νεπό, ηποθή (π.σ., ωμά οζηπακοειδή) Έκθεζη ζε αίμα (ζπάνια) (π.σ., IVDU, μεηάγγιζη)

Σρόποι Μετάδοςησ HAV υχνότητα Ενδημικότητα Ηλικία Λοίμωξησ Σρόποσ Μετάδοςησ Τψθλι Χαμθλι - Τψθλι Μικρά Παιδιά Μζτρια Τψθλι Μεγάλα παιδιά/ Νεαροί ενιλικεσ Χαμθλι Χαμθλι Νεαροί ενιλικεσ Από άνκρωπο ςε άνκρωπο Από άνκρωπο ςε άνκρωπο Από νερό και τροφι Από άνκρωπο ςε άνκρωπο Από νερό και τροφι Πολφ Χαμθλι Πολφ Χαμθλι Ενιλικεσ Σαξιδιϊτεσ

Ηπατίτιδα A Κλινικι Εικόνα Περίοδοσ Επϊαςθσ: 30 θμζρεσ (15-50) Κκτεροσ: <6 χρ, <10% 6-14 χρ, 40%-50% >14 χρ, 70%-80% Επιπλοκζσ: Κεραυνοβόλοσ Ηπατίτιδα Χολοςτατικι Ηπατίτιδα Τποτροπιάηουςα Ηπατίτιδα Χρόνιεσ επιπτϊςεισ: Όχι

Ιόσ Ηπατίτιδασ Α (HAV) Ηπατοτρόποσ ιόσ (αναπαράγεται ςτο ιπαρ) Προκαλεί ιαιμία και εκκρίνεται ςτθ χολι τα κόπρανα ζωσ 10 9 λοιμογόνα ςωμάτια/gr (πθγι τθσ λοίμωξθσ) ςε μεγαλφτερθ ςυγκζντρωςθ πριν τθν εμφάνιςθ ίκτερου Η ςυγκζντρωςθ του HAV RNA ςτο αίμα είναι 2 με 3 δεκαδικοφσ λογάρικμουσ μικρότερθ από αυτι των κοπράνων (παραμζνει όλο το διάςτθμα αφξθςθσ των θπατικϊν ενηφμων)

ΗΠΑΣΙΣΙΔΑ Α Συπικι Ορολογικι Εικόνα Σπκπηώκαηα Ολικό anti- HAV Σίτλοσ ALT HAV ζηα Κόπξαλα IgM anti-hav 0 1 2 3 4 5 6 12 24 Μινεσ μετά από ζκκεςθ

Εργαςτθριακι Διάγνωςθ Οξεία λοίμωξη ανηι-hav IgM με EIA Παλαιά λοίμωξη, ανοζία ανηι-hav IgG με EIA Κςηηαποκαλλιέπγεια δύζκολη 4 εβδομάδερ, όσι ποςηίνα Άμεζη Ανίσνεςζη EM, RT-PCR ζηα κόππανα

Αντι-HAV αντιςϊματα IgM αντι-hav Διάγνωςθ τθσ οξείασ λοίμωξθσ 4-6 μινεσ μετά τθ λοίμωξθ δεν ανιχνεφονται (χαμθλζσ ςυγκεντρϊςεισ) Παροδικά μετά από εμβολιαςμό (8-20%) Ολικό αντι-hav (IgG και IgM) Παλαιά λοίμωξθ Εμβόλιο (μερικά χρόνια μετά από εμβολιαςμό, χαμθλά επίπεδα δεν ανιχνεφονται) Lemon, J. Hepatol., 1993

Νζεσ μζκοδοι άλιο Ευαιςκθςία 1-3 log U μικρότερθ από ορό Μοριακζσ μζκοδοι (HAV RNA) ε επιδθμιολογικζσ μελζτεσ ε εμβολιαςμζνουσ πλθκυςμοφσ Nainan et al, Clin. Microbiol. Rev., 2006

