Π Τ Υ Χ Ι Α Κ Η Ε Ρ ΓΑ Σ Ι Α

Α Ρ Ι Σ Τ Ο Τ Ε Λ Ε Ι Ο Π Α Ν Ε Π Ι Σ Τ Η Μ Ι Ο Θ Ε Σ Σ Α Λ Ο Ν Ι Κ Η Σ ΣΧΟΛΗ ΘΕΤΙΚΩΝ ΕΠΙΣΤΗΜΩΝ ΤΜΗΜΑ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΚΗΣ Π Τ Υ Χ Ι Α Κ Η Ε Ρ ΓΑ Σ Ι Α «ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ» (Meta-analysis of endovascular data) «ΘΕΟΦΑΝΩ ΚΟΝΤΟΓΕΩΡΓΗ» ΑΕΜ: 1802 Κατεύθυνση: Ψηφιακά Μέσα ΕΠΙΒΛΕΠΩΝ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ: Γρηγόριος Τσουμάκας, Επίκουρος Καθηγητής ΘΕΣΣΑΛΟΝΙΚΗ 2013

ΠΕΡΙΛΗΨΗ Π Ε Ρ Ι Λ Η Ψ Η Είναι γεγονός ότι η στατιστική ανάλυση είναι εργαλείο για όλες τις επιστήμες και όσο εκείνες θα εξελίσσονται τόσο η πρώτη θα συλλέγει και θα αξιολογεί τα ευρήματά τους. Υπάρχουν όμως φορές που το πλήθος των ερευνών που έχουν γίνει σε κάποιο πεδίο είναι αρκετά μεγάλο και συχνά τα αποτελέσματα που προκύπτουν είναι όχι μόνο διαφορετικά μεταξύ τους αλλά και αντικρουόμενα. Η μετά-ανάλυση έρχεται για να καλύψει αυτό ακριβώς το κενό, να ενοποιήσει δηλαδή όλες τις έρευνες που εξετάζουν ένα συγκεκριμένο θέμα και να αποσαφηνίσει ποιο θα έπρεπε να είναι το τελικό συμπέρασμα. Η παρούσα εργασία ασχολείται συγκεκριμένα την μετα-ανάλυση ως τρόπο εξαγωγής ενός συγκεντρωτικού αποτελέσματος βασιζόμενη στην ήδη υπάρχουσα βιβλιογραφία ενώ δεν απουσιάζει ούτε η μετα-παλινδρόμηση, η οποία αποτελεί έναν επιμέρους κλάδο της μετα-ανάλυσης, για να εξεταστούν ξεχωριστά ορισμένοι παράγοντες. Η μετα-ανάλυση και η μετα-παλινδρόμηση πραγματοποιούνται σε δεδομένα αγγειοχειρουργικής και συγκεκριμένα μελετούν την περιεγχειρητική θνησιμότητα μετά από μια επέμβαση αποκατάστασης ριγμένων ανευρυσμάτων κοιλιακής αορτής και ποιοι παράγοντες την επηρεάζουν σημαντικά. Τόσο οι στατιστικοί υπολογισμοί όσο και οι αναλύσεις (η μετα-ανάλυση και η μετα-παλινδρόμηση) πραγματοποιούνται στο φιλικό προς τον χρήστη περιβάλλον του στατιστικού λογισμικού R με την χρήση συναρτήσεων που περιέχονται στο πακέτο που προορίζεται για μετα-ανάλυση metafor. Η εργασία καταλήγει πως κανένας από τους παράγοντες αυτούς δεν επηρεάζει από στατιστικής άποψης σημαντικά την περιεγχειρητική θνησιμότητα ενός ασθενούς με εξαίρεση την αντιμετώπιση με διχαλωτό μόσχευμα που εμφάνισε την μεγαλύτερη συσχέτιση με την θνησιμότητα. Όπου εφαρμόζεται αυτή η αντιμετώπιση η θνησιμότητα φαίνεται να μειώνεται σε αρκετά σημαντικό στατιστικά βαθμό. ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ VII

ABSTRACT A B S T R A C T It is a fact that the statistical analysis is a tool for all the sciences and as those will develop the analysis will collect and evaluate their findings. But there are times when the number of surveys that have been done in a specific field is quite large and often the results that obtained are rather different as well as opposing. Meta-analysis appears to cover exactly this gap, ie to unify all those researches examining a particular topic and to clarify what should have been the final conclusion. This project examines specifically the meta-analysis as a method for extracting a pooled result based on existing literature while nor meta-regression is absent, which is a sub-sector of the meta-analysis in order to examine some factors separately. The meta-analysis and meta-regression was performed on endovascular data and specifically studying the mortality after endovascular repair of ruptured abdominal aortic aneurysms and what factors influence it significantly. Both calculations and statistical analyzes (the meta-analysis and the meta- regression) performed in the userfriendly environment of the statistical software R using functions contained in the packet intended for the meta-analysis, metafor. The thesis concludes that none of these factors affects statistically significant perioperative mortality of a patient with the exception of the bifurcated approach which showed the biggest significance with the mortality. Where this treatment is applied, the mortality appears to be declined in statistically significant level. ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ IX

ΕΥΧΑΡΙΣΤΙΕΣ Ε Υ Χ Α Ρ Ι Σ Τ Ι Ε Σ Πριν την παρουσίαση των αποτελεσμάτων της παρούσας εργασίας, αισθάνομαι την ανάγκη να ευχαριστήσω θερμά τον καθηγητή μου κ. Γρηγόριο Τσουμάκα για τη συνεχή παρακολούθηση της εργασίας, τη βοήθεια στην πραγματοποίησή της και την γενικότερη συνεργασία. Θα ήθελα, επίσης, να ευχαριστήσω τον κ. Θεοδόσιο Παπαβραμίδη για την πολύτιμη βοήθεια του από ιατρικής άποψης. Οκτώβριος 2013 Θεοφανώ Κοντογεώργη ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ XI

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ Π Ε Ρ Ι Ε Χ Ο Μ Ε Ν Α ΠΕΡΊΛΗΨΗ... VII ABSTRACT... IX ΕΥΧΑΡΙΣΤΊΕΣ... XI ΠΕΡΙΕΧΌΜΕΝΑ... XIII ΛΊΣΤΑ ΣΧΗΜΆΤΩΝ... XV ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: ΕΙΣΑΓΩΓΉ...17 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΟ ΥΠΟΒΑΘΡΟ...22 2.1 Η ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΉ ΑΝΑΣΚΌΠΗΣΗ...23 2.2 Η ΜΕΤΆ-ΑΝΆΛΥΣΗ...23 2.2.1 ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ ΤΗΣ ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗΣ... 23 2.2.2 ΟΡΙΣΜΟΣ ΤΗΣ ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗΣ... 24 2.2.3 ΤΑ ΒΗΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗΣ... 25 2.2.4 ΠΛΕΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗΣ... 27 2.2.5 ΜΕΙΟΝΕΚΤΗΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗΣ... 27 2.2.6 ΣΦΑΛΜΑ ΔΗΜΟΣΙΕΥΣΗΣ... 28 2.2.7 ΕΤΕΡΟΓΕΝΕΙΑ ΤΩΝ ΜΕΛΕΤΩΝ... 29 2.2.8 ΚΑΤΗΓΟΡΙΕΣ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΩΝ ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΩΝ... 30 2.2.8.1 ΤΟ FIXED EFFECT ΜΟΝΤΕΛΟ... 30 2.2.8.2 ΤΟ RANDOM EFFECT ΜΟΝΤΕΛΟ... 30 2.2.8.3 ΤΟ MIXED EFFECT ΜΟΝΤΕΛΟ... 31 ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ XIII

