ΠΑΡΑΡΣΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΦΗ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΗΡΙΣΙΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ

ΠΑΡΑΡΣΗΜΑ Ι ΠΕΡΙΛΗΦΗ ΣΧΝ ΥΑΡΑΚΣΗΡΙΣΙΚΧΝ ΣΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ 1

1. ΟΝΟΜΑΙΑ ΣΟΤ ΦΑΡΜΑΚΕΤΣΙΚΟΤ ΠΡΟΨΟΝΣΟ INVEGA 3 mg δηζθία παξαηεηακέλεο απνδέζκεπζεο INVEGA 6 mg δηζθία παξαηεηακέλεο απνδέζκεπζεο INVEGA 9 mg δηζθία παξαηεηακέλεο απνδέζκεπζεο 2. ΠΟΙΟΣΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΟΣΙΚΗ ΤΝΘΕΗ Κάζε δηζθίν παξαηεηακέλεο απνδέζκεπζεο πεξηέρεη 3 mg παιηπεξηδφλεο. Κάζε δηζθίν παξαηεηακέλεο απνδέζκεπζεο πεξηέρεη 6 mg παιηπεξηδφλεο. Κάζε δηζθίν παξαηεηακέλεο απνδέζκεπζεο πεξηέρεη 9 mg παιηπεξηδφλεο. Γηα ηα δηζθία ησλ 3 mg: Έθδνρν: Κάζε δηζθίν πεξηέρεη 13,2 mg ιαθηφδε. Γηα ηνλ πιήξε θαηάινγν ησλ εθδφρσλ βι. παξάγξαθν 6.1. 3. ΦΑΡΜΑΚΟΣΕΥΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ Γηζθίo παξαηεηακέλεο απνδέζκεπζεο 3 mg:τξηψλ ζηξψζεσλ θπιηλδξηθνχ ζρήκαηνο επηκήθε ιεπθά δηζθία (ζε ζρήκα θαςαθίσλ) κε αλάγιπθε επηγξαθή PAL 3 6 mg: Τξηψλ ζηξψζεσλ θπιηλδξηθνχ ζρήκαηνο επηκήθε κπεδ δηζθία (ζε ζρήκα θαςαθίσλ) κε αλάγιπθε επηγξαθή PAL 6 9 mg: Τξηψλ ζηξψζεσλ θπιηλδξηθνχ ζρήκαηνο επηκήθε ξνδ δηζθία (ζε ζρήκα θαςαθίσλ) κε αλάγιπθε επηγξαθή PAL 9 4. ΚΛΙΝΙΚΕ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕ 4.1 Θεξαπεπηηθέο ελδείμεηο Τν INVEGA ελδείθλπηαη γηα ηε ζεξαπεία ηεο ζρηδνθξέλεηαο. 4.2 Δνζνινγία θαη ηξόπνο ρνξήγεζεο Δλήιηθεο Τν INVEGA πξννξίδεηαη γηα απφ ηνπ ζηφκαηνο ρνξήγεζε. Η ζπληζηψκελε δφζε ηνπ INVEGA είλαη 6 mg κία θνξά ηελ εκέξα, ρνξεγνχκελν θαηά ηηο πξσηλέο ψξεο. Η ρνξήγεζε ηνπ INVEGA πξέπεη λα ηππνπνηεζεί ζε ζρέζε κε ηε ιήςε ηεο ηξνθήο (βιέπε παξάγξαθν 5.2). Ο αζζελήο πξέπεη λα ζπκβνπιεχεηαη λα ιακβάλεη πάληα ην INVEGA ζε θαηάζηαζε λεζηείαο ή λα ην ιακβάλεη πάληα καδί κε ην πξφγεπκα θαη λα κελ ελαιιάζζεη ηε ιήςε ηνπ κεηαμχ ηεο θαηάζηαζεο λεζηείαο ή ηεο ιήςεο ηξνθήο. Γελ απαηηείηαη αξρηθή δνζνινγία ηηηινπνίεζεο. Μεξηθνί αζζελείο κπνξεί λα σθειεζνχλ απφ ρακειφηεξεο ή πςειφηεξεο δφζεηο εληφο ηνπ ζπληζηψκελνπ δνζνινγηθνχ εχξνπο ησλ 3 έσο 12 mg κία θνξά ηελ εκέξα. Η πξνζαξκνγή ηεο δνζνινγίαο, εθφζνλ ελδείθλπηαη, πξέπεη λα πξαγκαηνπνηείηαη κφλν κεηά απφ θιηληθή επαλεθηίκεζε. Όηαλ ελδείθλπληαη απμήζεηο ζηε δφζε, ζπληζηψληαη πξνζαπμήζεηο ησλ 3 mg/εκέξα θαη γεληθά πξέπεη λα πξαγκαηνπνηνχληαη ζε δηαζηήκαηα κεγαιχηεξα ησλ 5 εκεξψλ. Τα δηζθία ηνπ INVEGA πξέπεη λα θαηαπίλνληαη νιφθιεξα κε πγξφ θαη λα κε καζψληαη, δηαζπψληαη ή εθζιίβνληαη. Η δξαζηηθή νπζία πεξηέρεηαη εληφο ελφο κε απνξξνθήζηκνπ πεξηβιήκαηνο, ην νπνίν έρεη ζρεδηαζηεί ψζηε λα απειεπζεξψλεη ηε δξαζηηθή νπζία κε ειεγρφκελν ξπζκφ. Τν πεξίβιεκα ηνπ δηζθίνπ, καδί κε αδηάιπηα ζπζηαηηθά ηνπ ππξήλα, απνβάιιεηαη απφ ηνλ νξγαληζκφ. Οη αζζελείο δελ πξέπεη λα αλεζπρήζνπλ εάλ πεξηζηαζηαθά δηαπηζηψζνπλ ζηα θφπξαλά ηνπο θάηη πνπ κνηάδεη κε 2

δηζθίν. Αζζελείο κε επαηηθή δπζιεηηνπξγία Γελ απαηηείηαη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο ζε αζζελείο κε ήπηα ή κέηξηα επαηηθή δπζιεηηνπξγία. Καζψο ην INVEGA δελ έρεη κειεηεζεί ζε αζζελείο κε ζνβαξή επαηηθή δπζιεηηνπξγία, ζπληζηάηαη πξνζνρή ζε ηέηνηνπο αζζελείο. Αζζελείο κε λεθξηθή δπζιεηηνπξγία Γηα αζζελείο κε ήπηα λεθξηθή δπζιεηηνπξγία (θάζαξζε θξεαηηλίλεο 50 έσο < 80 ml/min), ε αξρηθή ζπληζηψκελε δφζε είλαη 3 mg κία θνξά ηελ εκέξα. Η δφζε κπνξεί λα απμεζεί ζηα 6 mg κία θνξά ηελ εκέξα κε βάζε ηελ θιηληθή αληαπφθξηζε θαη αλνρή. Γηα αζζελείο κε κέηξηα έσο ζνβαξή λεθξηθή δπζιεηηνπξγία (θάζαξζε θξεαηηλίλεο 10 έσο < 50 ml/min), ε ζπληζηψκελε αξρηθή δφζε ηνπ ΙNVEGA είλαη 1,5 mg θάζε εκέξα, ε νπνία κπνξεί λα απμεζεί ζε 3 mg κηα θνξά ηελ εκέξα κεηά απφ θιηληθή επαλεθηίκεζε. Καζψο ην INVEGA δελ έρεη κειεηεζεί ζε αζζελείο κε θάζαξζε θξεαηηλίλεο θάησ απφ 10 ml/min, ε ρξήζε ηνπ δε ζπληζηάηαη ζε ηέηνηνπο αζζελείο. Ηιηθησκέλνη Οη πξνηεηλφκελεο δνζνινγίεο ζε ειηθησκέλνπο αζζελείο κε θπζηνινγηθή λεθξηθή ιεηηνπξγία ( 80 ml/min) είλαη νη ίδηεο φπσο θαη γηα ηνπο ελήιηθεο κε θπζηνινγηθή λεθξηθή ιεηηνπξγία. Ψζηφζν, επεηδή νη ειηθησκέλνη αζζελείο κπνξεί λα εκθαλίδνπλ ειαηησκέλε λεθξηθή ιεηηνπξγία, κπνξεί λα απαηηεζεί πξνζαξκνγή ηεο δνζνινγίαο αλάινγα κε ηελ θαηάζηαζε ηεο λεθξηθήο ηνπο ιεηηνπξγίαο (βιέπε αλσηέξσ, Αζζελείο κε Νεθξηθή Γπζιεηηνπξγία). Τν INVEGA πξέπεη λα ρνξεγείηαη κε πξνζνρή ζε ειηθησκέλνπο αζζελείο κε άλνηα κε παξάγνληεο θηλδχλνπ γηα αγγεηαθφ εγθεθαιηθφ επεηζφδην (βιέπε παξάγξαθν 4.4). Παηδηαηξηθόο πιεζπζκόο Η αζθάιεηα θαη ε απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ INVEGA ζε αζζελείο < 18 εηψλ δελ έρνπλ κειεηεζεί. Γελ ππάξρεη εκπεηξία ζηα παηδηά. Άιινη εηδηθνί πιεζπζκνί Γε ζπληζηάηαη πξνζαξκνγή ηεο δνζνινγίαο ηνπ INVEGA κε βάζε ην θχιν, ηε θπιή ή ην αλ ην άηνκν θαπλίδεη ή φρη. (Γηα ηηο έγθπεο γπλαίθεο θαη ηηο ζειάδνπζεο κεηέξεο, βιέπε παξάγξαθν 4.6). Αιιαγή ζε άιια αληηςπρσζηθά θαξκαθεπηηθά πξντόληα Γελ ππάξρνπλ ζπζηεκαηηθά ζπιιεγκέλα δεδνκέλα πνπ λα αθνξνχλ εηδηθά ζηελ αιιαγή ηεο ζεξαπείαο αζζελψλ απφ ην INVEGA ζε άιια αληηςπρσζηθά θαξκαθεπηηθά πξντφληα. Δμαηηίαο ησλ δηαθνξεηηθψλ θαξκαθνδπλακηθψλ θαη θαξκαθνθηλεηηθψλ ηδηνηήησλ αλάκεζα ζε αληηςπρσζηθά θαξκαθεπηηθά πξντφληα, ρξεηάδεηαη επίβιεςε απφ ζεξάπνληα ηαηξφ φηαλ ε αιιαγή ζε άιιν αληηςπρσζηθφ πξντφλ ζεσξείηαη ηαηξηθά θαηάιιειε. 4.3 Αληελδείμεηο Υπεξεπαηζζεζία ζηε δξαζηηθή νπζία, ζηε ξηζπεξηδφλε ή ζε θάπνην απφ ηα έθδνρα. 4.4 Εηδηθέο πξνεηδνπνηήζεηο θαη εηδηθέο πξνθπιάμεηο θαηά ηε ρξήζε Γηάζηεκα QT Όπσο θαη κε ηα άιια αληηςπρσζηθά, απαηηείηαη πξνζνρή θαηά ηε ρνξήγεζε ηνπ INVEGA ζε αζζελείο κε γλσζηή θαξδηαγγεηαθή λφζν ή κε νηθνγελεηαθφ ηζηνξηθφ παξάηαζεο ηνπ QT, θαη θαηά ηε ζπγρνξήγεζή ηνπ κε άιια θάξκαθα πνπ ζεσξείηαη φηη παξαηείλνπλ ην δηάζηεκα QT. Νεπξνιεπηηθό θαθόεζεο ζύλδξνκν Τν Νεπξνιεπηηθφ Καθφεζεο Σχλδξνκν (NMS), ην νπνίν ραξαθηεξίδεηαη απφ ππεξζεξκία, κπτθή αθακςία, αζηάζεηα ηνπ απηφλνκνπ λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο, κεηαβιεζείζα ζπλείδεζε θαη απμεκέλα επίπεδα νξνχ ηεο θξεαηηλνθσζθνθηλάζεο, έρεη αλαθεξζεί φηη παξαηεξείηαη κε ηα αληηςπρσζηθά, 3