Προφφλαξθ 1. Σιρθςθ κανόνων ατοµικισ υγιεινισ και εφαρµογι µζτρων υγιεινισ του περιβάλλοντοσ. Αποφεφγεται θ διαςπορά µε τα κόπρανα μις κςι ο ιόσ ηει ςτα µολυςµζνα αντικείµενα για εβδοµάδεσ 1. Καλό πλφςιµο των χεριϊν µε ςαποφνι ιδιαίτερα µετά τθ χριςθ τθσ τουαλζτασ 2. Χρθςιµοποίθςθ ατοµικϊν και προςωπικϊν αντικειµζνων όπωσ ποτιρια, πιροφνια, οδοντόβουρτςεσ 3. Χριςθ αποχωρθτθρίων µε κατάλλθλθ φδρευςθ και αποχζτευςθ 4. ιατιρθςθ κακαριότθτασ των χϊρων του ςπιτιοφ, ςχολείων, νθπιοκοµικϊν ςτακµϊν, ξενοδοχείων κτλ. 2. Περιοριςµό των αςκενϊν µια εβδοµάδα από τθν ζναρξθ τθσ νόςου για αποφυγι µετάδοςθσ του ιοφ 3. Προφυλακτικι χοριγθςθ ανοςοςφαιρίνθσ αµζςωσ µετά από ςτενι επαφι µε άτοµο που πάςχει από και όχι αργότερα από 2 εβδοµάδεσ. Η προςταςία αρχίηει αµζςωσ διαρκεί όµωσ για λίγουσ µινεσ. 4. Προφυλακτικι χοριγθςθ εµβολίου Ηπατίτιδασ Α που ςυνιςτάται ςτισ ακόλουκεσ Οµάδεσ: ε άτοµα που πάςχουν από χρόνιεσ πακιςεισ του ιπατοσ ε άτοµα κάτω των 50 χρόνων που πρόκειται να ταξιδεφςουν ςε χϊρεσ όπου ενδθµεί θ Ηπατίτιδα Α Ο εµβολιαςµόσ παρζχει προςταςία εφόςον αρχίςει τουλάχιςτον 2-4 εβδοµάδεσ πριν από το ταξίδι. Ο πλιρθσ εµβολιαςµόσ (3 δόςεισ) παρζχει προςταςία για τουλάχιςτον 10 χρόνια.

Ιόο Ηπαηίηηδαο E

HEV Calicivirus-like - Αρχικά είχε ταξινομθκεί ςτθν οικογζνεια των Caliciviridae Ο ιόσ τθσ θπατίτιδασ Ε (HEV) είναι ζνασ ςχετικά νζοσ ιόσ, ο οποίοσ ταυτοποιικθκε το 1990 Χωρίσ περίβλθμα με διάμετρο από 27 ζωσ 38nm. Σο γζνωμα αποτελείται από μια μονι αλυςίδα RNA κετικισ κατεφκυνςθσ μικουσ 7,6 κιλοβάςεων περίπου Παρατθροφνται 3 ανοιχτζσ περιοχζσ ανάγνωςθσ (open reading fragments), οι ORF1, ORF2 και ORF3 4 ομάδεσ, οι οποίεσ παρουςιάηουν μεταξφ τουσ μια διαφοροποίθςθ τθσ τάξθσ του 25%

Ηπατίτιδα Ε Κλινικι Εικόνα Περίοδοσ επϊαςθσ: 40 θμζρεσ (15-60) Θνθτότθτα: φνολο, 1%-3% Ζγκυεσ, 5%-25% Δριμφτθτα: Χρόνιεσ επιπτϊςεισ: Αυξάνει με τθν θλικία Όχι

Τίηινο HEV Λοίμωξη Τππηθή Οξνινγηθή Δηθόλα Σπκπηώκαηα ALT IgG anti-hev IgM anti-hev Ιόο ζηα θόπξαλα 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 1 0 Δβδνκάδεο κεηά ηελ έθζεζε 1 1 1 2 1 3

Εργαςτθριακι Διάγνωςθ Aντί-HEV-IgM εμφανίηονται με τθν ζναρξθ των κλινικϊν ςυμπτωμάτων και ανιχνεφονται για περίπου 2-3 μινεσ Αντί-HEV-IgG ανιχνεφονται αμζςωσ μετά. Ο τίτλοσ των αυξάνεται κατά τθν οξεία φάςθ και μειϊνεται κατά τθν ανάρρωςθ. Aνιχνεφονται για χρόνια και ι παραμζνουν κετικά ςτο 50% περίπου των αςκενϊν περιςςότερο από 14 ζτθ

Περιςςότερεσ περιπτϊςεισ ςχετίηονται με μολυςμζνο με κόπρανα νερό ε μθ ενδθμικζσ περιοχζσ αντι-hev (<2%)

Hughes J M et al. Clin Infect Dis. 2010;51:328-334 Selected Large Reported Outbreaks of Hepatitis E Virus (HEV).