ΘΕΟΦΑΝΩ ΚΟΝΤΟΓΕΩΡΓΗ 2.3 ΜΕΤΑ-REGRESSION...32 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΟΥ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΟΣ ΠΟΥ ΠΡΑΓΜΑΤΟΠΟΙΗΘΗΚΕ Η ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ...36 3.1 H R ΩΣ ΓΛΏΣΣΑ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΙΣΜΟΎ...37 3.1.1 ΛΟΓΟΙ ΓΙΑ ΝΑ ΠΡΟΤΙΜΗΘΕΙ Η R... 37 3.2 ΤΟ ΠΑΚΈΤΟ METAFOR...38 3.2.1 Η ΣΥΝΑΡΤΗΣΗ READ.TABLE... 38 3.2.2 Η ΣΥΝΑΡΤΗΣΗ ESCALC... 39 3.2.2.1 ΜΕΤΡΑ ΓΙΑ ΔΙΧΟΤΟΜΙΚΕΣ ΜΕΤΑΒΛΗΤΕΣ... 40 3.2.3 Η ΣΥΝΑΡΤΗΣΗ RMA... 40 3.2.4 Η ΣΥΝΑΡΤΗΣΗ FUNNEL... 41 3.2.5 Η ΣΥΝΑΡΤΗΣΗ FOREST... 43 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 4: ΕΦΑΡΜΟΓΗ ΣΕ ΔΕΔΟΜΕΝΑ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ...48 4.1 ΘΝΗΣΙΜΌΤΗΤΑ ΜΕΤΆ ΤΗΝ ΕΠΈΜΒΑΣΗ...51 4.2 META-REGRESSION ΑΝΆΛΥΣΗ...51 4.2.1 ΕΝΔΙΑΜΕΣΟ ΣΗΜΕΙΟ ΤΗΣ ΜΕΛΕΤΗΣ... 51 4.2.2 ΗΛΙΚΙΑ... 51 4.2.3 ΤΟΠΙΚΗ ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΑ... 52 4.2.4 ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΜΕ ΔΙΧΑΛΩΤΟ ΜΟΣΧΕΥΜΑ (BIFURCATED APPROACH)... 52 4.2.5 ΑΙΜΟΔΥΝΑΜΙΚΑ ΑΣΤΑΘΕΙΣ ΑΣΘΕΝΕΙΣ... 52 4.2.6 ΈΜΦΡΑΞΗ ΜΕ ΑΣΚΟ(ΜΠΑΛΟΝΑΚΙ)... 52 4.2.7 ΆΜΕΣΗ ΜΕΤΑΤΡΟΠΗ ΣΕ ΑΝΟΙΧΤΗ ΕΠΕΜΒΑΣΗ ΑΠΟΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ... 52 4.2.8 ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΚΟΙΛΙΑΚΟΥ ΔΙΑΜΕΡΙΣΜΑΤΟΣ... 53 4.3 ΣΥΣΧΈΤΙΣΗ ΜΕΤΑΞΎ ΤΩΝ ΜΕΤΑΒΛΗΤΏΝ ΤΟΥ META-REGRESSION...53 ΚΕΦΑΛΑΙΟ 5: ΣΥΜΠΕΡΆΣΜΑΤΑ...55 ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I:ΑΝΑΦΟΡΈΣ...59 XIV ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ

ΛΙΣΤΑ ΣΧΗΜΑΤΩΝ Λ Ι Σ Τ Α Σ Χ Η Μ ΑΤ Ω Ν ΕΙΚΟΝΑ 1: ΔΙΑΔΙΚΑΣΙΑ ΑΝΑΖΗΤΗΣΗΣ ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑΣ ΚΑΙ ΕΠΙΛΟΓΗΣ ΤΩΝ ΣΧΕΤΙΚΩΝ ΜΕΛΕΤΩΝ Σ... 26. ΕΙΚΟΝΑ 2: FUNNEL PLOT... 43. ΕΙΚΟΝΑ 3: FOREST PLOT... 47. ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ XV

Κ Ε Φ Α Λ Α Ι Ο 1 : Ε Ι Σ Α Γ Ω Γ Η

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 1: ΕΙΣΑΓΩΓΗ ΕΙΣΑΓΩΓΗ Ο όρος «μετα-ανάλυση» διατυπώθηκε για πρώτη φορά το 1976 και το νόημά της σχετίζεται με την ανάλυση των διαφόρων άλλων αναλύσεων με μια διαδικασία που περιλαμβάνει την αναζήτηση στην βιβλιογραφία των αποτελεσμάτων από ανεξάρτητες μελέτες, καθώς και έναν ποσοτικό υπολογισμό των εκτιμητών του μεγέθους του αποτελέσματος. Παρέχει μια συστηματική προσέγγιση για την επιλογή και την ένταξη των ευρημάτων όλων των μελετών ενώ ακόμη απαραίτητος είναι ο έλεγχος του σφάλματος δημοσίευσης. Είναι μια μεθοδολογία που χρησιμοποιείται για την εξαγωγή των αντιθέσεων και για το συνδυασμό των αποτελεσμάτων των διαφόρων μελετών, όπου η ατομική μονάδα της στατιστικής ανάλυσης αποτελεί το αποτέλεσμα αυτής της μελέτης. Η μετα-ανάλυση μπορεί επίσης να εντοπίσει «κενά» που βρέθηκαν στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία και ως εκ τούτου να βοηθήσει παρέχοντας κατευθύνσεις για μελλοντική έρευνα. Η μετα-ανάλυση διαφέρει από την ποιοτική ή αφηγηματική θεώρηση, επειδή τα συμπεράσματα της ανάλυσης συμπεριλαμβάνουν και ποσοτικό υπολογισμό και δεν αρκούνται απλώς και μόνο στην αφήγηση. Έτσι μπορούν να αποφευχθούν τα μειονεκτήματα της αφηγηματικής θεώρησης και κυρίως το σφάλμα δημοσίευσης αλλά και η υποκειμενικότητα του συγγραφέα όσων αφορά τα δεδομένα. Ωστόσο, σε περιπτώσεις μικρού αριθμού μελετών με παρόμοια αποτελέσματα δεν υπάρχει ουσιαστικός λόγος για να πραγματοποιηθεί μετα-ανάλυση. Σε αυτές τις περιπτώσεις, μια αφηγηματική ανασκόπηση των μελετών είναι αρκετή και ίσως η πιο κατάλληλη προσέγγιση. Η εργασία αυτή εφαρμόζει την μετα-ανάλυση ως τρόπο εξαγωγής ενός συνολικού αποτελέσματος σε δεδομένα αγγειοχειρουργικής και ειδικότερα επικεντρώνεται στη θνησιμότητα μετά από μια επέμβαση αποκατάστασης ανευρυσμάτων κοιλιακής αορτής που έχουν υποστεί ρήξη. Η μετα-παλινδρόμηση, επίσης, χρησιμοποιείται για να συμπεριλάβει πολλούς συμπαράγοντες και να πραγματοποιηθεί ανάλυση για επιμέρους δεδομένα. O στατιστικός σκοπός της μετα-παλινδρόμησης είναι να δούμε σε ποιο βαθμό οι συμπαράγοντες μπορούν να εξηγήσουν τη μεταξύ των δοκιμών συνιστώσα της διακύμανσης. Στα δεδομένα της συγκεκριμένης εργασίας εφαρμόζεται για καθέναν από τους παράγοντες που μελετώνται όσον αφορά την επιρροή που ασκούν στην θνησιμότητα μετά την επέμβαση αποκατάστασης. Επισκόπηση των κεφαλαίων Στο Κεφάλαιο 2 παρουσιάζεται όλο το θεωρητικό υπόβαθρο που απαιτείται να κατέχει ο αναγνώστης για την καλύτερη κατανόηση της μετα-ανάλυσης αλλά κυρίως ο ερευνητής για την πραγματοποιήσει. Αναφέρεται τι είναι η συστηματική ανασκόπηση, τμήμα της οποίας είναι η μετα-ανάλυση αλλά το βάρος πέφτει στην μετα-ανάλυση και την μετα-παλινδρόμηση που αποτελούν και το βασικό αντικείμενο της εργασίας μας. Γίνεται μια ιστορική αναδρομή, δίδεται ο σαφής ορισμός της, αναφέρονται τα πλεονεκτήματα και τα μειονεκτήματά της ενώ αναφέρονται και τα δύο σημαντικότερα «προβλήματα» που εμφανίζονται συνήθως στην πορεία και μπορεί να αλλοιώσουν το αποτέλεσμα που είναι το σφάλμα δημοσίευσης και η ετερογένεια των μελετών. Καταληκτικά γίνεται διάκριση των κατηγοριών στατιστικών διαδικασιών. ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ 19