πεξηιακβαλνκέλεο θαη ηεο παιηπεξηδφλεο. Δπηπξφζζεηα θιηληθά ζεκεία κπνξεί λα πεξηιακβάλνπλ κπνζθαηξηλνπξία (ξαβδνκπφιπζε) θαη νμεία λεθξηθή αλεπάξθεηα. Δάλ έλαο αζζελήο εθδειψζεη ζεκεία ή ζπκπηψκαηα πνπ ππνδειψλνπλ ηελ παξνπζία NMS, φια ηα αληηςπρσζηθά, πεξηιακβαλνκέλνπ θαη ηνπ INVEGA, πξέπεη λα δηαθνπνχλ. Βξαδπθηλεζία Τα θάξκαθα πνπ δηαζέηνπλ ηδηφηεηεο αληαγσληζκνχ ησλ ππνδνρέσλ ηεο ληνπακίλεο έρνπλ ζρεηηζηεί κε ηελ επαγσγή βξαδπθηλεζίαο, ε νπνία ραξαθηεξίδεηαη απφ ξπζκηθέο, αθνχζηεο θηλήζεηο, θπξίσο ηεο γιψζζαο θαη/ή ηνπ πξνζψπνπ. Δάλ εκθαληζηνχλ ζεκεία θαη ζπκπηψκαηα βξαδπθηλεζίαο, κπνξεί λα ρξεηαζηεί ε δηαθνπή φισλ ησλ αληηςπρσζηθψλ, πεξηιακβαλνκέλνπ θαη ηνπ INVEGA. Τπεξγιπθαηκία Σπάληεο πεξηπηψζεηο αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ πνπ ζρεηίδνληαη κε ηε γιπθφδε, π.ρ. απμεκέλα επίπεδα γιπθφδεο αίκαηνο, έρνπλ αλαθεξζεί ζε θιηληθέο δνθηκέο κε ην INVEGA. Όπσο ζπκβαίλεη θαη κε ηα άιια αληηςπρσζηθά, ζπληζηάηαη ε θαηάιιειε θιηληθή παξαθνινχζεζε ζε δηαβεηηθνχο αζζελείο θαη ζε αζζελείο κε παξάγνληεο θηλδχλνπ γηα ηελ αλάπηπμε ζαθραξψδνπο δηαβήηε. Οξζνζηαηηθή ππόηαζε Η παιηπεξηδφλε κπνξεί λα πξνθαιέζεη νξζνζηαηηθή ππφηαζε ζε κεξηθνχο αζζελείο εμαηηίαο ηεο αλαζηαιηηθήο ηεο δξάζεο ζηνπο α-ππνδνρείο. Με βάζε ζπγθεληξσηηθά δεδνκέλα απφ ηηο ηξεηο, ειεγρφκελεο κε εηθνληθφ θάξκαθν, δηάξθεηαο 6 εβδνκάδσλ, ζηαζεξήο δφζεο θιηληθέο δνθηκέο κε INVEGA (3, 6, 9 θαη 12 mg), ε νξζνζηαηηθή ππφηαζε αλαθέξζεθε ζην 2.5% ησλ αζζελψλ πνπ ειάκβαλαλ ζεξαπεία κε INVEGA, ζπγθξηηηθά κε ην 0.8% ησλ αζζελψλ πνπ ειάκβαλαλ ζεξαπεία κε εηθνληθφ θάξκαθν. Τν INVEGA πξέπεη λα ρνξεγείηαη κε πξνζνρή ζε αζζελείο κε γλσζηή θαξδηαγγεηαθή λφζν (π.ρ. θαξδηαθή αλεπάξθεηα, έκθξαγκα ή ηζραηκία κπνθαξδίνπ, δηαηαξαρέο ηεο αγσγηκφηεηαο), δηαηαξαρή ησλ αγγείσλ ηνπ εγθεθάινπ ή θαηαζηάζεηο πνπ πξνδηαζέηνπλ ηνλ αζζελή ζε ππφηαζε (π.ρ. αθπδάησζε θαη ππννγθαηκία). Δπηιεπηηθνί ζπαζκνί Τν INVEGA πξέπεη λα ρνξεγείηαη κε πξνζνρή ζε αζζελείο κε ηζηνξηθφ επηιεπηηθψλ ζπαζκψλ ή άιισλ θαηαζηάζεσλ πνπ ειαηηψλνπλ δπλεηηθά ηνλ νπδφ ησλ ζπαζκψλ. Δλδερόκελε εληεξηθή απόθξαμε ηνπ γαζηξεληεξηθνύ ζσιήλα Δπεηδή ηα δηζθία ηνπ INVEGA δελ παξακνξθψλνληαη θαη δελ αιιάδνπλ ζεκαληηθά ζρήκα φηαλ βξεζνχλ εληφο ηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζσιήλα, ην INVEGA δελ πξέπεη θαλνληθά λα ρνξεγείηαη ζε αζζελείο κε πξνυπάξρνπζα ζνβαξή γαζηξεληεξηθή ζηέλσζε (παζνινγηθή ή ηαηξνγελή) ή ζε αζζελείο κε δπζθαγία ή ζεκαληηθή δπζρέξεηα θαηά ηελ θαηάπνζε δηζθίσλ. Έρνπλ ππάξμεη ζπάληεο αλαθνξέο απνθξαθηηθψλ ζπκπησκάησλ ζε αζζελείο κε γλσζηέο ζηελψζεηο ζε ζπλδπαζκφ κε πξφζιεςε θαξκάθσλ ζε κε παξακνξθνχκελεο κνξθέο ειεγρφκελεο απνδέζκεπζεο. Δμαηηίαο ηνπ ζρεδηαζκνχ ηεο θαξκαθνηερληθήο κνξθήο ειεγρφκελεο απνδέζκεπζεο, ην INVEGA πξέπεη λα ρνξεγείηαη κφλν ζε αζζελείο πνπ είλαη ζε ζέζε λα θαηαπίλνπλ νιφθιεξν ην δηζθίν. Καηαζηάζεηο κε ειάηησζε ηνπ ρξόλνπ κεηάβαζεο από ην γαζηξεληεξηθό ζσιήλα Καηαζηάζεηο πνπ νδεγνχλ ζε βξάρπλζε ηνπ ρξφλνπ κεηάβαζεο απφ ην γαζηξεληεξηθφ ζσιήλα, π.ρ. λνζήκαηα πνπ ζπλνδεχνληαη απφ ρξφληα ζνβαξή δηάξξνηα, κπνξεί λα έρνπλ σο απνηέιεζκα κεησκέλε απνξξφθεζε ηεο παιηπεξηδφλεο. Νεθξηθή δπζιεηηνπξγία Οη ζπγθεληξψζεηο ηεο παιηπεξηδφλεο ζην πιάζκα είλαη απμεκέλεο ζε αζζελείο κε λεθξηθή δπζιεηηνπξγία θαη, επνκέλσο, κπνξεί λα ρξεηαζηεί λα γίλεη πξνζαξκνγή ηεο δφζεο ζε κεξηθνχο αζζελείο (βιέπε παξάγξαθν 4.2 θαη 5.2). Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα ζηνηρεία γηα αζζελείο κε θάζαξζε θξεαηηλίλεο θάησ απφ 10 ml/min. Η παιηπεξηδφλε δελ πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη ζε αζζελείο κε θάζαξζε θξεαηηλίλεο θάησ απφ 10 ml/min. Ηπαηηθή δπζιεηηνπξγία Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα ζηνηρεία γηα αζζελείο κε ζνβαξή επαηηθή δπζιεηηνπξγία (ηάμε C θαηά Child-Pugh). Σπληζηάηαη πξνζνρή εάλ πξφθεηηαη λα ρξεζηκνπνηεζεί παιηπεξηδφλε ζε ηέηνηνπο 4

