ΜΑΘΗΜΑ Θεραπεία Μέρος 2 ο Κλινικές Μελέτες 1 Εισαγωγή Σύνδεση µε το προηγούµενο µάθηµα Ανάγκη ελέγχου και επιβεβαίωσης των προτεινόµενων θεραπειών Είδη µελετών των θεραπευτικών µεθόδων Κλινικές µελέτες Σχεδιασµός Προβλήµατα προκατάληψης 2 Κλινικές µελέτες Ερευνητική υπόθεση ιατύπωση κύριας υπόθεσης της µελέτης Ερευνητική Υπόθεση Αρχική κατάσταση Θεραπεία Τελική κατάσταση Νόσος Βαρύτητα Θεραπεία Εφαρµογή Όφελος έκβαση 3 ΜΑΘΗΜΑ 11Ο 1
Τυχαιοποιηµένες κλινικές µελέτες - Σχεδιασµός Πληθυσµός νοσούντων είγµα Θεραπεία υπό µελέτη Χρόνος Θεραπεία κλασσική 4 Τυχαιοποιηµένες κλινικές µελέτες - Τυχαιοποίηση είγµα Θεραπεία υπό µελέτη Χρόνος Θεραπεία κλασσική 5 Τυχαιοποιηµένες κλινικές µελέτες Μνηµεία προκατάληψης Ασθενείς Οµάδα θεραπείας Τυχαιοποίηση Οµάδα ελέγχου Έκβαση Έκβαση Επιλογή ασθενών Γενικός πληθυσµός πασχόντων Γενίκευση; Στατιστική ανάλυση 6 ΜΑΘΗΜΑ 11Ο 2
Ann Intern Med 1993;119:36-41: Κλινική µελέτη που εξέτασε θεραπευτική µέθοδο µείωσης των προβληµάτων των κάτω άκρων σε διαβητικούς Τυχαιοποιηµένες κλινικές µελέτες Οµάδα ελέγχου Πληθυσµός νοσούντων είγµα Θεραπεία υπό µελέτη Χρόνος Κλασσική θεραπεία Απλή παρατήρηση Μη θεραπεία 8 Οµάδα ελέγχου Οµάδα υπό θεραπεία Οµάδα ελέγχου Οµάδα placebo Οµάδα µη θεραπείας Οµάδα κλασσικής θεραπείας 9 ΜΑΘΗΜΑ 11Ο 3
Οµάδα µελέτης Οµάδα υπό θεραπεία οσολογία Α οσολογία Β Οµάδα ελέγχου 10 Οµάδα µελέτης Φαινόµενο Hawthorne Οµάδα υπό θεραπεία Follow-up Observation Οµάδα ελέγχου Η τάση των ασθενών να βοηθήσουν τον γιατρό τους να αισθανθεί ότι πέτυχε η θεραπεία του 11 effect Οµάδα υπό θεραπεία Οµάδα ελέγχου () Οι ασθενείς που λαµβάνουν την θεραπεία βελτιώνονται περισσότερο από τους ασθενείς που παίρνουν placebo Ερευνητική σηµασία Κλινική σηµασία 12 ΜΑΘΗΜΑ 11Ο 4
effect Ερευνητική σηµασία Οι ερευνητές επιθυµούν να αποδείξουν ότι η θεραπεία που προτείνουν έχει ειδική δράση που στηρίζεται στην γνώση της παθοφυσιολογίας της νόσου ενώ έχει και µικρή ή καθόλου δράση placebo 13 effect Κλινική σηµασία Οι κλινικοί γιατροί αντίθετα επιθυµούν να εκµεταλλευτούν και ενδεχοµένως να µεγιστοποιήσουν την δράση placebo στην προσπάθεια τους να βοηθήσουν τους ασθενείς. 14 Συνολικό θεραπευτικό αποτέλεσµα Ειδική Μεικτή Παραδείγµατα Αντιβιοτικά Χηµειοθεραπευτικά Ψυχοτρόπα Αντικαταθλιπτικά Μη ειδική Normal Saline Αντιισταµινικά Ειδική δράση Μη ειδική δράση 15 ΜΑΘΗΜΑ 11Ο 5
Συνολικό θεραπευτικό αποτέλεσµα Β ε λ τ ί ω σ η Hawthorne effect Φυσική εξέλιξη }Μη Ειδική Ειδική 16 Συνολικό θεραπευτικό αποτέλεσµα Β ε λ τ ί ω σ η Hawthorne effect Φυσική εξέλιξη Συνολικό αποτέλεσµα: Το άθροισµα της ειδικής και µη ειδικής δράσης του φαρµακολογικού παράγοντα 17 Υπερέχει η πειραµατική θεραπεία της συνηθισµένης? Β ε λ τ ί ω σ η Hawthorne effect Φυσική εξέλιξη 18 ΜΑΘΗΜΑ 11Ο 6
Υπερέχει η πειραµατική θεραπεία της συνηθισµένης? Β ε λ τ ί ω σ η Συνήθης θεραπεία Hawthorne effect Φυσική εξέλιξη 19 Τυχαιοποίηση Η διαδικασία κατανοµής των ασθενών που συµµετέχουν σε µια κλινική µελέτη στις διάφορες υποοµάδες όπως: Οµάδα πειραµατικής θεραπείας Οµάδα εικονικού φαρµάκου (placebo) κ.ο.κ Study A Study B Study A Study A Study B 20 Τυχαιοποίηση = πολιτική ίσων ευκαιριών Ίσες πιθανότητες µεταξύ των ασθενών να βρεθούν στην πειραµατική οµάδα ή στην οµάδα ελέγχου TOTAL SAMPLE 21 ΜΑΘΗΜΑ 11Ο 7