ΘΕΟΦΑΝΩ ΚΟΝΤΟΓΕΩΡΓΗ Στο Κεφάλαιο 3 αναλύεται η R ως γλώσσα προγραμματισμού, ως γλώσσα στην οποία πραγματοποιήθηκε αυτή η μετα-ανάλυση, και το πακέτο metafor που είναι το κυριότερο στατιστικό πακέτο της R για διεξαγωγή μετα-αναλύσεων. Στην πορεία γίνεται μια εκτενής αναφορά στις συναρτήσεις που χρησιμοποιήθηκαν και πως αυτές λειτουργούν. Στο Κεφάλαιο 4 παρουσιάζονται ένα προς ένα τα αποτελέσματα της μετα-ανάλυσης και της μετα-παλινδρόμησης όπως πραγματοποιήθηκαν στο πακέτο metafor της R και πως ο κάθε παράγοντας τελικά επηρεάζει την θνησιμότητα ενός ασθενή που έχει υποβληθεί σε ενδαγγειακή αποκατάσταση ριγμένων ανευρυσμάτων κοιλιακής αορτής. Η εργασία κλείνει με ένα κεφάλαιο συμπερασμάτων που γίνεται μια γενικότερη κριτική των ευρημάτων της μετα-ανάλυσης πως μπορούν αυτά να χρησιμοποιηθούν για μεταγενέστερες πιο ολοκληρωμένες μελέτες. 20 ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ

Κ Ε Φ Α Λ Α Ι Ο 2 : Σ Τ ΑΤ Ι Σ Τ Ι Κ Ο Υ Π Ο Β Α Θ Ρ Ο

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΟ ΥΠΟΒΑΘΡΟ ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΟ ΥΠΟΒΑΘΡΟ 2.1 Η ΣΥΣΤΗΜΑΤΙΚΗ ΑΝΑΣΚΟΠΗΣΗ Η συστηματική ανασκόπηση (systematic review) είναι μια περιεκτική μελέτη ενός θέματος, ύστερα από διεξοδική αναζήτηση, αξιολόγηση και σύνοψη πολλών πρωτογενών μελετών, με έγκυρα αποτελέσματα, που πραγματεύονται ένα συγκεκριμένο θέμα. Εκτιμά την ποιότητα της σχεδίασης και της εκτέλεσης κάθε μελέτης ξεχωριστά και τελικά συνδυάζει τα ευρήματα των ξεχωριστών μελετών με απώτερο σκοπό και στόχο να παρουσιαστεί μια αμερόληπτη σύνοψη των πληροφοριών της βιβλιογραφίας. Οι συστηματικές ανασκοπήσεις συνήθως επιδιώκουν να παρέχουν στοιχεία για την αποτελεσματικότητα (ή όχι) των συγκεκριμένων μεθόδων, συνοψίζοντας και εκτιμώντας τα στοιχεία που σχετίζονται μεταξύ τους. Πολλές φορές αυτές οι συστηματικές ανασκοπήσεις χρησιμοποιούν ποσοτικές μεθόδους, όπως οι μετα-αναλύσεις, για να προβούν σε ένα οριστικό συμπέρασμα. (Antman, Lau,Kupelnick,Mosteller, Chalmers, 1992) (Oxman, Guyatt, 1992). 2.2 Η ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ Ως μετα-ανάλυση ορίζεται μια ποσοτική μέθοδος που αξιολογεί και συγκρίνει τα αποτελέσματα ανεξάρτητων, συνήθως ήδη δημοσιευμένων, ερευνών που αφορούν ένα συγκεκριμένο αντικείμενο και στη συνέχεια τα συνθέτει ούτως ώστε να προκύψουν συμπεράσματα που μπορούν να χρησιμοποιηθούν για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας μιας θεραπείας, τον σχεδιασμό νέων μελετών κλπ. Αναλύοντας τα αποτελέσματα από μια ομάδα ερευνών που έχουν διεξαχθεί και υπάρχουν στην βιβλιογραφία, καταλήγει σε ακριβέστερα αποτελέσματα. Η διαφορά της από άλλες κριτικές μελέτες έγκειται κυρίως στον στατιστικό συνδυασμό και ανάλυση των δεδομένων των ερευνών της βιβλιογραφίας.( Greenland, O'Rourke, 2008) 2.2.1 Ιστορική αναδρομή της μετα-ανάλυσης Οι ιστορικές ρίζες της μετα-ανάλυσης μπορούν να τοποθετηθούν ήδη στο 1904 όταν ο στατιστικολόγος Karl Pearson συγκέντρωσε και δημοσίευσε στοιχεία από διάφορες μελέτες για τον τυφοειδή εμβολιασμό. Τότε ήταν η πρώτη φορά που χρησιμοποιήθηκε μια μετα-αναλυτική προσέγγιση για τη συγκέντρωση και τον συνδυασμό των αποτελεσμάτων από πολλαπλές κλινικές μελέτες. Η πρώτη μετα-ανάλυση όλων των εννοιολογικά ταυτόσημων πειραμάτων σχετικά με ένα συγκεκριμένο θέμα, διεξήχθη από ανεξάρτητους ερευνητές συνδυάζοντας πειράματα που δημοσιευόταν επί 60 χρόνια και δημοσιεύθηκε το 1940 από ψυχολόγους του Πανεπιστημίου Duke. Αν και η μετα-ανάλυση χρησιμοποιείται πλέον ευρέως στην επιδημιολογία και την ιατρική, μέχρι το 1955 δεν είχε δημοσιευθεί καμία μετα-ανάλυση ιατρικής θεραπείας. Πατέρας του όρου "μετα-ανάλυση" θεωρείται ο Gene Β. Glass, ο οποίος ήταν ο πρώτος σύγχρονος στατιστικολόγος που επισημοποίησε τη χρήση του όρου που αποτελεί μία εναλλακτική λύση της αφηγηματικής ανασκόπησης ερευνητικών ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ 23