αζζελείο. Ηιηθησκέλνη αζζελείο κε άλνηα Τν INVEGA δελ έρεη κειεηεζεί ζε ειηθησκέλνπο αζζελείο κε άλνηα. Ψζηφζν, κέρξη ηα δεδνκέλα απνδεηρηνχλ δηαθνξεηηθά, ε εκπεηξία απφ ηε ξηζπεξηδφλε ζεσξείηαη φηη ηζρχεη επίζεο γηα ηελ παιηπεξηδφλε. πλνιηθή ζλεζηκόηεηα Σε κηα κεηα-αλάιπζε 17 ειεγρφκελσλ θιηληθψλ δνθηκψλ, νη ειηθησκέλνη αζζελείο κε άλνηα πνπ έιαβαλ ζεξαπεία κε άιια άηππα αληηςπρσζηθά, πεξηιακβαλνκέλεο ηεο ξηζπεξηδφλεο, ηεο αξηπηπξαδφιεο, ηεο νιαλδαπίλεο θαη ηεο θνπεηηαπίλεο, εκθάληζαλ απμεκέλν θίλδπλν ζλεζηκφηεηαο ζπγθξηηηθά κε ην εηθνληθφ θάξκαθν. Μεηαμχ απηψλ πνπ αθνινχζεζαλ αγσγή κε ξηζπεξηδφλε, ε ζλεζηκφηεηα ήηαλ 4% ζε ζχγθξηζε κε 3,1% γηα ην εηθνληθφ θάξκαθν. Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο από δηαηαξαρέο ησλ αγγείσλ ηνπ εγθεθάινπ Έλαο πεξίπνπ ηξηπιάζηα απμεκέλνο θίλδπλνο αλεπηζχκεησλ ελεξγεηψλ απφ δηαηαξαρέο ησλ αγγείσλ ηνπ εγθεθάινπ έρεη παξαηεξεζεί ζε ηπραηνπνηεκέλεο, ειεγρφκελεο κε εηθνληθφ θάξκαθν θιηληθέο δνθηκέο ζηνλ πιεζπζκφ αζζελψλ κε άλνηα κε κεξηθά άηππα αληηςπρσζηθά, πεξηιακβαλνκέλεο ηεο ξηζπεξηδφλεο, ηεο αξηπηπξαδφιεο θαη ηεο νιαλδαπίλεο. Ο κεραληζκφο γηα απηφ ηνλ απμεκέλν θίλδπλν δελ είλαη γλσζηφο. Τν INVEGA πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη κε πξνζνρή ζε ειηθησκέλνπο αζζελείο κε άλνηα νη νπνίνη έρνπλ παξάγνληεο θηλδχλνπ γηα αγγεηαθφ εγθεθαιηθφ επεηζφδην. Νόζνο Parkinson θαη άλνηα κε ζσκάηηα Lewy Οη ηαηξνί πξέπεη λα αμηνινγνχλ ηνπο θηλδχλνπο έλαληη ησλ νθειψλ φηαλ ρνξεγνχλ αληηςπρσζηθά θάξκαθα, πεξηιακβαλνκέλνπ θαη ηνπ INVEGA, ζε αζζελείο κε Νφζν ηνπ Parkinson ή Άλνηα κε ζσκάηηα Lewy (DLB), αθνχ θαη νη δχν πιεζπζκνί αζζελψλ κπνξεί λα δηαηξέρνπλ απμεκέλν θίλδπλν εκθάληζεο Νεπξνιεπηηθνχ Καθνήζνπο Σπλδξφκνπ, θαζψο θαη λα εκθαλίδνπλ απμεκέλε επαηζζεζία ζηα αληηςπρσζηθά. Οη εθδειψζεηο απηήο ηεο απμεκέλεο επαηζζεζίαο κπνξεί λα πεξηιακβάλνπλ ζχγρπζε, ζφισζε ηεο ζπλείδεζεο, αζηάζεηα ζέζεο ηνπ ζψκαηνο κε ζπρλέο πηψζεηο, επηπξφζζεηα ησλ εμσππξακηδηθψλ ζπκπησκάησλ. Πξηαπηζκόο Τα θάξκαθα κε αλαζηαιηηθή δξάζε ζηνπο α-αδξελεξγηθνχο ππνδνρείο έρνπλ αλαθεξζεί φηη πξνθαινχλ πξηαπηζκφ. Μνινλφηη δελ έρνπλ αλαθεξζεί πεξηπηψζεηο πξηαπηζκνχ ζηηο θιηληθέο δνθηκέο ηνπ INVEGA, ε παιηπεξηδφλε εκθαλίδεη απηή ηε θαξκαθνινγηθή δξάζε θαη γηα ην ιφγν απηφ κπνξεί λα ζρεηίδεηαη κε απηφ ηνλ θίλδπλν. Ρύζκηζε ηεο ζεξκνθξαζίαο ηνπ ζώκαηνο Η παξεκβνιή ζηελ ηθαλφηεηα ηνπ ζψκαηνο λα ειαηηψλεη ηελ θεληξηθή ηνπ ζεξκνθξαζία έρεη απνδνζεί ζε αληηςπρσζηθά θάξκαθα. Σπληζηάηαη ε θαηάιιειε πξνζνρή θαηά ηε ζπληαγνγξάθεζε ηνπ INVEGA ζε αζζελείο πνπ αλακέλεηαη λα εκπιαθνχλ ζε θαηαζηάζεηο, νη νπνίεο κπνξεί λα ζπκβάιινπλ ζε αχμεζε ηεο θεληξηθήο ζεξκνθξαζίαο ηνπ ζψκαηνο, π.ρ. πνιχ έληνλε ζσκαηηθή άζθεζε, έθζεζε ζε πνιχ πςειέο ζεξκνθξαζίεο, ζπγρνξήγεζε θαξκάθσλ κε αληηρνιηλεξγηθή δξάζε ή αθπδάησζε. Αληηεκεηηθή δξάζε Καηά ηηο πξνθιηληθέο κειέηεο ηεο παιηπεξηδφλεο παξαηεξήζεθε κηα αληηεκεηηθή δξάζε. Η δξάζε απηή, εθφζνλ εκθαλίδεηαη ζηνλ άλζξσπν, κπνξεί λα θαιχςεη ηα ζεκεία θαη ζπκπηψκαηα ηεο ππεξδνζνινγίαο κε νξηζκέλα θάξκαθα ή νξηζκέλσλ θαηαζηάζεσλ φπσο ε εληεξηθή απφθξαμε, ην ζχλδξνκν Reye θαη ν φγθνο ηνπ εγθεθάινπ. Πεξηεθηηθόηεηα ζε ιαθηόδε (ηζρύεη κόλν γηα ηα δηζθία ησλ 3 mg) Οη αζζελείο κε ζπάληα θιεξνλνκηθά πξνβιήκαηα δπζαλεμίαο ζηε γαιαθηφδε, αλεπάξθεηα ιαθηάζεο Lapp ή θαθή απνξξφθεζε γιπθφδεο-γαιαθηφδεο δελ πξέπεη λα πάξνπλ απηφ ην θάξκαθν. 4.5 Αιιειεπηδξάζεηο κε άιια θαξκαθεπηηθά πξντόληα θαη άιιεο κνξθέο αιιειεπίδξαζεο 5

Σπληζηάηαη πξνζνρή θαηά ηε ζπληαγνγξάθεζε ηνπ INVEGA καδί κε θάξκαθα πνπ είλαη γλσζηφ φηη παξαηείλνπλ ην δηάζηεκα QT, φπσο π.ρ. ηα αληηαξξπζκηθά ηάμεο ΙΑ (π.ρ. θηληδίλε, δηζνππξακίδε) θαη ηα αληηαξξπζκηθά ηάμεο ΙΙΙ (π.ρ. ακηνδαξφλε, ζνηαιφιε), κεξηθά αληητζηακηληθά, κεξηθά άιια αληηςπρσζηθά θαη νξηζκέλα αλζεινλνζηαθά (π.ρ. κεθινθίλε). Πηζαλόηεηα ηνπ INVEGA λα επεξεάδεη άιια θάξκαθα Η παιηπεξηδφλε δελ αλακέλεηαη λα πξνθαιέζεη θιηληθά ζεκαληηθέο θαξκαθνθηλεηηθέο αιιειεπηδξάζεηο κε θάξκαθα, ηα νπνία κεηαβνιίδνληαη απφ ηα ηζνέλδπκα ηνπ θπηνρξψκαηνο P450. Γεδνκέλσλ ησλ θχξησλ δξάζεσλ ηεο παιηπεξηδφλεο ζην ΚΝΣ (βιέπε παξάγξαθν 4.8), ην INVEGA πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη κε πξνζνρή ζε ζπλδπαζκφ κε άιια θεληξηθψο δξψληα θάξκαθα, π.ρ. αγρνιπηηθά, ηα πεξηζζφηεξα αληηςπρσζηθά, ππλσηηθά, νπηνεηδή, θ.ιπ. ή κε αιθνφι. Η παιηπεξηδφλε κπνξεί λα αληαγσλίδεηαη ηε δξάζε ηεο ιεβνληφπα θαη άιισλ αγσληζηψλ ηεο ληνπακίλεο. Δθφζνλ ν ζπλδπαζκφο απηφο ζεσξείηαη απαξαίηεηνο, εηδηθά ζε λφζν ηνπ Parkinson ηειηθνχ ζηαδίνπ, πξέπεη λα ρνξεγείηαη ε ειάρηζηε απνηειεζκαηηθή δφζε θάζε θαξκάθνπ. Δμαηηίαο ηεο πηζαλφηεηαο πξφθιεζεο νξζνζηαηηθήο ππφηαζεο (βιέπε παξάγξαθν 4.4), κπνξεί λα παξαηεξεζεί αζξνηζηηθή δξάζε φηαλ ην INVEGA ρνξεγείηαη καδί κε άιινπο ζεξαπεπηηθνχο παξάγνληεο πνπ έρνπλ απηή ηελ πηζαλή δξάζε, π.ρ. άιια αληηςπρσζηθά, ηξηθπθιηθά. Σπληζηάηαη πξνζνρή εάλ ε παιηπεξηδφλε ζπλδπάδεηαη κε άιια θάξκαθα πνπ είλαη γλσζηφ φηη ειαηηψλνπλ ηνλ νπδφ ησλ ζπαζκψλ (δει. θαηλνζεηαδίλεο ή βνπηπξνθαηλφλεο, ηξηθπθιηθά ή εθιεθηηθνχο αλαζηνιείο επαλαπξφζιεςεο ηεο ζεξνηνλίλεο (SSRIs), ηξακαδφιε, κεθινθίλε, θ.ιπ.). Πηζαλόηεηα άιισλ θαξκάθσλ λα επεξεάδνπλ ην INVEGA In vitro κειέηεο έδεημαλ φηη ηα έλδπκα ηνπ θπηνρξψκαηνο CYP2D6 θαη CYP3A4 κπνξεί λα ζπκκεηέρνπλ ειάρηζηα ζην κεηαβνιηζκφ ηεο παιηπεξηδφλεο, δελ ππάξρνπλ φκσο ελδείμεηο, νχηε in vitro νχηε in vivo, φηη ηα ηζνέλδπκα απηά δηαδξακαηίδνπλ ζεκαληηθφ ξφιν ζην κεηαβνιηζκφ ηεο παιηπεξηδφλεο. Η ζπγρνξήγεζε ηνπ INVEGA καδί κε παξνμεηίλε, έλαλ ηζρπξφ αλαζηνιέα ηνπ CYP2D6, δελ έδεημε θακία θιηληθά ζεκαληηθή επίδξαζε ζηε θαξκαθνθηλεηηθή ηεο παιηπεξηδφλεο. In vitro κειέηεο έδεημαλ φηη ε παιηπεξηδφλε είλαη έλα ππφζηξσκα ηεο P-γιπθνπξσηεΐλεο (P-gp). Η ζπγρνξήγεζε INVEGA κία θνξά ηελ εκέξα κε θαξβακαδεπίλε 200 mg δχν θνξέο εκεξεζίσο πξνθάιεζε κία κείσζε θαηά πεξίπνπ 37% ζηε κέζε Cmax θαη AUC ηεο παιηπεξηδφλεο ζηε ζηαζεξή θαηάζηαζε. Η κείσζε απηή πξνθαιείηαη, ζε ζεκαληηθφ βαζκφ, απφ κία αχμεζε θαηά 35% ηεο λεθξηθήο θάζαξζεο ηεο παιηπεξηδφλεο, πηζαλφλ σο απνηέιεζκα επαγσγήο ηεο P-gp απφ ηελ θαξβακαδεπίλε. Μία ήζζνλνο ζεκαζίαο κείσζε ηεο ακεηάβιεηεο πνζφηεηαο ηεο δξαζηηθήο νπζίαο πνπ εθθξίλεηαη ζηα νχξα, ππνδειψλεη φηη ππήξμε κηθξή δξάζε ζην κεηαβνιηζκφ ηνπ CYP ή ζηε βηνδηαζεζηκφηεηα ηεο παιηπεξηδφλεο θαηά ηε δηάξθεηα ηεο ζπγρνξήγεζεο θαξβακαδεπίλεο. Μεγαιχηεξεο κεηψζεηο ζηηο ζπγθεληξψζεηο ηεο παιηπεξηδφλεο ζην πιάζκα κπνξεί λα παξνπζηαζζνχλ κε πςειφηεξεο δφζεηο θαξβακαδεπίλεο. Καηά ηελ έλαξμε ηεο θαξβακαδεπίλεο, ε δφζε ηνπ INVEGA πξέπεη λα επαλαμηνινγείηαη θαη λα απμάλεηαη εάλ είλαη αλαγθαίν. Απαηηνχληαη 2-3 εβδνκάδεο πξνθεηκέλνπ λα επηηεπρζεί πιήξεο επαγσγή θαη κε ηε δηαθνπή ηνπ επαγσγέα ε δξάζε κεηψλεηαη βαζκηαία γηα αλάινγε ρξνληθή πεξίνδν. Άιια θαξκαθεπηηθά πξντφληα ή βφηαλα ηα νπνία είλαη επαγσγείο, π.ρ. ε ξηθακπηθίλε θαη ην Βαιζακφρνξην (St John s wort -Hypericum perforatum) κπνξεί λα έρνπλ παξφκνηα επίδξαζε ζηελ παιηπεξηδφλε. Τα θαξκαθεπηηθά πξντφληα πνπ επεξεάδνπλ ην ρξφλν κεηάβαζεο απφ ην γαζηξεληεξηθφ ζχζηεκα κπνξεί λα επεξεάζνπλ ηελ απνξξφθεζε ηεο παιηπεξηδφλεο, π.ρ. ε κεηνθινπξακίδε. Σαπηόρξνλε ρνξήγεζε ηνπ INVEGA κε ξηζπεξηδόλε Η ηαπηφρξνλε ρνξήγεζε ηνπ ΙNVEGA κε απφ ηνπ ζηφκαηνο ρνξεγνχκελε ξηζπεξηδφλε δε ζπληζηάηαη θαζψο ε παιηπεξηδφλε είλαη ν δξαζηηθφο κεηαβνιίηεο ηεο ξηζπεξηδφλεο θαη ν ζπλδπαζκφο ησλ δχν κπνξεί λα νδεγήζεη ζε αζξνηζηηθή έθζεζε ζηελ παιηπεξηδφλε. 4.6 Kύεζε θαη γαινπρία 6