Τυχαιοποίηση = πολιτική ίσων ευκαιριών CONTROL EXPERIMENT TOTAL SAMPLE 22 Τυχαιοποίηση: χρήση ειδικών software Statmate.exe StatsDirect.exe 23 Τυχαιοποίηση: δεν εξασφαλίζει επιτυχία Είσοδο στη µελέτη µη ασθενών Αποχώρηση από την µελέτη µετά την τυχαιοποίηση Συµµόρφωση (compliance( adherence) Ταυτόχρονη λήψη του πειραµατικού φαρµάκου µε πολλούς άλλους θεραπευτικούς παράγοντες (contamination) 24 ΜΑΘΗΜΑ 11Ο 8
Συµµετοχή µη ασθενών Στην κλινική πράξη αλλά και στην έρευνα αποφασίζετε η θεραπεία πριν την επιβεβαίωση της διάγνωσης Π.χ Σηπτικό shock µε πιθανή Gram- βακτηριαιµία µονοκλωνικού αντισώµατος (εναντίον ενδοτοξίνης) αυξάνει την επιβίωση ασθενών µε σηπτικό Shock και πιθανή θετική αιµοκαλλιέργεια για Gram- βακτήρια (NEJM( 1991;324:429-436)? 436)? 543 ασθενείς µε σήψη τυχαιοποιήθηκαν να πάρουν ή όχι θεραπεία Στην υποοµάδα των ασθενών µε θετική αιµοκαλλιέργεια (200 άτοµα) αποδείχτηκε µείωση της θνησιµότητας (30 έναντι 49%) Στο σύνολο των ασθενών η µείωση της θνησιµότητας ήταν πολύ µικρότερη (39 vs. 43%) Συµπεράσµατα: Για τους ερευνητές: Το φάρµακο δρα µόνο στις περιπτώσεις σηπτικού shock µε θετική βακτηριαιµία Για τους κλινικούς: Πότε πρέπει να δίνουν το φάρµακο επί υποψίας σηπτικού shock 25 Συµµόρφωση (compliance) Πόσο σωστά ακολουθούν οι ασθενείς την θεραπεία clofibrate (µείωση λιπιδίων) στην επιβίωση ασθενών µε στεφανιαία νόσο 1103 άνδρες έλαβαν clofibrate / 2789 δεν έλαβαν 5-yr mortality 20 vs. 20.9% clofibrate vs. placebo (NS) Όµως όταν αναλύθηκαν τα στοιχεία των ασθενών που λάµβαναν σωστά την θεραπεία βρέθηκε 5-yr mortality 15 vs. 24.6% % clofibrate vs. placebo (p=0.0001) 5-yr mortality 15 vs. 28.3% placebo που συµµορφώθηκαν vs. placebo που δεν συµµορφώθηκαν (p=0.000001)( NEJM 1980:303:1038-1041 26 Co -interventions Μετά την τυχαιοποίηση οι ασθενείς µπορεί να πάρουν και άλλη θεραπεία εν αγνοία των ερευνητών Πολύ συχνό φαινόµενο στις µελέτες σε ασθενείς µε AIDS στις κλινικές µελέτες της δεκαετίας το 90 Contamination 27 ΜΑΘΗΜΑ 11Ο 9
Τυφλές µελέτες (Blinding) Προσπάθεια αποφυγής της αλλαγής συµπεριφοράς των εµπλεκοµένων στην µελέτη (ασθενών ερευνητών) επειδή γνωρίζουν ποιος λαµβάνει ή δεν λαµβάνει θεραπεία Εφικτές σε κλινικές µελέτες µε φαρµακευτικές ουσίες Ανέφικτες σε µελέτες π.χ χειρουργική µέθοδος, δίαιτα, ακτινοθεραπεία 28 Τυφλές µελέτες (Blinding) Ανοικτή µελέτη (open( study) Ερευνητές & ασθενείς ξέρουν αν θεραπεύονται Μονή τυφλή (single( single-blind) Ερευνητές γνωρίζουν οι ασθενείς όχι ιπλή τυφλή (double( double-blind) blind) Ερευνητές & ασθενείς δεν γνωρίζουν 29 Σύνοψη Υπάρχουν πολλές ιδέες καθηµερινά για πιθανές θεραπευτικές µεθόδους Όλες αυτές πρέπει να τίθενται κάτω από αυστηρή µελέτη πριν δοθούν για εφαρµογή Η καλλίτερη διαδικασία µελέτης είναι οι τυχαιοποιηµένες κλινικές δοκιµές Η τυχαιοποίηση όταν µπορεί να εφαρµοστεί αποτελεί µέθοδο εκλογής Η ανάλυση των δεδοµένων των κλινικών µελετών µπορεί να γίνει µε δυο τρόπους: Αποκλείοντας τους ασθενείς που δεν έλαβαν τελικώς θεραπεία µετά την τυχαιοποίηση (explanatory( trials) Περιλαµβάνοντας όλους τους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν ανεξαρτήτως αν αυτοί έλαβαν πράγµατι την θεραπεία (intention( to treat or management studies) 30 ΜΑΘΗΜΑ 11Ο 10