ΘΕΟΦΑΝΩ ΚΟΝΤΟΓΕΩΡΓΗ μελετών, που χρησιμοποιούνταν έως τότε, λέγοντας χαρακτηριστικά πως μεταανάλυση είναι η «ανάλυση των αναλύσεων». (Glass, 1976) Παρά τις αντιδράσεις που έχουν υπάρξει όσον αφορά την επιστημονική αξιοπιστία της μεθόδου, η μετα-ανάλυση φαίνεται να κερδίζει την εμπιστοσύνη της επιστημονικής κοινότητας, αφού ο αριθμός των ερευνητών που χρησιμοποιούν τη συγκεκριμένη μεθοδολογία για ιατρικές και παραϊατρικές μελέτες ολοένα και αυξάνεται. (Thompson, Pocock, 1991) (Chalmers, 1991) (Bailar, 1997) 2.2.2 Ορισμός της μετα-ανάλυσης Το νόημα της μετα-ανάλυσης σχετίζεται με την ανάλυση των διαφόρων άλλων αναλύσεων που έχουν ήδη προηγηθεί με μια διαδικασία που περιλαμβάνει την αναζήτηση των αποτελεσμάτων από ανεξάρτητες μελέτες, καθώς και τον συνδυασμό των εκτιμητών μεγέθους της επίδρασης (effect sizes). Καταρχάς τα χαρακτηριστικά προς μελέτη κωδικοποιούνται προσεκτικά, έπειτα εξετάζονται τα κυριότερα effect sizes σύμφωνα με τα διαφορετικά χαρακτηριστικά της μελέτης, προκειμένου να βρεθούν πρότυπα μεταξύ των μελετών που θα μπορούσαν να εξηγήσουν αντιφατικά ευρήματα. Αυτή η προσέγγιση επιτρέπει τον έλεγχο υποθέσεων σχετικά με τις πηγές της ετερογένειας και τον ποσοτικό προσδιορισμό των τάσεων. (Olkin, 1995) Η μετα-ανάλυση μπορεί, επίσης, να βοηθήσει να εντοπιστούν σφάλματα που υπήρχαν στην ήδη δημοσιευμένη βιβλιογραφία και ως εκ τούτου να δοθούν οι κατευθυντήριες γραμμές για να αποφευχθούν αντίστοιχα σφάλματα σε μελλοντικές έρευνες. Η μετα-ανάλυση διαφέρει από την αφηγηματική θεώρηση, αφού τα συμπεράσματα των δημοσιευμάτων δεν συζητούνται μόνο ποιοτικά, αλλά περιλαμβάνεται και μια ποσοτική αντιμετώπιση των διαθέσιμων πληροφοριών. Ο αφηγηματικός σχολιασμός μπορεί να παρουσιάσει διάφορα προβλήματα και να οδηγήσει σε λανθασμένα αποτελέσματα, επειδή δεν υπάρχει διαφορετική βαρύτητα για κάθε έρευνα, συχνά χρησιμοποιείται μέρος των υπαρχουσών μελετών και όχι όλες, πολλές φορές τα συμπεράσματα υπόκεινται στην μεροληψία του/των συγγραφέα/ων σε συνδυασμό με το γεγονός ότι δεν χρησιμοποιούνται εργαλεία (τεχνικά) για την ανάλυση.( Hunter, 1982) Οι μετα-αναλύσεις ασχολούνται με κοινές παραμέτρους που έχουν ορισθεί σαφώς, μπορούν εύκολα να μετρηθούν, και έχουν μετρηθεί με την πάροδο του χρόνου με συνεπή τρόπο σε όλες τις μελέτες. Αντί να συνδυάζει τις p-αξίες η μετα-ανάλυση, το αποτέλεσμα κάθε επιμέρους μελέτης μεταφράζεται σε έναν εκτιμητή του μεγέθους της επίδρασης (Effect Size ES). Οι εκτιμητές του μεγέθους της επίδρασης μπορεί να εκφράζονται σε κλάσμα λόγου πιθανοτήτων (odds ratios OR), σχετικό κίνδυνο (relative risk RR), ή ρυθμό κινδύνου (hazard ratios HR). Η μεθοδολογία της μετα-ανάλυσης είναι να εξετάσει τον εκτιμητή ES από κάθε μελέτη και στη συνέχεια να συνδυάσει στατιστικά αυτούς τους εκτιμητές για να καθοριστεί ένας κοινός εκτιμητής μεγέθους της επίδρασης από όλες τις μελέτες και να ελεγθεί η στατιστική σημαντικότητα αυτού του συνδυασμένου εκτιμητή. (Hedges, Olkin, 1985) 24 ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΟ ΥΠΟΒΑΘΡΟ 2.2.3 Τα βήματα της μετα-ανάλυσης Η διεξαγωγή μιας μετα-ανάλυσης ακολουθεί συνήθως ορισμένα συγκεκριμένα βήματα : 1. Καταρχάς απαιτείται μια σαφής δήλωση των στόχων της αναθεώρησης και προσδιορισμός του ερωτήματος το οποίο καλείται η έρευνα να απαντήσει (θέμα που πραγματεύεται). Αυτό σαφώς συνεπάγεται τον αυστηρό καθορισμό του τρόπου επιλογής των πληθυσμών και των κατάλληλων αποτελεσμάτων τα οποία θα οδηγήσουν στην προσεκτική επιλογή των ίδιων των ερευνών που θα συμπεριληφθούν στην επανεξέταση. 2. Ο προσδιορισμός των σχετικών εργασιών θα πρέπει να γίνεται με απόλυτη προσοχή μετά από εκτεταμένη αναζήτηση στη βιβλιογραφία για να αποφευχθεί ο κίνδυνος μεροληψίας κατά την συλλογή των πρωτογενών μελετών. Τα κριτήρια επιλογής, και αντιστοίχως απόρριψης, μιας μελέτης θα πρέπει να απορρέουν από τους στόχους της μετα-ανάλυσης (δηλαδή το προηγούμενο βήμα) και να γίνονται χωρίς περιορισμούς όσον αφορά τη γλώσσα. 3. Εφόσον συλλεχθούν όλες οι υποψήφιες προς συμμετοχή στην μετα-ανάλυση μελέτες θα πρέπει να υποβληθούν σε μια ποιοτική αξιολόγηση. Η κάθε μελέτη πρέπει να αξιολογείται με βάση ορισμένα κριτήρια επιλεξιμότητας και να δίδονται τα πλήρη στοιχεία μόνο των μελετών που πληρούν αυτά τα κριτήρια. Ακολουθεί το κρισιμότερο στάδιο της αξιολόγησης όπου κακής ποιότητας μελέτες πρέπει να αποκλεισθούν από την μετα-ανάλυση. Δημιουργείται μία λίστα από τις εναπομένουσες μελέτες, που συμπεριλήφθηκαν στην μετα-ανάλυση και εξάγονται τα αποτελέσματα. 4. Τα ευρήματα από τις μεμονωμένες μελέτες στη συνέχεια αθροίζονται για να προκύψει ένα κοινό συμπέρασμα σχετικά με την σκοπιμότητα, την αποτελεσματικότητα και τη σημασία της μεθόδου που αποτελεί το κύριο θέμα της εν λόγω μετα-ανάλυσης. Η διαδικασία της σύνθεσης αποτελείται συνήθως από παρουσίαση των χαρακτηριστικών της μελέτης, της ποιότητας και των αποτελεσμάτων, αλλά και τη χρήση στατιστικών μεθόδων για τη διερεύνηση των διαφορών μεταξύ των μελετών και τον συνδυασμό των αποτελεσμάτων τους. Σε περίπτωση που μία συνολική μετα-ανάλυση δεν είναι εφικτή τότε γίνεται σε επιμέρους τμήματα. 5. Τα ευρήματα κατά την ολοκλήρωση της μετα-ανάλυσης θα πρέπει να ερμηνευτούν και να παρουσιαστούν. Θα πρέπει να συζητούνται τα πλεονεκτήματα και οι αδυναμίες των μελετών που συμπεριλήφθηκαν στην μετα-ανάλυση. Η μετα-ανάλυση καθιστά την παρουσίαση και την ερμηνεία των αποτελεσμάτων εύκολη και τα συμπεράσματα φαίνονται σχετικά απλά. Πριν από αυτό το τελικό στάδιο πρέπει να γίνει εξερεύνηση της ετερογένειας ούτως ώστε να προσδιοριστεί κατά πόσο το αποτέλεσμα που θα προκύψει θα είναι αξιόπιστο. Συχνά, ο αριθμός των μελετών, το μέγεθος του πληθυσμού, ή την ποιότητα της μελέτης καθιστά δύσκολη τη μεταανάλυση, και οι συγγραφείς θα πρέπει να προβούν σε αντίστοιχες συστάσεις για μελλοντικές μελέτες. Οι συστάσεις αυτές μπορούν να αφορούν το σχεδιασμό της μελέτης, τις μεθόδους που χρησιμοποιήθηκαν, το μέγεθος του δείγματος, και είναι απαραίτητη παρακαταθήκη για μελέτες που θα ακολουθήσουν. (Egger, Zellweger- Zahner, Schneider, 1987) (Crombie, Davies, 2009) ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ 25