Γελ ππάξρνπλ επαξθή ζηνηρεία απφ ηε ρξήζε ηεο παιηπεξηδφλεο θαηά ηε δηάξθεηα ηεο θχεζεο. Η παιηπεξηδφλε δελ ήηαλ ηεξαηνγφλνο ζε κειέηεο ζε δψα, παξαηεξήζεθαλ φκσο άιιεο κνξθέο ηνμηθφηεηαο ηεο αλαπαξαγσγηθήο ηθαλφηεηαο (βιέπε παξάγξαθν 5.3). Η ρξήζε αληηςπρσζηθψλ θαξκάθσλ θαηά ην ηειεπηαίν ηξίκελν ηεο θχεζεο έρεη νδεγήζεη ζε καθξνπξφζεζκεο, αιιά αλαζηξέςηκεο λεπξνινγηθέο δηαηαξαρέο εμσππξακηδηθνχ ηχπνπ ζην λενγλφ. Τν INVEGA δελ πξέπεη λα ρξεζηκνπνηείηαη θαηά ηε δηάξθεηα ηεο θχεζεο, εθηφο αλ είλαη ζαθψο απαξαίηεην. Δάλ θαηαζηεί απαξαίηεηε ε δηαθνπή θαηά ηε δηάξθεηα ηεο θχεζεο, απηή δελ πξέπεη λα γίλεη απφηνκα. Η παιηπεξηδφλε απεθθξίλεηαη ζην κεηξηθφ γάια ζε ηέηνην βαζκφ ψζηε είλαη πνιχ πηζαλέο νη επηδξάζεηο ζην ζειάδνλ βξέθνο φηαλ ρνξεγνχληαη ζεξαπεπηηθέο δφζεηο ζε ζειάδνπζεο γπλαίθεο. Τν INVEGA δελ πξέπεη λα ρνξεγείηαη θαηά ηελ πεξίνδν ηνπ ζειαζκνχ. 4.7 Επηδξάζεηο ζηελ ηθαλόηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνύ κεραλώλ Η παιηπεξηδφλε κπνξεί λα έρεη κηθξή ή κέηξηα επίδξαζε ζηελ ηθαλφηεηα νδήγεζεο θαη ρεηξηζκνχ κεραλψλ, εμαηηίαο ησλ πηζαλψλ επηδξάζεσλ ζην λεπξηθφ ζχζηεκα θαη ζηελ φξαζε (βιέπε παξάγξαθν 4.8). Δπνκέλσο, ζα πξέπεη λα ζπληζηάηαη ζηνπο αζζελείο λα κελ νδεγνχλ ή λα κελ ρεηξίδνληαη κεραλέο, κέρξη λα γίλεη γλσζηή ε επαηζζεζία ηνπ θάζε αηφκνπ ζην INVEGA. 4.8 Αλεπηζύκεηεο ελέξγεηεο Οη πην ζπρλά αλαθεξφκελεο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο θαξκάθνπ (AEΦ) ζηηο θιηληθέο δνθηκέο ήηαλ θεθαιαιγία, ηαρπθαξδία, αθαζεζία, θιεβνθνκβηθή ηαρπθαξδία, εμσππξακηδηθή δηαηαξαρή, ππλειία, δάιε, θαηαζηνιή, ηξφκνο, ππεξηνλία, δπζηνλία, νξζνζηαηηθή ππφηαζε θαη μεξνζηνκία. Οη ΑΔΦ πνπ θάλεθε λα είλαη δνζνεμαξηψκελεο, πεξηιάκβαλαλ αχμεζε ζσκαηηθνχ βάξνπο, θεθαιαιγία, ππεξέθθξηζε ζηέινπ, εκέηνπο, δπζθηλεζία, αθαζεζία, δπζηνλία, εμσππξακηδηθή δηαηαξαρή, ππεξηνλία θαη Παξθηλζνληζκφ. Αθνινπζνχλ φιεο νη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο θαξκάθνπ πνπ αλαθέξζεθαλ θαηά ηηο θιηληθέο δνθηκέο ζε αζζελείο πνπ έιαβαλ ζεξαπεία κε INVEGA. Φξεζηκνπνηνχληαη νη αθφινπζνη φξνη θαη ζπρλφηεηεο: πνιύ ζπρλέο ( 1/10), ζπρλέο ( 1/100 έσο <1/10), όρη ζπρλέο ( 1/1000 έσο < 1/100), ζπάληεο ( 1/10.000 έσο < 1/1000) θαη πνιύ ζπάληεο (< 1/10.000). Δληφο θάζε νκάδαο ζπρλνηήησλ εκθάληζεο, νη αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο παξαηίζεληαη κε ζεηξά κεηνχκελεο ζνβαξφηεηαο. Καηεγνξία Οξγάλνπ πζηήκαηνο αλνζνπνηεηηθνχ ζπζηήκαηνο κεηαβνιηζκνχ θαη ηεο ζξέςεο Χπρηαηξηθέο δηαηαξαρέο λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο Οθζαικηθέο δηαηαξαρέο Αλεπηζύκεηε Ελέξγεηα Φαξκάθνπ πρλόηεηα Πνιύ ζπρλέο πρλέο Όρη πρλέο αλαθπιαθηηθή αληίδξαζε θεθαιαιγία εμσππξακηδηθή δηαηαξαρή, παξθηλζνληζκφο, ηξφκνο, ππεξηνλία, δπζηνλία, αθαζεζία, δάιε, θαηαζηνιή, ππλειία απμεκέλε φξεμε εθηάιηεο ζπαζκφο γεληθεπκέλεο επηιεςίαο, ζπγθνπή, δπζθηλεζία, δάιε ζέζεο θίλεζε ησλ νθζαικψλ 7

Καηεγνξία Οξγάλνπ πζηήκαηνο Καξδηαθέο δηαηαξαρέο Αλεπηζύκεηε Ελέξγεηα Φαξκάθνπ πρλόηεηα Πνιύ ζπρλέο πρλέο Όρη πρλέο ηαρπθαξδία, θιεβνθνκβηθή ηαρπθαξδία, ζθειηθφο απνθιεηζκφο, θνιπνθνηιηαθφοαπνθιεηζκφ ο 1 νπ βαζκνχ, βξαδπθαξδία αίζζεκα παικψλ, θιεβνθνκβηθή αξξπζκία Αγγεηαθέο δηαηαξαρέο νξζνζηαηηθή ππφηαζε Ιζραηκία, ππφηαζε γαζηξεληεξηθνχ ζπζηήκαηνο κπνζθειεηηθνχ ζπζηήκαηνο, ηνπ ζπλδεηηθνχ ηζηνχ θαη ησλ νζηψλ αλαπαξαγσγηθνχ ζπζηήκαηνο θαη ηνπ καζηνχ έκεηνο, άιγνο άλσ θνηιηαθήο ρψξαο, ππεξέθθξηζε ζηέινπ, μεξνζηνκία κπτθή αθακςία ακελφξξνηα, γαιαθηφξξνηα, ζηπηηθή δπζιεηηνπξγία, γπλαηθνκαζηία, έθθξηζε καζηνχ, έκκελνο ξχζε αθαλφληζηε Γεληθέο δηαηαξαρέο εμαζζέληζε, θφπσζε νίδεκα Έξεπλεο απμεκέλν ζσκαηηθφ βάξνο ειεθηξνθαξδηνγξάθεκα κε θπζηνινγηθφ Η παιηπεξηδφλε είλαη έλαο ελεξγφο κεηαβνιίηεο ηεο ξηζπεξηδφλεο. Οη αθφινπζεο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο είλαη κηα ιίζηα ησλ πξφζζεησλ ΑΔΦ πνπ έρνπλ αλαθεξζεί κε ηε ξηζπεξηδφλε. Καηεγνξία Οξγάλνπ πζηήκαηνο Λνηκψμεηο θαη παξαζηηψζεηο αηκνπνηεηηθνχ θαη ηνπ ιεκθηθνχ ζπζηήκαηνο αλνζνπνηεηηθνχ ζπζηήκαηνο Αλεπηζύκεηε Ελέξγεηα δεξκαηίηηδα απφ αθάξεα, βξνγρίηηδα, βξνγρνπλεπκνλία, θπηηαξίηηδα, θπζηίηηδα, ινίκσμε ηνπ σηφο, ινίκσμε ηνπ νθζαικνχ, γξίπε, εληνπηζκέλε ινίκσμε, ξηλνθαξπγγίηηδα, νλπρνκπθεηίαζε, κέζε σηίηηδα, ρξφληα κέζε σηίηηδα, θαξπγγίηηδα, πλεπκνλία, ινίκσμε ηνπ αλαπλεπζηηθνχ ζπζηήκαηνο, ξηλίηηδα, θνιπίηηδα, ακπγδαιίηηδα, ηξαρεηνβξνγρίηηδα, ινίκσμε ηνπ αλψηεξνπ αλαπλεπζηηθνχ ζπζηήκαηνο, νπξνινίκσμε, ηνγελήο ινίκσμε αλαηκία, θνθθηνθπηηαξνπελία, νπδεηεξνπελία, ζξνκβνπελία ππεξεπαηζζεζία ζε θάξκαθν, ππεξεπαηζζεζία ππεξπξνιαθηηλαηκία, απξφζθνξε έθθξηζε αληηδηνπξεηηθήο ελδνθξηληθνχ ζπζηήκαηνο νξκφλεο αλνξεμία, κεησκέλε φξεμε, δηαβεηηθή θεηνμέσζε, πνιπδηςία κεηαβνιηζκνχ θαη ηεο ζξέςεο Χπρηαηξηθέο δηαηαξαρέο δηέγεξζε, αλνξγαζκία, άγρνο, ακβιχ ζπλαίζζεκα, ζπγρπηηθή θαηάζηαζε, αυπλία, γελεηήζηα νξκή κεησκέλε, λσζξφηεηα, καλία, αυπλία θαηά ηε κέζε ηνπ χπλνπ, λεπξηθφηεηα, αλεζπρία, δηαηαξαρή χπλνπ 8

λεπξηθνχ ζπζηήκαηνο Οθζαικηθέο δηαηαξαρέο σηφο θαη ηνπ ιαβπξίλζνπ Καξδηαθέο δηαηαξαρέο Αγγεηαθέο δηαηαξαρέο αλαπλεπζηηθνχ ζπζηήκαηνο, ηνπ ζψξαθα θαη ηνπ κεζνζσξάθηνπ γαζηξεληεξηθνχ ζπζηήκαηνο ήπαηνο θαη ησλ ρνιεθφξσλ δέξκαηνο θαη ηνπ ππνδφξηνπ ηζηνχ κπνζθειεηηθνχ ζπζηήκαηνο θαη ηνπ ζπλδεηηθνχ ηζηνχ αθηλεζία, δηαηαξαρή ηζνξξνπίαο, βξαδπθηλεζία, εγθεθαιηθή ηζραηκία, αγγεηαθφ εγθεθαιηθφ επεηζφδην, δηαηαξαρή ησλ αγγείσλ ηνπ εγθεθάινπ, αθακςία κε ζεκείν νδνλησηνχ ηξνρνχ, επηιεπηηθφο ζπαζκφο, κε θπζηνινγηθφο ζπληνληζκφο, επεξεαζκέλν επίπεδν ζπλείδεζεο, δηαβεηηθφ θψκα, δηαηαξαρή ζηελ πξνζνρή, αθνχζηα εθξνή ζηέινπ απφ ην ζηφκα, δπζαξζξία, ππεξβνιηθφο χπλνο, ππαηζζεζία, ππνθηλεζία, ιήζαξγνο, απψιεηα ζπλείδεζεο, θαζεισκέλν πξνζσπείν, δηαηαξαρή θίλεζεο, κπτθέο ζπζπάζεηο αθνχζηεο, λεπξνιεπηηθφ θαθφεζεο ζχλδξνκν, παξθηλζνληθφο ηξφκνο εξεκίαο, δηαηαξαρή ηνπ ιφγνπ, βξαδπθηλεζία, παξνδηθφ ηζραηκηθφ επεηζφδην, κε αληαπφθξηζε ζε εξεζίζκαηα επηπεθπθίηηδα, μεξνθζαικία, νθζαικηθφ έθθξηκα, ζπζηξνθή ηνπ νθζαικηθνχ βνιβνχ, νίδεκα ηνπ νθζαικνχ, εθειθίδα ηνπ ρείινπο ηνπ βιεθάξνπ, νίδεκα βιεθάξνπ, γιαχθσκα, δαθξχξξνηα απμεκέλε, ππεξαηκία ηνπ νθζαικνχ, θσηνθνβία, φξαζε ζακπή, νπηηθή νμχηεηα κεησκέλε σηαιγία, εκβνέο θνιπηθή καξκαξπγή, θνιπνθνηιηαθφο απνθιεηζκφο έμαςε βήραο, δπζθσλία, δχζπλνηα, επίζηαμε, ππεξαεξηζκφο, ξηληθή ζπκθφξεζε, ξηληθφ νίδεκα, θαξπγγνιαξπγγηθφ άιγνο, πλεπκνλία απφ εηζξφθεζε, παξαγσγηθφο βήραο, πλεπκνληθή ζπκθφξεζε, ξφγρνη, δηαηαξαρή αλαπλεπζηηθνχ ζπζηήκαηνο, ζπκθφξεζε αλαπλεπζηηθήο νδνχ, ξηλφξξνηα, ζπκθφξεζε θφιπσλ ηνπ πξνζψπνπ, ζχλδξνκν άπλνηαο θαηά ηνλ χπλν, ζπξηγκφο θνηιηαθή δπζθνξία, θνηιηαθφ άιγνο, μεξνζηνκία, ρεηιίηηδα, δπζθνηιηφηεηα, δηάξξνηα, δπζπεςία, δπζθαγία, αθξάηεηα θνπξάλσλ, θφπξσκα, γαζηξίηηδα, εληεξηθή απφθξαμε, νίδεκα ρεηιψλ, λαπηία, δπζθνξία ηνπ ζηνκάρνπ ίθηεξνο αθκή, αγγεηνλεπξσηηθφ νίδεκα, πηηπξίδα, μεξνδεξκία, εξχζεκα, ππεξθεξάησζε, θλεζκφο, εμάλζεκα, εμάλζεκα εξπζεκαηψδεο, εμάλζεκα γεληθεπκέλν, εμάλζεκα θειηδνβιαηηδψδεο, εμάλζεκα βιαηηδψδεο, ζκεγκαηνξξντθή δεξκαηίηηδα, δπζρξσκαηηζκφο δέξκαηνο, δηαηαξαρή δέξκαηνο, βιάβε δέξκαηνο αξζξαιγία, νζθπαιγία, δπζθακςία άξζξσζεο, κπτθνί ζπαζκνί, κπτθέο δεζκηδψζεηο, κπτθή αδπλακία, κπνζθειεηηθφο πφλνο ηνπ ζψξαθα, κπνζθειεηηθή δπζθακςία, κπαιγία, απρελαιγία, άιγνο ζηα άθξα, ζηάζε ζψκαηνο κε θπζηνινγηθή, ξαβδνκπφιπζε, ξαηβφθξαλν Γηαηαξαρέο ησλ λεθξψλ δπζνπξία, ελνχξεζε, ζπρλννπξία, αθξάηεηα νχξσλ θαη ησλ νπξνθφξσλ νδψλ δηφγθσζε καζηνχ, δηαηαξαρέο εθζπεξκάηηζεο, απνηπρία αλαπαξαγσγηθνχ εθζπεξκάηηζεο, δηαηαξαρέο εκκήλνπ ξχζεο, πξηαπηζκφο, ζπζηήκαηνο θαη ηνπ παιίλδξνκε εθζπεξκάηηζε, ζεμνπαιηθή δπζιεηηνπξγία, θνιπηθφ καζηνχ έθθξηκα Γεληθέο δηαηαξαρέο αλεπηζχκεηε ελέξγεηα θαξκάθνπ, ζσξαθηθή δπζθνξία, ζσξαθηθφ άιγνο, ξίγε, δπζθνξία, ζχλδξνκν απφ απφζπξζε θαξκάθνπ, νίδεκα πξνζψπνπ, αίζζεζε κε θπζηνινγηθή, βάδηζκα αλψκαιν, γεληθεπκέλν νίδεκα, γξηππψδεο ζπλδξνκή, αίζζεκα θαθνπρίαο, πεξηθεξηθφ νίδεκα, πεξηθεξηθή ςπρξφηεηα, νίδεκα κε εληχπσκα, ππξεμία, λσζξφηεηα, δίςα 9

Έξεπλεο ακηλνηξαζθεξάζε ηεο αιαλίλεο απμεκέλε, αζπαξηηθή ακηλνηξαλζθεξάζε απμεκέλε, θξεαηηλνθσζθνθηλάζε αίκαηνο απμεκέλε, γιπθφδε αίκαηνο απμεκέλε, αξηεξηαθή πίεζε κεησκέλε, πξνιαθηίλε αίκαηνο απμεκέλε, ζεξκνθξαζία ζψκαηνο κεησκέλε, ζεξκνθξαζία ζψκαηνο απμεκέλε, ειεθηξνθαξδηνγξάθεκα κε δηάζηεκα QT παξαηεηακέλν, αξηζκφο εσζηλνθίισλ απμεκέλνο, αηκαηνθξίηεο κεησκέλνο, αηκνζθαηξίλε κεησκέλε, θαξδηαθή ζπρλφηεηα απμεκέλε, ηξαλζακηλάζεο απμεκέλεο, αξηζκφο ιεπθνθπηηάξσλ κεησκέλνο Ηιηθησκέλνη Σε κηα κειέηε πνπ δηεμήρζε ζε ειηθησκέλνπο αζζελείο κε ζρηδνθξέλεηα, ην πξνθίι αζθάιεηαο ήηαλ παξφκνην κε απηφ πνπ δηαπηζηψζεθε ζε κε ειηθησκέλνπο αζζελείο. Τν INVEGA δελ έρεη κειεηεζεί ζε ειηθησκέλνπο κε άλνηα. Σε θιηληθέο δνθηκέο κε νξηζκέλα άιια άηππα αληηςπρσζηθά έρνπλ αλαθεξζεί απμεκέλνη θίλδπλνη ζαλάηνπ θαη αγγεηαθά εγθεθαιηθά επεηζφδηα (βιέπε παξάγξαθν 4.4). Πεξηπηώζεηο Ιδηαίηεξνπ ελδηαθέξνληνο γηα ηελ θαηεγνξία Δμσππξακηδηθά πκπηώκαηα (EPS). Σηηο θιηληθέο δνθηκέο δελ παξαηεξήζεθε θακία δηαθνξά κεηαμχ ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ θαη ησλ δφζεσλ ησλ 3 θαη 6 mg ηνπ INVEGA. Δμάξηεζε ηεο δφζεο απφ ηα EPS παξαηεξήζεθε γηα ηηο δχν πςειφηεξεο δφζεηο ηνπ INVEGA (9 θαη 12 mg). Τα EPS πεξηιάκβαλαλ κηα ζπγθεληξσηηθή αλάιπζε ησλ αθφινπζσλ φξσλ: δπζθηλεζία, δπζηνλία, ππεξθηλεζία, Παξθηλζνληζκφο θαη ηξφκνο. Αύμεζε ζσκαηηθνύ βάξνπο: Σηηο θιηληθέο δνθηκέο, ζπγθξίζεθαλ ηα πνζνζηά ησλ αζζελψλ πνπ πιεξνχζαλ ην θξηηήξην αχμεζεο βάξνπο θαηά 7% ηνπ ζσκαηηθνχ βάξνπο απνθαιχπηνληαο κηα παξφκνηα ζπρλφηεηα εκθάληζεο αχμεζεο βάξνπο γηα ην INVEGA 3 mg θαη 6 mg ζπγθξηηηθά κε ην εηθνληθφ θάξκαθν θαη κηα κεγαιχηεξε ζπρλφηεηα εκθάληζεο αχμεζεο βάξνπο γηα ην INVEGA 9 mg θαη 12 mg ζπγθξηηηθά κε ην εηθνληθφ θάξκαθν. Δξγαζηεξηαθέο εμεηάζεηο: Πξνιαθηίλε νξνύ. Σηηο θιηληθέο δνθηκέο παξαηεξήζεθαλ κεζαίεο απμήζεηο ηεο πξνιαθηίλεο ζηνλ νξφ κε ην INVEGA ζην 67% ησλ αζζελψλ. Αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο πνπ κπνξεί λα αθνξνχλ απμήζεηο ησλ επηπέδσλ ηεο πξνιαθηίλεο (π.ρ. ακελφξξνηα, γαιαθηφξξνηα, γπλαηθνκαζηία) αλαθέξζεθαλ ζπλνιηθά ζην 2% ησλ αζζελψλ. Οη κέγηζηεο κέζεο απμήζεηο ησλ επηπέδσλ ηεο πξνιαθηίλεο ζηνλ νξφ παξαηεξήζεθαλ γεληθά θαηά ηελ Ηκέξα 15 ηεο ζεξαπείαο, παξέκεηλαλ φκσο πάλσ απφ ηα επίπεδα θαηά ηελ έλαξμε κέρξη ην θαηαιεθηηθφ ζεκείν ηεο κειέηεο. Γξάζεηο ηεο θαηεγνξίαο Παξάηαζε ηνπ δηαζηήκαηνο QT, θνηιηαθή αξξπζκία (θνηιηαθή καξκαξπγή, θνηιηαθή ηαρπθαξδία), αηθλίδηνο ζάλαηνο άγλσζηεο αηηηνινγίαο, θαξδηαθή αλαθνπή θαη θνηιηαθή ηαρπθαξδία δίθελ ξηπηδίνπ (Torsade de pointes) κπνξεί λα ζπκβνχλ κε αληηςπρσζηθά. 4.9 Τπεξδνζνινγία Σε γεληθέο γξακκέο, ηα αλακελφκελα ζεκεία θαη ζπκπηψκαηα είλαη απηά πνπ πξνθχπηνπλ απφ ηελ ππεξβνιηθή έθθξαζε ησλ γλσζηψλ θαξκαθνινγηθψλ ηδηνηήησλ ηεο παιηπεξηδφλεο, δειαδή ππλειία θαη θαηαζηνιή, ηαρπθαξδία θαη ππφηαζε, παξάηαζε ηνπ δηαζηήκαηνο QT, θαη εμσππξακηδηθά ζπκπηψκαηα. Σηελ πεξίπησζε νμείαο ππεξδνζνινγίαο, πξέπεη λα ιακβάλεηαη ππφςε ε πηζαλφηεηα ηαπηφρξνλεο ιήςεο πνιιψλ θαξκαθεπηηθψλ πξντφλησλ. Πξέπεη λα ιακβάλεηαη ππφςε ε θχζε ηεο παξαηεηακέλεο απνδέζκεπζεο ηνπ πξντφληνο φηαλ εθηηκψληαη νη ζεξαπεπηηθέο αλάγθεο θαη ε αλάξξσζε. Γελ ππάξρεη εηδηθφ αληίδνην γηα ηελ παιηπεξηδφλε. Δθαξκφδνληαη κφλν γεληθά ππνζηεξηθηηθά κέηξα. Δμαζθαιίδεηαη θαη δηαηεξείηαη βαηφο αεξαγσγφο θαη εμαζθαιίδεηαη επαξθήο νμπγφλσζε θαη αεξηζκφο. Πξέπεη λα αξρίζεη άκεζα θαξδηαγγεηαθή παξαθνινχζεζε θαη πξέπεη λα πεξηιακβάλεη ζπλερή ειεθηξνθαξδηνγξαθηθή παξαθνινχζεζε γηα πηζαλέο αξξπζκίεο. Η ππφηαζε θαη ε θπθινθνξηθή θαηαπιεμία πξέπεη λα αληηκεησπίδνληαη κε ηα θαηάιιεια κέηξα, φπσο ε ελδνθιέβηα ρνξήγεζε πγξψλ θαη/ή 10