ΘΕΟΦΑΝΩ ΚΟΝΤΟΓΕΩΡΓΗ Αριθμός δημοσιευμένων άρθρων που βρέθηκαν μέσω αναζήτησης στην υπάρχουσα βιβλιογραφία Αριθμός άρθρων που βρέθηκαν μέσω άλλων πηγών Αριθμός άρθρων που προέκυψαν μετά από αφαίρεση αυτών που βρέθηκαν πολλές φορές Αριθμός άρθρων που ανασκοπήθηκαν Αριθμός άρθρων που εξαιρέθηκαν Αριθμός άρθρων που αξιολογήθηκαν για το εάν πληρούν τα κριτήρια εισαγωγής στη μελέτη Αριθμός άρθρων που εξαιρέθηκαν γιατί δεν πληρούσαν τα κριτήρια εισαγωγής Αριθμός μελετών που συμπεριλήφθησαν στην ποιοτική σύνθεση Αριθμός των μελετών που τελικά Συμπεριλήφθησαν στην μετα-ανάλυση Εικόνα 1: Διαδικασία αναζήτησης βιβλιογραφίας και επιλογής των σχετικών μελετών 26 ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΟ ΥΠΟΒΑΘΡΟ 2.2.4 Πλεονεκτήματα της μετα-ανάλυσης Η επιστημονική κοινότητα κατά καιρούς έχει διχασθεί εάν από την μετα-ανάλυση προκύπτουν αξιόπιστα αποτελέσματα ή όχι. Οι «οπαδοί» της αναφέρουν τα εξής δυνατά της σημεία : Παρέχει μια αντικειμενική σύνθεση πολλών σχετικών μελετών ή πειραμάτων που ασχολούνται με το ίδιο πρόβλημα, πράγμα που είναι αδύνατον να συμβεί με τις παραδοσιακές ανασκοπήσεις, προκειμένου να οδηγηθεί η έρευνα σε ένα μοναδικό συνολικό συμπέρασμα. Μπορεί να ξεπεράσει τα προβλήματα της παραδοσιακής βιβλιογραφίας που αφορούν επιλεκτική ένταξη των μελετών ή την υποκειμενική στάθμιση των μελετών. Μπορεί να καθορίσει αν το αποτέλεσμα της επέμβασης είναι τόσο ικανοποιητικό στην πράξη, όπως προκύπτει και από στατιστικής πλευράς. Μπορεί να επιτρέψει πιο αντικειμενική εκτίμηση των στοιχείων και να μειώσει έτσι τις διαφωνίες. Μπορεί να διευκρινίσει την ετερογένεια μεταξύ των αποτελεσμάτων της μελέτης. Μπορεί, μέσα από διάφορες στατιστικές τεχνικές, να διασφαλιστεί ο έγκυρος υπολογισμός της εκτίμησης του effect size. (Cooper, 1997) (Egger, Smith, 1997) (Wolf, 1986) 2.2.5 Μειονεκτήματα της μετα-ανάλυσης Oι επικριτές της μετα-ανάλυσης, από την άλλη, προβάλλουν τις εξής αντιρρήσεις για την μεθοδολογία αυτή: Η μεγαλύτερη αδυναμία της μετα-ανάλυσης είναι ότι βασίζεται αποκλειστικά και μόνο σε προ-υπάρχουσες μελέτες και όχι σε πρωτογενή συλλογή δεδομένων. Αυτό σημαίνει ότι τυχόν ελαττώματα που υπήρχαν στις πρώτες μελέτες και δεν έγιναν αντιληπτά μπορεί να μεγεθυνθούν με την μετα-ανάλυση. Εφαρμογή των αποτελεσμάτων της μετα-ανάλυσης σε μεμονωμένους ασθενείς παραμένει ένα δύσκολο εγχείρημα αφού η αβεβαιότητα σε σχέση με ένα συγκεκριμένο ασθενή θα είναι πάντοτε μεγαλύτερη από ό, τι σε σχέση με τη συνολική ομάδα των ασθενών. Η μετα-ανάλυση χρησιμοποιεί συχνά διάφορα συμπεράσματα της ίδιας μελέτης κατά την σύνθεση των αποτελεσμάτων οπότε αμφισβητείται η αξιοπιστία των τελικών συμπερασμάτων, δεδομένου ότι παραβιάζεται η υπόθεση της ανεξαρτησίας των παρατηρήσεων. Δεν μπορεί να ξεπεραστεί η υποκειμενικότητα τόσο κατά την επιλογή των αποτελεσμάτων όσο και της βαρύτητά τους κατά την ανάλυση. Απαιτείται επίπονη και αρκετά μεγάλη προσπάθεια. (Moncrieff, 1998) (Smith, Egger, 1998) ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ 27

ΘΕΟΦΑΝΩ ΚΟΝΤΟΓΕΩΡΓΗ 2.2.6 Σφάλμα δημοσίευσης Ένα από τα πιο κρίσιμα βήματα σε μια μετα-ανάλυση είναι ο προσδιορισμός των μελετών. Η διαδικασία εντοπισμού και επιλογής των κατάλληλων μελετών είναι πολύ σημαντική ούτως ώστε να ελαχιστοποιηθεί το σφάλμα. Το σφάλμα δημοσίευσης (publication bias) είναι το πιο συχνά εμφανιζόμενο σφάλμα στη μετα-ανάλυση αφού όταν υπάρχει είναι πολύ πιθανό να επηρεαστεί η σπουδαιότητα των αποτελεσμάτων είτε η μελέτη έχει υποβληθεί, αξιολογηθεί θετικά και έχει γίνει δεκτή για δημοσίευση είτε όχι. Συχνά οι μετα-αναλυτές αναφέρονται στο σφάλμα δημοσίευσης, αλλά αυτό είναι μόνο από τα πιθανά σφάλματα που μπορούν να εμφανιστούν και ανήκει σε μια γενικότερη κατηγορία των «σφαλμάτων διάδοσης». Γενικά, σφάλμα διάδοσης (dissemination bias) εμφανίζεται όταν η ανάλυση επηρεάζεται από τη δυνατότητα πρόσβασης στα αποτελέσματα της έρευνας. Αυτό δεν εξαρτάται μόνο από το αν μια μελέτη έχει δημοσιευθεί αλλά επίσης και από το πότε, πού και πως αυτή πραγματοποιήθηκε. (Song, Eastwood, Gilbody, Duley, Sutton, 2000) Για παράδειγμα, το σφάλμα γλώσσας (language bias) σχετίζεται με το γεγονός ότι υπάρχουν έρευνες, κυρίως αυτές που δεν καταλήγουν σε σημαντικά αποτελέσματα, που είναι δημοσιευμένες σε γλώσσες εκτός της αγγλικής αυτό έχει ως αποτέλεσμα να είναι δυσκολότερο να βρεθούν «αρνητικές» μελέτες. Οι μετα-αναλυτές προτιμούν να δημοσιεύουν τα θετικά τους ευρήματα σε διεθνή, αγγλόφωνα περιοδικά ενώ τα αρνητικά περιορίζονται στο τοπικό επίπεδο. Επομένως ένα τέτοιου είδους σφάλμα θα πρέπει να εκτιμηθεί σε μετα -αναλύσεις που βασίζονται αποκλειστικά σε αγγλόφωνη βιβλιογραφία. (Gregoire, Derderia, Le Lorier, 1995), (Egger, Smith, 1998) Η αναζήτηση σε ηλεκτρονικές βάσεις δεδομένων συνήθως επεκτείνεται στην εξέταση και των αναφορών των μελετών. Όταν η βιβλιογραφία είναι γραμμένη με μορφή λίστας, πιθανή είναι η εμφάνιση σφάλματος παραπομπής (citation bias) αφού αγνοούνται «αρνητικές» μελέτες που εμφανίζονται πιο σπάνια στη βιβλιογραφία (Ravnskov, 1992). Εκτός αυτού, τα σημαντικά αποτελέσματα συχνά δημοσιεύονται σε περισσότερες της μιας εργασίες και έτσι αυξάνεται η πιθανότητα να «ανακαλυφθούν» και να συμπεριληφθούν σε μετα-αναλύσεις. Πολλές φορές μάλιστα δεν είναι τόσο προφανές πως πολλές δημοσιεύσεις προέρχονται από μία έρευνα και συμπεριλαμβάνονται στη μετά- ανάλυση δύο φορές και προκύπτει πολλαπλό σφάλμα δημοσίευσης (multiple publication bias). (Tramer, Reynolds, Moore, McQuay, 1997). Μια άλλη κατηγορία σφαλμάτων προκύπτει από προέρχεται από τη διαφορά στη μεθοδολογική ποιότητα των μελετών. Η ακρίβεια των μεθόδων σε μικρότερες μελέτες δεν βρίσκεται στα ίδια επίπεδα σε σχέση με την ακρίβεια σε μεγαλύτερες μελέτες όπως και οι εργασίες (papers) χαμηλότερου επιπέδου τείνουν να εμφανίζουν μεγαλύτερες τιμές στους εκτιμητές μεγέθους επίδρασης. Σε αυτές τις περιπτώσεις, υπάρχει συνήθως μια αλληλεπίδραση μεταξύ του μεγέθους του δείγματος και της στατιστικής σημαντικότητας. Για να δημοσιευτεί ένα αποτέλεσμα στατιστικά ασήμαντο το μέγεθος του δείγματος πρέπει να είναι πολύ μεγάλο. Αυτό είναι λογικό γιατί η στατιστική ισχύς είναι χαμηλή για να εντοπίσει μια σημαντική διαφορά όταν τα δείγματα είναι μικρά. Το πραγματικό πρόβλημα προκύπτει όταν η σχέση αυτή είναι μικρή, κάτι που συμβαίνει στις περισσότερες επιδημιολογικές αναλύσεις. Στην ουσία για τις μελέτες με μικρά δείγματα, τα μόνα αποτελέσματα που θα δημοσιευτούν θα τείνουν να είναι εκείνα που είναι σημαντικά και αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μια συστηματική υπερεκτίμηση του πραγματικού μεγέθους επίδρασης. (Easterbrook, Berlin, Gopalan, Matthews, 1991), (Shapiro, 1997). 28 ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΟ ΥΠΟΒΑΘΡΟ Υπάρχουν και ορισμένες μελέτες που δεν αποστέλλονται ποτέ για δημοσίευση σε αυτές ανήκουν εκείνες που δεν καταλήγουν σε θετικά ευρήματα, εκείνες που χρηματοδοτούνται από εταιρείες, κυρίως φαρμακευτικές, και δεν καταλήγουν στα επιθυμητά αποτελέσματα και οι εργασίες που πραγματοποιούνται για ακαδημαϊκούς σκοπούς (μεταπτυχιακές και διδακτορικές διατριβές). Η ύπαρξη σφάλματος δημοσίευσης αποτελεί συστηματικό σφάλμα που μειώνει σημαντικά την εγκυρότητα μιας μετα-ανάλυσης και για το λόγο αυτόν απαιτείται ο εντοπισμός του. Ο πιο συνηθισμένος τρόπος εκτίμησης του σφάλματος δημοσίευσης είναι ο σχεδιασμός ενός διαγράμματος που είναι γνωστό ως διάγραμμα «χωνί»(funnel plot). (Light, Pillemer, 1984) 2.2.7 Ετερογένεια των μελετών Με τον όρο «στατιστική ετερογένεια των μελετών» εννοείται η μεταβλητότητα στο μέγεθος των εκτιμητών του μεγέθους επίδρασης, η οποία δεν προκύπτει λόγω του σφάλματος δειγματοληψίας. Με άλλα λόγια, ετερογένεια σημαίνει ότι οι παράμετροι είναι διαφορετικές μεταξύ τους από μελέτη σε μελέτη. Ο μεγαλύτερος κίνδυνος στη μετα-ανάλυση είναι η ετερογένεια των μελετών διότι η ακρίβεια και η εγκυρότητα μιας τέτοιας ανάλυσης εξαρτώνται σημαντικά από το βαθμό στον οποίο οι επιμέρους μελέτες είναι αρκετά ομοιογενείς μεταξύ τους, έτσι ώστε τα αποτελέσματά τους να μπορούν να συνδυαστούν για τον υπολογισμό ενός συγκεντρωτικού αποτελέσματος. Συνεπώς, πρέπει να υπάρχει ομοιογένεια στις μεθόδους που χρησιμοποιούνται, στους πληθυσμούς που μελετώνται, στον τρόπο μέτρησης της έκβασης( θάνατος ή όχι) κ.ο.κ. Σε κάθε περίπτωση, βέβαια, τα αποτελέσματα των επιμέρους μελετών είναι λογικό να παρουσιάζουν μια ορισμένη μεταβλητότητα. Όταν όμως τα αποτελέσματα των επιμέρους μελετών που πρόκειται να συμπεριληφθούν στη μετα-ανάλυση παρουσιάζουν μεγαλύτερη ετερογένεια από εκείνη που αναμένεται λόγω τύχης, τότε ο υπολογισμός ενός μόνο συγκεντρωτικού αποτελέσματος μπορεί να οδηγήσει σε λανθασμένα συμπεράσματα. Μπορεί να υπάρχουν διαφορετικά είδη ετερογένειας: η ετερογένεια του πληθυσμού (population heterogeneity) και η μεθοδολογική ετερογένεια (methodological heterogeneity). Στον όρο «ετερογένεια του πληθυσμού» περιλαμβάνονται παράγοντες όπως ο τόπος που διεξήχθη η έρευνα, η ηλικία, το φύλο, οι τύποι των ασθενειών. Η μεθοδολογική ετερογένεια σχετίζεται με τις διαφορές μεταξύ του σχεδιασμού των μελετών και των αναλύσεών τους. Όταν διαφορετικές μελέτες δίνουν διαφορετικά αποτελέσματα ο στόχος της μετα-ανάλυσης θα πρέπει να είναι να μελετήσει τους λόγους για τους οποίους αποτελέσματα μεταξύ των μελετών διαφέρουν, η ταυτοποίηση των μεθοδολογικών διαφορών ανάμεσα στις έρευνες, η εκτίμηση των παραγόντων σύγχυσης και η αξιολόγηση των διαφορών μεταξύ των πληθυσμών. Οι μελέτες των οποίων τα αποτελέσματα διαφέρουν σημαντικά από τα αποτελέσματα της πλειοψηφίας των μελετών δεν πρέπει να απορρίπτονται άκριτα λόγω αυτής της απόκλισης, αλλά να εξετάζονται διεξοδικά τα διάφορα χαρακτηριστικά του μεθοδολογικού σχεδιασμού ή της ανάλυσης των δεδομένων που μπορεί να οδήγησαν στην ασυμφωνία αυτή. Η εξερεύνηση των πηγών ετερογένειας μπορεί να οδηγήσει σε ιδέες πάνω στην τροποποίηση διαφόρων πτυχών της σχεδιαστικής μελέτης και του πληθυσμού ενώ μπορεί, ακόμη, να οδηγήσει στην αναγνώριση νέων χαρακτηριστικών στον σχεδιασμό της μελέτης που να είναι χρήσιμα για μελλοντική έρευνα. (Colditz, Burdick, Mosteller, 1995) ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ 29

ΘΕΟΦΑΝΩ ΚΟΝΤΟΓΕΩΡΓΗ 2.2.8 Κατηγορίες στατιστικών διαδικασιών Υπάρχουν 2 κύριες κατηγορίες στατιστικών διαδικασιών κατά την μετα-ανάλυση: το fixed effect και το random effect μοντέλο. Το καθένα από αυτά τα μοντέλα αναπτύχθηκε για διαφορετικούς στόχους συμπερασμάτων. Στα fixed-effect μοντέλα προκύπτουν συμπεράσματα σχετικά με τις παραμέτρους επίδρασης(effect parameters) στις μελέτες που παρατηρήθηκαν. Από την άλλη στα μοντέλα random effect γίνεται εξαγωγή συμπερασμάτων σχετικά με την κατανομή των παραμέτρων επίδρασης σε έναν πληθυσμό μελετών που επιλέχθηκε τυχαία. Αξίζει να αναφερθεί και το «υβριδικό» μοντέλο mixed-effect που εμφανίζει τόσο ιδιότητες του ενός όσο και του άλλου μοντέλου. 2.2.8.1 Το fixed effect μοντέλο Σε κάθε μετα-ανάλυση οι εκτιμητές του μεγέθους του αποτελέσματος διαφέρουν μεταξύ των διαφορετικών μελετών που συμμετέχουν στην ανάλυση, τουλάχιστον σε κάποιο βαθμό. Μία αιτία αυτών των διαφορών είναι το σφάλμα δειγματοληψίας, το οποίο δεν λείπει από κανέναν εκτιμητή. Όταν παρατηρείται πως οι εκτιμητές του μεγέθους επίδρασης διαφέρουν μόνο λόγω του σφάλματος δειγματοληψίας, οι πραγματικοί εκτιμητές είναι ομογενείς. Σε αυτή την περίπτωση, οι διαφορές μεταξύ των εκτιμητών είναι απλά μια τυχαία διακύμανση, και δεν οφείλονται σε συστηματικές διαφορές μεταξύ των μελετών. Με άλλα λόγια, ο πραγματικός εκτιμητής είναι ακριβώς ο ίδιος σε καθεμιά από τις μελέτες. Σε αυτή την περίπτωση, αν κάθε μελέτη ήταν απείρως μεγάλη, όλες οι μελέτες θα κατέληγαν στο ίδιο αποτέλεσμα. Η υπόθεση της ομοιογένειας μπορεί να εισαχθεί στη μετα-ανάλυση μέσω του fixed effect μοντέλου( μοντέλο σταθερών αποτελεσμάτων). Όταν πρωτοεμφανίστηκε η μετα -ανάλυση στατιστικών μοντέλων γινόταν πάντα με την υπόθεση ότι το πραγματικό μέτρο του αποτελέσματος( true effect measure) ήταν ομοιογενές σε όλες τις μελέτες, δηλαδή με fixed effect μοντέλο. Τα fixed effect μοντέλα βασίζονται στη μαθηματική παραδοχή ότι ένα ενιαίο κοινό (ή «σταθερό») αποτέλεσμα κρύβεται πίσω από κάθε μελέτη στη μετα-ανάλυση. Στην ουσία, αν κάναμε μια μετα-ανάλυση του λόγου αναλογιών (odds ratios), μπορούμε να υποθέσουμε ότι κάθε μελέτη εκτιμά τον ίδιο λόγο αναλογιών. Αυτό σημαίνει ότι η ετερογένεια μεταξύ μελετών είναι στατιστικά ασήμαντη. 2.2.8.2 Το random effect μοντέλο Συχνά η μεταβλητότητα των εκτιμητών του μέγεθος της επίδρασης υπερβαίνει αυτή που αναμένεται αποκλειστικά από το δειγματοληπτικό σφάλμα, δηλαδή δεν υπάρχει μόνο ένας και ο ίδιος πραγματικός εκτιμητής για κάθε μελέτη αλλά υπάρχουν ουσιαστικές διαφορές μεταξύ των μελετών. Σε αυτή την περίπτωση λέμε ότι υπάρχει ανομοιογένεια μεταξύ των εκτιμητών της θεραπείας (treatment effects) στις διάφορες μελέτες. Τα random effect μοντέλα κάνουν την υπόθεση ότι οι επιμέρους μελέτες εκτιμούν διαφορετικούς κινδύνους. Η ιδέα μιας random effect μετα-ανάλυσης είναι να εμβαθύνει στην κατανομή των κινδύνων μεταξύ των διαφόρων μελετών. Όταν προκύπτει μεγάλη ετερογένεια, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη στο τελικό μοντέλο διαφορές στον σχεδιασμό και τις αναλύσεις των διαφόρων μελετών και μπορεί να γίνει, ακόμη, η υπόθεση ότι οι πραγματικοί εκτιμητές της επίδρασης θα ποικίλουν 30 ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΟ ΥΠΟΒΑΘΡΟ από έρευνα σε έρευνα. Υπάρχουν δύο βασικές πηγές της μεταβλητότητας που πρέπει να αντιμετωπιστούν η συνήθης διακύμανση δειγματοληψίας στους εκτιμητές (usual sampling variation) και η διακύμανση της βασικής παραμέτρου. Για να υπολογισθούν και οι δύο τύπο μεταβλητότητας χρησιμοποιείται η μέθοδος DerSimonian και Laird. (DerSimonian, Laird, 1986). Στην εργασία των DerSimonian και Laird εισήχθηκε ένα στατιστικό μοντέλο που επιτρέπει την ετερογένεια στους πραγματικούς εκτιμητές της θεραπείας. Σε αυτό το μοντέλο, οι διαφορετικοί πραγματικοί συγκεκριμένοι εκτιμητές αναμένεται να έχουν μια κατανομή. Η κατανομή αυτή χαρακτηρίζεται από δύο παραμέτρους, τη μέση τιμή και την τυπική απόκλιση, και θα πρέπει να εκτιμηθούν και οι δύο με βάση τα δεδομένα. Η πρώτη είναι η κύρια παράμετρος, και ερμηνεύεται ως η μέση ισχύ (average effect). Η άλλη παράμετρος, η τυπική απόκλιση μεταξύ των μελετών, περιγράφει την ανομοιογένεια μεταξύ των πραγματικών αποτελεσμάτων. Το μοντέλο αυτό, το random effect μοντέλο, τείνει να γίνει η τυποποιημένη μέθοδος για την απλή περίπτωση όπου η μετα-ανάλυση εστιάζεται σε έναν μόνο μονοδιάστατο εκτιμητή, για παράδειγμα το αποτέλεσμα της θεραπείας που εφαρμόσθηκε σε μια ομάδα ασθενών. Η μέθοδος fixed effect για την εκτίμηση ενός κοινού εκτιμητή της θεραπείας δίνει ένα μικρότερο διάστημα εμπιστοσύνης σε σύγκριση με τον random effect υπολογισμό ενός μέσου εκτιμητή επίδρασης όταν υπάρχει ετερογένεια μεταξύ των αποτελεσμάτων από διαφορετικές δοκιμές. Αυτό εξηγεί γιατί η fixed effects μέθοδος εξακολουθεί να χρησιμοποιείται συχνά σε μετα-αναλύσεις. Η απλοϊκή υπόθεση ενός κοινού εκτιμητή για όλες τις δοκιμές που χρησιμοποιείται σε μια fixed effect ανάλυση αγνοεί το ενδεχόμενο μεταβλητότητας μεταξύ των δοκιμών και μπορεί να οδηγήσει στην παραπάνω θεώρηση. Δεδομένου ότι οι δοκιμές σε μια μετα-ανάλυση είναι σχεδόν πάντα κλινικά ετερογενείς, είναι αναμενόμενο ότι σε κάποιο βαθμό τα ποσοτικά αποτελέσματά τους θα είναι στατιστικά ετερογενή. Επιπλέον, οι εκτιμήσεις από random effect μοντέλα τείνουν να είναι πιο ευαίσθητες στο σφάλμα δημοσίευσης αφού οι μικρότερες μελέτες έχουν μεγαλύτερο σχετικό βάρος. Επομένως, ένα random effect μοντέλο φαίνεται πιο αιτιολογημένο από ένα fixed effect. (Armitage, Colton, 1998). 2.2.8.3 Το mixed effect μοντέλο Τα μεικτά μοντέλα (mixed models) χρησιμοποιούν τόσο fixed όσο και random effects στην ίδια ανάλυση. Αυτού του τύπου τα μοντέλα αντιμετωπίζουν τις παραμέτρους των εκτιμητών μεγέθους της επίδρασης, σαν να είναι ένα τυχαίο δείγμα από έναν πληθυσμό παραμέτρων εκτιμητών και εκτιμούν υπερ-παραμέτρους, συνήθως τη μέση τιμή και τη διασπορά, που περιγράφουν αυτό τον πληθυσμό. Σε αυτό το μοντέλο δεν υπάρχει μη αμελητέα διακύμανση μεταξύ των παραμέτρων εκτιμητών μεγέθους του αποτελέσματος, ακόμη και μετά τον έλεγχο για τους παράγοντες που έχουν ενδιαφέρον στην ανάλυση. Δηλαδή, υπάρχει μεγαλύτερη εναπομείνασα διακύμανση από ότι θα αναμενόταν από το σφάλμα δειγματοληψίας και μόνο μετά τον έλεγχο για τις συμμεταβλητές. Το μοντέλο mixed effect είναι μια γενίκευση του fixed effect μοντέλου όπου ένα στοιχείο της μεταξύ των μελετών διακύμανσης ενσωματώνεται στην αβεβαιότητα των παραμέτρων του μεγέθους της επίδρασης και τις εκτιμήσεις τους. (Schmidt, Hunter, 1977). ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ 31