ζπκπαζεηηθνκηκεηηθψλ θαξκάθσλ. Πξέπεη λα ιακβάλεηαη ππφςε ε πιχζε ζηνκάρνπ (κεηά απφ δηαζσιήλσζε εθφζνλ ν αζζελήο έρεη απψιεηα ζπλείδεζεο) θαη ε ρνξήγεζε ελεξγνχ άλζξαθα καδί κε θαζαξηηθφ. Σε πεξίπησζε ζνβαξψλ εμσππξακηδηθψλ ζπκπησκάησλ πξέπεη λα ρνξεγεζνχλ αληηρνιηλεξγηθνί παξάγνληεο. Η ζηελή επίβιεςε θαη παξαθνινχζεζε πξέπεη λα ζπλερηζηνχλ κέρξη λα αλαξξψζεη ν αζζελήο. 5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕ ΙΔΙΟΣΗΣΕ 5.1 Φαξκαθνδπλακηθέο ηδηόηεηεο Φαξκαθνινγηθή θαηεγνξία: Άιια αληηςπρσζηθά, θσδηθφο ATC: N05AX13 Τν INVEGA πεξηέρεη έλα ξαθεκηθφ κείγκα (+) θαη (-) παιηπεξηδφλεο. Μεραληζκόο δξάζεο Η παιηπεξηδφλε είλαη έλαο εθιεθηηθφο παξάγνληαο πνπ απνθιείεη ηηο κνλνακηλεξγηθέο δξάζεηο, νη θαξκαθνινγηθέο ηδηφηεηεο ηνπ νπνίνπ είλαη δηαθνξεηηθέο απφ απηέο ησλ παξαδνζηαθψλ λεπξνιεπηηθψλ. Η παιηπεξηδφλε ζπλδέεηαη ηζρπξά κε ηνπο ζεξνηνληλεξγηθνχο 5-HT2 θαη ηνπο ληνπακηλεξγηθνχο D2- ππνδνρείο. Η παιηπεξηδφλε επίζεο απνθιείεη ηνπο άιθα1- αδξελεξγηθνχο ππνδνρείο θαη απνθιείεη, ζε κηθξφηεξν βαζκφ, ηνπο Η1- ηζηακηλεξγηθνχο θαη ηνπο άιθα2- αδξελεξγηθνχο ππνδνρείο. Η θαξκαθνινγηθή δξάζε ησλ (+) θαη (-) ελαληηνκεξψλ ηεο παιηπεξηδφλεο είλαη πνηνηηθά θαη πνζνηηθά παξφκνηα. Η παιηπεξηδφλε δε δεζκεχεηαη ζε ρνιηλεξγηθνχο ππνδνρείο. Παξφιν πνπ ε παιηπεξηδφλε είλαη έλαο ηζρπξφο D2- αληαγσληζηήο, πνπ ζεσξείηαη φηη αλαθνπθίδεη ηα ζεηηθά ζπκπηψκαηα ηεο ζρηδνθξέλεηαο, πξνθαιεί ζε κηθξφηεξν βαζκφ θαηαιεςία θαη κεηψλεη ηηο θηλεηηθέο ιεηηνπξγίεο ζε κηθξφηεξν βαζκφ απφ ηα παξαδνζηαθά λεπξνιεπηηθά. Ο έληνλνο αληαγσληζκφο ηεο ζεξνηνλίλεο ζε θεληξηθφ επίπεδν κπνξεί λα ειαηηψλεη ηελ ηάζε ηεο παιηπεξηδφλεο λα πξνθαιεί εμσππξακηδηθέο αλεπηζχκεηεο ελέξγεηεο. Φαξκαθνδπλακηθέο δξάζεηο Κιηληθή απνηειεζκαηηθόηεηα Η απνηειεζκαηηθφηεηα ηνπ INVEGA απνδείρζεθε ζε ηξεηο πνιπθεληξηθέο, ειεγρφκελεο κε εηθνληθφ θάξκαθν, δηπιά ηπθιέο θιηληθέο δνθηκέο δηάξθεηαο 6 εβδνκάδσλ, ζε άηνκα πνπ πιεξνχζαλ ηα θξηηήξηα ηνπ DSM-IV γηα ηε ζρηδνθξέλεηα. Οη δφζεηο ηνπ INVEGA, νη νπνίεο πνίθηιαλ κεηαμχ ησλ ηξηψλ κειεηψλ, θπκαίλνληαλ απφ 3 έσο 15 mg κηα θνξά ηελ εκέξα. Ψο πξσηεχνλ ηειηθφ ζεκείν απνηειεζκαηηθφηεηαο θαζνξίζηεθε ε κείσζε ζηε ζπλνιηθή βαζκνινγία ηεο θιίκαθαο PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale), φπσο θαίλεηαη ζηνλ αθφινπζν πίλαθα. Όιεο νη ππφ εμέηαζε δφζεηο ηνπ INVEGA δηαθνξνπνηήζεθαλ απφ ην εηθνληθφ θάξκαθν ηελ εκέξα 4 (p<0,05). Τα πξνθαζνξηζκέλα δεπηεξεχνληα ηειηθά ζεκεία πεξηιάκβαλαλ ηελ θιίκαθα Personal and Social Performance (PSP) θαη ηελ θιίκαθα Clinical Global Impression- Severity (CGI- S). Καη ζηηο ηξεηο κειέηεο, ην INVEGA απνδείρζεθε αλψηεξν ηνπ εηθνληθνχ θαξκάθνπ ηφζν ζηελ PSP φζν θαη ζηελ CGI- S. Σπλνιηθή βαζκνινγία ζηελ θιίκαθα Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS)- Μεηαβνιή απφ ηελ Έλαξμε κέρξη ην Τειηθφ Σεκείν- LOCF γηα ηηο κειέηεο R076477-SCH-303, R076477-SCH-304, θαη R076477-SCH-305: Οκάδα Πξφζεζεο-γηα-Θεξαπεία αλάιπζεο 11

Δηθνληθφ θάξκαθν 3 mg 6 mg 9 mg 12 mg R076477-SCH-303 (N=126) (N=123) (N=122) (N=129) Μέζε βαζκνινγία 94,1 (10,74) 94,3 (10,48) 93,2 (11,90) 94,6 (10,98) θαηά ηελ έλαξμε (SD) Μέζε κεηαβνιή (SD) -4,1 (23,16) -17,9 (22,23) -17,2 (20,23) -23,3 (20,12) P-value (έλαληη <0,001 <0,001 <0,001 Δηθνληθνχ θαξκάθνπ) Γηαθνξά Μέζσλ Διαρίζησλ Τεηξαγψλσλ (SE) -13,7 (2,63) -13,5 (2,63) -18,9 (2,60) R076477-SCH-304 (N=105) (N=111) (N=111) Μέζε βαζκνινγία 93,6 (11,71) 92,3 (11,96) 94,1 (11,42) θαηά ηελ έλαξμε (SD) Μέζε κεηαβνιή (SD) -8,0 (21,48) -15,7 (18,89) -17,5 (19,83) P-value (έλαληη 0,006 <0,001 Δηθνληθνχ θαξκάθνπ) Γηαθνξά Μέζσλ Διαρίζησλ Τεηξαγψλσλ (SE) -7,0 (2,36) -8,5 (2,35) R076477-SCH-305 (N=120) (N=123) (N=123) Μέζε βαζκνινγία 93,9 (12,66) 91,6 (12,19) 93,9 (13,20) θαηά ηελ έλαξμε (SD) Μέζε κεηαβνιή (SD) -2,8 (20,89) -15,0 (19,61) -16,3 (21,81) P-value (έλαληη <0,001 <0,001 Δηθνληθνχ θαξκάθνπ) Γηαθνξά Μέζσλ Διαρίζησλ Τεηξαγψλσλ (SE) -11,6 (2,35) -12,9 (2,34) Σεκείσζε: Η αξλεηηθή κεηαβνιή ζηε βαζκνινγία είλαη ελδεηθηηθή βειηίσζεο. Καη γηα ηηο ηξεηο κειέηεο, πεξηιήθζεθε έλαο ελεξγφο παξάγνληαο ζχγθξηζεο (νιαλδαπίλε ζε δφζε 10 mg). LOCF= Last Observation Carried Forward (Πξνψζεζε ηειεπηαίαο παξαηήξεζεο). Φξεζηκνπνηήζεθε ε έθδνζε 1-7 ηεο PANSS. Σηε κειέηε R076477-SCH-305 πεξηιήθζεθε θαη ε δφζε ησλ 15 mg, ηα απνηειέζκαηα φκσο απφ απηήλ δελ παξνπζηάδνληαη εδψ, θαζφηη ππεξβαίλεη ηε κέγηζηε ζπληζηψκελε εκεξήζηα δφζε ησλ 12 mg. Σε κηα καθξνρξφληα θιηληθή δνθηκή, ε νπνία ζρεδηάζηεθε γηα ηελ αμηνιφγεζε ηεο δηαηήξεζεο ηνπ απνηειέζκαηνο, ην INVEGA απνδείρζεθε ζεκαληηθά πην απνηειεζκαηηθφ απφ ην εηθνληθφ θάξκαθν ζηε δηαηήξεζε ηνπ ειέγρνπ ησλ ζπκπησκάησλ θαη ζηελ θαζπζηέξεζε ηεο ππνηξνπήο ηεο ζρηδνθξέλεηαο. Αθνχ αξρηθά είραλ ιάβεη ζεξαπεία γηα έλα νμχ επεηζφδην γηα 6 εβδνκάδεο θαη παξέκεηλαλ ζηαζεξνί γηα 8 εβδνκάδεο αθφκε κε ην INVEGA (ζε δφζεηο πνπ θπκαίλνληαλ απφ 3 έσο 15 mg κία θνξά ηελ εκέξα), νη αζζελείο ζηε ζπλέρεηα ηπραηνπνηήζεθαλ θαηά δηπιά ηπθιφ ηξφπν γηα λα ζπλερίζνπλ ηε ζεξαπεία είηε κε INVEGA είηε κε εηθνληθφ θάξκαθν, σζφηνπ εκθάληδαλ ππνηξνπή ησλ ζπκπησκάησλ ηεο ζρηδνθξέλεηαο. Η δνθηκή ηεξκαηίζηεθε πξφσξα γηα ιφγνπο απνηειεζκαηηθφηεηαο, αθνχ θάλεθε φηη απαηηνχληαλ ζεκαληηθά κεγαιχηεξνο ρξφλνο κέρξη ηελ ππνηξνπή ζε αζζελείο πνπ αθνινχζεζαλ ζεξαπεία κε ην INVEGA ζπγθξηηηθά κε ην εηθνληθφ θάξκαθν (p=0.0053). 5.2 Φαξκαθνθηλεηηθέο ηδηόηεηεο Η θαξκαθνθηλεηηθή ηεο παιηπεξηδφλεο, κεηά απφ ρνξήγεζε ηνπ INVEGA, είλαη αλάινγε ηεο δφζεο, εληφο ηνπ ζπληζηψκελνπ δνζνινγηθνχ εχξνπο. Απνξξόθεζε Μεηά απφ ηελ εθάπαμ ρνξήγεζε, ην INVEGA εκθαλίδεη έλα ζηαδηαθά απμαλφκελν ξπζκφ απειεπζέξσζεο, νδεγψληαο ζε κηα ζηαζεξή αχμεζε ησλ επηπέδσλ πιάζκαηνο ηεο παιηπεξηδφλεο 12

κέρξη ηε κέγηζηε ζπγθέληξσζε πιάζκαηνο (Cmax) πεξίπνπ ζηηο 24 ψξεο απφ ηε ρνξήγεζε. Με ηελ εθάπαμ θαζεκεξηλή ρνξήγεζε ηνπ INVEGA, ζηαζεξά επίπεδα πιάζκαηνο ηεο παιηπεξηδφλεο επηηπγράλνληαη κεηά απφ 4-5 εκέξεο απφ ηελ έλαξμε ηεο ρνξήγεζεο ζηνπο πεξηζζφηεξνπο αζζελείο. Η παιηπεξηδφλε είλαη ν ελεξγφο κεηαβνιίηεο ηεο ξηζπεξηδφλεο. Τα ραξαθηεξηζηηθά ηεο απειεπζέξσζεο ηνπ INVEGA έρνπλ σο απνηέιεζκα ηελ ειαρηζηνπνίεζε ησλ δηαθπκάλζεσλ κεηαμχ κέγηζηεο- ειάρηζηεο ζπγθέληξσζεο, ζπγθξηηηθά κε απηά πνπ παξαηεξνχληαη κε ηελ άκεζεο απειεπζέξσζεο ξηζπεξηδφλε (δείθηεο δηαθχκαλζεο 38% έλαληη 125%). Η απφιπηε απφ ηνπ ζηφκαηνο βηνδηαζεζηκφηεηα ηεο παιηπεξηδφλεο κεηά απφ ηε ρνξήγεζε ηνπ INVEGA είλαη 28% (90% CI ησλ 23%-33%). Η ρνξήγεζε ησλ δηζθίσλ παξαηεηακέλεο απνδέζκεπζεο ηεο παιηπεξηδφλεο καδί κε έλα ηππηθφ γεχκα πινχζην ζε ιίπε/πινχζην ζε ζεξκίδεο απμάλεη ηε C max θαη ηελ AUC ηεο παιηπεξηδφλεο θαηά 50-60% ζε ζρέζε κε ηε ρνξήγεζή ηεο ζε θαηάζηαζε λεζηείαο. Καηαλνκή Η παιηπεξηδφλε θαηαλέκεηαη ηαρέσο. Ο θαηλνκεληθφο φγθνο θαηαλνκήο είλαη 487 ιίηξα. Η παιηπεξηδφλε ζπλδέεηαη κε ηηο πξσηεΐλεο πιάζκαηνο θαηά 74%. Σπλδέεηαη θπξίσο κε ηελ α 1 - φμηλε γιπθνπξσηεΐλε θαη ηε ιεπθσκαηίλε. Βηνκεηαηξνπή θαη απνκάθξπλζε Μία εβδνκάδα κεηά ηελ εθάπαμ ρνξήγεζε απφ ηνπ ζηφκαηνο 1 mg άκεζεο απνδέζκεπζεο 14 C- παιηπεξηδφλεο, ην 59% ηεο δφζεο απεθθξίζεθε αλαιινίσην ζηα νχξα, δείρλνληαο φηη ε παιηπεξηδφλε δε κεηαβνιίδεηαη εθηελψο απφ ην ήπαξ. Πεξίπνπ ην 80% ηνπ ρνξεγνχκελνπ ξαδηνζεκαζκέλνπ θαξκάθνπ αλαθηήζεθε ζηα νχξα θαη ην 11% ζηα θφπξαλα. Τέζζεξηο κεηαβνιηθέο νδνί έρνπλ αλαγλσξηζηεί in vivo, θακία απφ ηηο νπνίεο δελ αληηζηνηρνχζε ζε πεξηζζφηεξν απφ 6.5% ηεο δφζεο: απναιθπιίσζε, πδξνμπιίσζε, αθπδξνγφλσζε θαη εθηνκή ηεο βελδηζνμαδφιεο. Μνινλφηη νη in vitro κειέηεο έδεημαλ θάπνηα ζπκκεηνρή ηνπ CYP2D6 θαη ηνπ CYP3A4 ζην κεηαβνιηζκφ ηεο παιηπεξηδφλεο, δελ ππάξρνπλ απνδείμεηο in vivo φηη ηα ηζνέλδπκα απηά δηαδξακαηίδνπλ ζεκαληηθφ ξφιν ζην κεηαβνιηζκφ ηεο παιηπεξηδφλεο. Οη αλαιχζεηο ηεο θαξκαθνθηλεηηθήο ζηνλ πιεζπζκφ δελ έδεημαλ θάπνηα νξαηή δηαθνξά ζηε θαηλφκελε θάζαξζε ηεο παιηπεξηδφλεο, κεηά απφ ρνξήγεζε ηνπ INVEGA, κεηαμχ ησλ αηφκσλ πνπ κεηαβνιίδνπλ εθηελψο θαη απηψλ πνπ κεηαβνιίδνπλ θησρά ηα ππνζηξψκαηα ηνπ ελδχκνπ CYP2D6. In vitro κειέηεο κε αλζξψπηλα επαηηθά κηθξνζσκηαθά έλδπκα έδεημαλ φηη ε παιηπεξηδφλε δελ αλαζηέιιεη ζεκαληηθά ην κεηαβνιηζκφ θαξκάθσλ πνπ κεηαβνιίδνληαη απφ ηα ηζνέλδπκα ηνπ θπηνρξψκαηνο P450, πεξηιακβαλνκέλσλ ησλ CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 θαη CYP3A5. Ο ρξφλνο εκίζεηαο δσήο γηα ηελ νξηζηηθή απέθθξηζε ηεο παιηπεξηδφλεο είλαη πεξίπνπ 23 ψξεο. In vitro κειέηεο έρνπλ δείμεη φηη ε παιηπεξηδφλε είλαη έλα ππφζηξσκα ηεο P-γιπθνπξσηεΐλεο θαη έλαο αζζελήο αλαζηνιέαο ηεο P-γιπθνπξσηεΐλεο ζε πςειέο ζπγθεληξψζεηο. Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα in vivo δεδνκέλα θαη ε θιηληθή ζπζρέηηζε είλαη άγλσζηε. Ηπαηηθή δπζιεηηνπξγία Η παιηπεξηδφλε δε κεηαβνιίδεηαη εθηελψο απφ ην ήπαξ. Σε κηα κειέηε κε αζζελείο κε κέηξηα επαηηθή δπζιεηηνπξγία (ηάμε Β θαηά Child-Pugh), νη ζπγθεληξψζεηο πιάζκαηνο ηεο ειεχζεξεο παιηπεξηδφλεο ήηαλ παξφκνηεο κε απηέο πγηψλ αηφκσλ. Γελ ππάξρνπλ δηαζέζηκα δεδνκέλα γηα αζζελείο κε ζνβαξή επαηηθή δπζιεηηνπξγία (ηάμε C θαηά Child-Pugh). Νεθξηθή δπζιεηηνπξγία Η απέθθξηζε ηεο παιηπεξηδφλεο ειαηηψλεηαη θαζψο κεηψλεηαη ε λεθξηθή ιεηηνπξγία. Η νιηθή θάζαξζε ηεο παιηπεξηδφλεο ήηαλ κεησκέλε θαηά 32% ζε αζζελείο κε ήπηα (Κάζαξζε Κξεαηηλίλεο [CrCl] = 50 έσο < 80 ml/min), θαηά 64% κε κέηξηα (CrCl = 30 έσο < 50 ml/min) θαη θαηά 71% κε ζνβαξή (CrCl < 30 ml/min) λεθξηθή δπζιεηηνπξγία. Ο κέζνο ηειηθφο ρξφλνο εκίζεηαο δσήο απνκάθξπλζεο ηεο παιηπεξηδφλεο ήηαλ 24, 40 θαη 51 ψξεο ζε αζζελείο κε ήπηα, κέηξηα θαη ζνβαξή λεθξηθή δπζιεηηνπξγία, αληίζηνηρα, ζπγθξηηηθά κε ηηο 23 ψξεο ζε άηνκα κε θπζηνινγηθή λεθξηθή ιεηηνπξγία (CrCl 80 ml/min). 13