ΘΕΟΦΑΝΩ ΚΟΝΤΟΓΕΩΡΓΗ 2.3 ΜΕΤΑ-REGRESSION Η συνήθης προσέγγιση που χρησιμοποιείται κατά τη σύγκριση των μελετών σχετικές με ένα παρεμφερές θέμα, είναι να γραφεί μια επισκόπηση της υπάρχουσας βιβλιογραφίας. Μιας που όμως πρόκειται για μια υποκειμενική διαδικασία, προτιμάται η meta-regression ανάλυση η οποία δίνει εγκυρότερα και πιο αξιόπιστα αποτελέσματα. Η μετα-παλινδρόμηση (meta-regression) είναι ένας κλάδος της μεταανάλυσης, ειδικά σχεδιασμένος για να διερευνήσει την εμπειρική έρευνα που γίνεται στον τομέα της οικονομίας και της στατιστικής. (Stanley, Jarell, 1989) Ο όρος μετα-παλινδρόμηση υποδηλώνει την χρήση των συμπαραγόντων σε επίπεδο μελέτης ως διακριτικά αναλύσεων παλινδρόμησης που μπορούν να πραγματοποιηθούν όταν τα επιμέρους δεδομένα όσον αφορά τα αποτελέσματα και τους συμπαράγοντες είναι διαθέσιμα. O στατιστικός σκοπός της μετα-παλινδρόμησης είναι να δούμε σε ποιο βαθμό οι συμπαράγοντες μπορούν να εξηγήσουν τη μεταξύ των δοκιμών συνιστώσα της διακύμανσης. Σε περίπτωση που η μεταξύ των δοκιμών διακύμανση εξηγείται εξολοκλήρου από τους συμπαράγοντες, η random effect μεταπαλινδρόμηση εκφυλλίζεται σε ένα fixed effect μοντέλο παλινδρόμησης, στο οποίο η μεταβλητότητα ερμηνεύεται ως μεταβλητότητα δειγματοληψίας. Η χρήση συμπαραγόντων για να εξηγηθούν οι διαφορές στην επίδραση της θεραπείας ανάμεσα στις δοκιμές θα μπορούσε να οδηγήσει σε μια καλύτερη επιστημονική κατανόηση των δεδομένων και σε κλινικά χρησιμότερα συμπεράσματα στα οποία βασίζονται οι αποφάσεις για ιατρικές παρεμβάσεις. (Armitage, Colton, 1998). Αν υπάρχει μεγάλη ετερογένεια μεταξύ των μελετών, θα μπορούσε κανείς να αμφισβητήσει κατά πόσο είναι συνετό να συνδυάσει τις μελέτες καθολικά. Ωστόσο, η ετερογένεια μπορεί να θεωρηθεί ως ένα πλεονέκτημα παρά ως πρόβλημα. Τα μοντέλα «meta-regression» αποτελούν ένα χρήσιμο εργαλείο για να διερευνηθούν πιθανές εξηγήσεις όσον αφορά την ετερογένεια μεταξύ των μελετών, επειδή επιτρέπουν τον έλεγχο των αλληλεπιδράσεων μεταξύ των συντελεστών. Επιτρέπουν, στην ουσία, κλινικά και επιστημονικά πιο χρήσιμες προσεγγίσεις να κάνουν μία προσπάθεια διερεύνησης πως οι πιθανές πηγές ετερογένειας επιδρούν στη συνολική επίδραση της θεραπείας. (Thompson, 1994) Σε μια meta-regression ανάλυση, η εξαρτημένη μεταβλητή είναι μια συνοπτική στατιστική, ενδεχομένως μια παράμετρος παλινδρόμησης, που προέρχεται από κάθε μελέτη, ενώ οι ανεξάρτητες μεταβλητές μπορούν να περιλαμβάνουν χαρακτηριστικά της μεθόδου, το σχεδιασμό και τα δεδομένα που χρησιμοποιήθηκαν σε αυτές τις μελέτες. Έτσι, η meta-regression ανάλυση μπορεί να προσδιορίσει το βαθμό στον οποίο η συγκεκριμένη επιλογή μεθόδων, σχεδιασμού και των δεδομένων επηρεάζουν τα αποτελέσματα. Μια μετα-παλινδρόμηση μπορεί να είναι είτε ένα γραμμικό ή ένα λογιστικό (σιγμοειδές) μοντέλο παλινδρόμησης και χρησιμοποιείται για να εξετάσει αντικειμενικά εμπειρικά στοιχεία. Όταν διερευνάται η ετερογένεια μεταξύ των μελετών η fixed effect προσέγγιση μπορεί να εφαρμοσθεί σε μοντέλα μεταπαλινδρόμησης, όπου η αναμενόμενη τιμή μιας μελέτης εκτίμησης μοντελοποιείται ως μια σταθερή συνάρτηση των μετρικών των χαρακτηριστικών της μελέτης. Και πάλι αυτή η μετα-αναλυτική προσέγγιση βασίζεται στην σταθμισμένη παλινδρόμηση, όπου ο λογάριθμος του odds ratio από κάθε μελέτη είναι η μεταβλητή απόκρισης και τα βάρη εξαρτώνται από την ακρίβεια των εκτιμήσεων. Από τα συμπεράσματα του meta-regression, μπορούν να κατασκευαστούν προτάσεις για περαιτέρω έρευνα. Μια 32 ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 2: ΣΤΑΤΙΣΤΙΚΟ ΥΠΟΒΑΘΡΟ σημαντική μεταβλητή σε μια μετα-ανάλυση θα πρέπει να συμπεριληφθεί σε μία τέτοια περαιτέρω έρευνα. Σε μία μετα-ανάλυση, η μονάδα ανάλυσης είναι η μελέτη, έτσι ώστε η απόδοση της παλινδρόμησης να προσδιορίζεται από τον αριθμό των μελετών που συμμετέχουν στη μετα-ανάλυση. Έτσι, η δύναμη της παλινδρόμησης είναι περιορισμένη στις περισσότερες περιπτώσεις, όπως και στην μετα-παλινδρόμηση. Στην περίπτωση της μετα-παλινδρόμησης, οι περισσότερες από τις παλινδρομήσεις που εκτελούνται χρησιμοποιούν γραμμική παλινδρόμηση χωρίς να ελέγχονται οι παραδοχές της γραμμικότητας και της κανονικότητας. Εν τούτοις, αν κάποιος είναι αποφασισμένος έχει ως εφαλτήριο τις πηγές της ετερογένειας, η μετα-παλινδρόμηση είναι το εργαλείο που συνίσταται να επιλέξει ιδιαιτέρως με προκαθορισμένους συμπαράγοντες. (Thompson, Higgins, 2002) ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ 33