Ηιηθησκέλνη Γεδνκέλα απφ κηα κειέηε θαξκαθνθηλεηηθήο ζε ειηθησκέλα άηνκα ( 65 εηψλ, n = 26) έδεημαλ φηη ε θαηλφκελε θάζαξζε ζηε ζηαζεξνπνηεκέλε θαηάζηαζε ηεο παιηπεξηδφλεο κεηά απφ ρνξήγεζε ηνπ INVEGA ήηαλ 20% ρακειφηεξε ζε ζρέζε κε απηή ελειίθσλ αηφκσλ (18-45 εηψλ, n = 28). Ψζηφζν, δελ ππήξρε δηαθξηηή επίδξαζε ηεο ειηθίαο ζηελ αλάιπζε θαξκαθνθηλεηηθήο ζηνλ πιεζπζκφ ζρηδνθξελψλ αζζελψλ, κεηά απφ δηφξζσζε γηα ηηο ζρεηηδφκελεο κε ηελ ειηθία κεηψζεηο ηεο θάζαξζεο θξεαηηλίλεο. Φπιή Η αλάιπζε ηεο θαξκαθνθηλεηηθήο ζηνλ πιεζπζκφ δελ αλέδεημε ζρεηηθέο κε ηε θπιή δηαθνξέο ζηε θαξκαθνθηλεηηθή ηεο παιηπεξηδφλεο κεηά απφ ηε ρνξήγεζε ηνπ INVEGA. Φύιν Η θαηλνκεληθή θάζαξζε ηεο παιηπεξηδφλεο κεηά απφ ρνξήγεζε ηνπ INVEGA είλαη πεξίπνπ 19% ρακειφηεξε ζηηο γπλαίθεο απ φηη ζηνπο άλδξεο. Η δηαθνξά απηή νθείιεηαη θαηά έλα κεγάιν κέξνο ζηηο δηαθνξέο ζηελ ρσξίο ιίπνο ζσκαηηθή κάδα θαη ζηελ θάζαξζε θξεαηηλίλεο κεηαμχ αλδξψλ θαη γπλαηθψλ. Κάπληζκα Με βάζε in vitro κειέηεο ζηηο νπνίεο ρξεζηκνπνηήζεθαλ αλζξψπηλα επαηηθά έλδπκα, ε παιηπεξηδφλε δελ απνηειεί ππφζηξσκα ηνπ ελδχκνπ CYP1A2, επνκέλσο ην θάπληζκα δελ πξέπεη λα έρεη θάπνηα επίδξαζε ζηε θαξκαθνθηλεηηθή ηεο παιηπεξηδφλεο. Μηα αλάιπζε ηεο θαξκαθνθηλεηηθήο ζηνλ πιεζπζκφ έδεημε κηα ειαθξά κεησκέλε έθζεζε ζηελ παιηπεξηδφλε ζηνπο θαπληζηέο ζε ζρέζε κε ηνπο κε θαπληζηέο. Ψζηφζν, ε δηαθνξά απηή δελ είλαη πηζαλφ λα έρεη θιηληθή ζεκαζία. 5.3 Πξνθιηληθά δεδνκέλα γηα ηελ αζθάιεηα Οη κειέηεο ηνμηθφηεηαο επαλαιακβαλφκελσλ δφζεσλ ηεο παιηπεξηδφλεο ζε αξνπξαίνπο θαη ζθχινπο θαηέδεημαλ θπξίσο θαξκαθνινγηθέο επηδξάζεηο, φπσο θαηαζηνιή θαη επαγφκελεο απφ ηελ πξνιαθηίλε επηπηψζεηο ζηνπο καδηθνχο αδέλεο θαη ζηα γελλεηηθά φξγαλα. Η παιηπεξηδφλε δελ ήηαλ ηεξαηνγφλνο ζηνπο αξνπξαίνπο θαη ζηα θνπλέιηα. Σε κειέηεο αλαπαξαγσγήο αξνπξαίσλ κε ρξήζε ξηζπεξηδφλεο, ε νπνία κεηαηξέπεηαη εθηεηακέλα ζε παιηπεξηδφλε ζηνπο αξνπξαίνπο θαη ζηνλ άλζξσπν, παξαηεξήζεθε κηα κείσζε ζην βάξνο γέλλεζεο θαη ζηελ επηβίσζε ησλ απνγφλσλ. Άιινη αληαγσληζηέο ηεο ληνπακίλεο, φηαλ ρνξεγήζεθαλ ζε θπνθνξνχληα δψα, πξνθάιεζαλ αξλεηηθέο επηδξάζεηο ζηε κάζεζε θαη ζηελ θηλεηηθή αλάπηπμε ησλ απνγφλσλ. Η παιηπεξηδφλε δελ ήηαλ γνλνηνμηθή ζε κηα ζεηξά δνθηκαζηψλ. Σε κειέηεο θαξθηλνγέλεζεο κε απφ ηνπ ζηφκαηνο ρνξήγεζε ξηζπεξηδφλεο ζε αξνπξαίνπο θαη πνληίθηα, παξαηεξήζεθαλ απμήζεηο ζηα αδελψκαηα ηεο ππφθπζεο (πνληίθηα), ζηα αδελψκαηα ηεο ελδνθξηλνχο κνίξαο ηνπ παγθξέαηνο (αξνπξαίνη) θαη ζηα αδελψκαηα ησλ καδηθψλ αδέλσλ (θαη ζηα δχν είδε). Οη φγθνη απηνί κπνξεί λα απνδνζνχλ ζηνλ παξαηεηακέλν αληαγσληζκφ ηεο ληνπακίλεο ζηνπο D2- ππνδνρείο θαη ζηελ ππεξπξνιαθηηλαηκία. Η ζρέζε ησλ επξεκάησλ γηα ηνπο φγθνπο ζηα ηξσθηηθά κε ηνλ θίλδπλν παξφκνησλ φγθσλ ζηνλ άλζξσπν δελ είλαη γλσζηή. 6. ΦΑΡΜΑΚΕΤΣΙΚΕ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕ 6.1 Καηάινγνο εθδόρσλ Γηα ην δηζθίν ησλ 3 mg: Δπηθαιπκκέλνο ππξήλαο δηζθίνπ: Πνιπαηζπιελίνπ νμείδην 200Κ Νάηξην ρισξηνχρν Πνβηδφλε (Κ29-32) Σηεαηηθφ νμχ Βνπηπιησκέλν πδξνμπηνινπφιην (Δ321) Σηδήξνπ ΙΙΙ νμείδην (θίηξηλν) (Δ172) Πνιπαηζπιελίνπ νμείδην 7000Κ 14

Σηδήξνπ ΙΙΙ νμείδην (εξπζξφ) (Δ172) Υδξνμπαηζπινθπηηαξίλε Πνιπαηζπιελνγιπθφιε 3350 Κπηηαξίλε νμηθή Έγρξσκε επηθάιπςε: Υπξνκειιφδε Τηηαλίνπ δηνμείδην (Δ171) Λαθηφδε κνλνυδξηθή Τξηαθεηίλε Κεξφο θαξλανχβεο Μειάλη εθηχπσζεο: Σηδήξνπ νμείδην (κέιαλ) (Δ172) Πξνππιελνγιπθφιε Υπξνκειιφδε 6.2 Αζπκβαηόηεηεο Γελ εθαξκφδεηαη 6.3 Δηάξθεηα δσήο 2 ρξφληα 6.4 Ιδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο θαηά ηελ θύιαμε ηνπ πξντόληνο Κπςέιεο: Με θπιάζζεηε ζε ζεξκνθξαζία κεγαιχηεξε ησλ 30 C. Φπιάζζεηε ζηελ αξρηθή ζπζθεπαζία γηα λα πξνζηαηεχεηαη απφ ηελ πγξαζία. 6.5 Φύζε θαη ζπζηαηηθά ηνπ πεξηέθηε Κπςέιεο: Πνιπβηλπινρισξίδην (PVC) κε επίζηξσζε κεκβξάλεο πνιπρισξν-ηξηθζνξναηζπιελίνπ (PCTFE)/αινπκηλίνπ δηακέζνπ ηεο νπνίαο απνζπψληαη ηα δηζθία κε πίεζε. Γηαηίζεληαη ζε ζπζθεπαζία ησλ 28 δηζθίσλ παξαηεηακέλεο απνδέζκεπζεο. Ή Λεπθφ πνιπβηλπινρισξίδην (PVC) κε επίζηξσζε κεκβξάλεο πνιπρισξνηξηθζνξναηζπιελίνπ (PCTFE)/ αινπκηλίνπ δηακέζνπ ηεο νπνίαο απνζπψληαη ηα δηζθία κε πίεζε. Γηαηίζεληαη ζε ζπζθεπαζία ησλ 28 δηζθίσλ παξαηεηακέλεο απνδέζκεπζεο. Ή Πξνζαλαηνιηζκέλν πνιπακίδην (OPA)- αινπκίλην κε επίζηξσζε κεκβξάλεο πνιπβηλπινρισξίδηνπ (PVC)/ αινπκηλίνπ δηακέζνπ ηεο νπνίαο απνζπψληαη ηα δηζθία κε πίεζε. Γηαηίζεληαη ζε ζπζθεπαζία ησλ 28 δηζθίσλ παξαηεηακέλεο απνδέζκεπζεο. 6.6 Ιδηαίηεξεο πξνθπιάμεηο απόξξηςεο Κακία εηδηθή ππνρξέσζε. 15

7. ΚΑΣΟΥΟ ΣΗ ΑΔΕΙΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΙΑ Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, Βέιγην. 8. ΑΡΙΘΜΟ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑ ΚΤΚΛΟΦΟΡΙΑ EU/1/07/395/001-095 9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΧΣΗ ΕΓΚΡΙΗ / ΑΝΑΝΕΧΗ ΣΗ ΑΔΕΙΑ Ηκεξνκελία πξψηεο έγθξηζεο: 25/06/2007 10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΧΡΗΗ ΣΟΤ ΚΕΙΜΕΝΟΤ 12.01.2009 Λεπηνκεξή πιεξνθνξηαθά ζηνηρεία γηα ην πξντφλ είλαη δηαζέζηκα ζηελ ηζηνζειίδα ηνπ Δπξσπατθνχ Οξγαληζκνχ Φαξκάθσλ (ΔΜΔΑ) http://www.emea.europa.eu/. 11. ΣΡΟΠΟ ΔΙΑΘΕΗ: Φαξκαθεπηηθφ πξνηφλ γηα ην νπνίν απαηηείηαη ηαηξηθή ζπληαγή. 16