Κ Ε Φ Α Λ Α Ι Ο 3 : Π Ε Ρ Ι Γ Ρ Α Φ Η Τ Ο Υ Π Ε Ρ Ι Β Α Λ Λ Ο Ν Τ Ο Σ Π Ο Υ Π Ρ Α Γ Μ ΑΤ Ο Π Ο Ι Η Θ Η Κ Ε Η Μ Ε Τ Α - Α Ν Α ΛΥ Σ Η

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΟΥ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΟΣ ΠΟΥ ΠΡΑΓΜΑΤΟΠΟΙΗΘΗΚΕ Η ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΟΥ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΟΣ ΠΟΥ ΠΡΑΓΜΑΤΟΠΟΙΗΘΗΚΕ Η ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ 3.1 H R ΩΣ ΓΛΩΣΣΑ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΙΣΜΟΥ Η R είναι μία δημοφιλής γλώσσα προγραμματισμού που χρησιμοποιείται από ολοένα και αυξανόμενο αριθμό αναλυτών δεδομένων τόσο εντός της ακαδημαϊκής κοινότητας όσο και στον χώρο των εταιρειών. Η R είναι η εκτέλεση της γλώσσας προγραμματισμού S σε συνδυασμό με την οριοθέτηση του λεξικού περιβάλλοντος Την δημοτικότητά της αυτή την οφείλει ως έναν βαθμό στο γεγονός ότι είναι ιδιαίτερα εύκολη στη χρήση ακόμη και από ανθρώπους που δεν έχουν εξειδικευμένες γνώσεις ηλεκτρονικών υπολογιστών και προγραμματισμού όπως οι στατιστικολόγοι. Επίσης, η R ανήκει στην κατηγορία των λογισμικών ανοιχτού κώδικα επομένως διατίθεται χωρίς να επιβαρύνει τον χρήστη με κάποιο κόστος αγοράς. Την ταχύτατη αποδοχή όμως η R την οφείλει στην δυνατότητα που δίνει στους προγραμματιστές να βελτιώσουν τον κώδικα και να γράψουν παραλλαγές για συγκεκριμένες εργασίες που εκτελεί. Μπορεί να τροποποιηθεί για να κάνει τα πάντα βασιζόμενη στα ενσωματωμένα εργαλεία που είναι διαθέσιμα. Κυκλοφορούν ήδη εκατοντάδες διαφορετικά πακέτα στο διαδίκτυο τα οποία ως επί το πλείστον προσθέτουν επιπλέον δυνατότητες σε υπάρχοντες αλγορίθμους. 3.1.1 Λόγοι για να προτιμηθεί η R Καταρχάς σε σχέση με άλλα λογισμικά στατιστικής, η R είναι δωρεάν και προσφέρει κατά ένα μεγάλο ποσοστό τις ίδιες δυνατότητες. Μάλιστα τμήματα πηγαίου κώδικα γραμμένα σε S αλλά και σε άλλα λογισμικά «τρέχουν» στην R χωρίς κανένα πρόβλημα. R έχει πάνω από 4800 πακέτα που είναι διαθέσιμα από διάφορες αποθήκες και εξειδικεύεται σε θέματα όπως η οικονομετρία, εξόρυξη δεδομένων, χωρική ανάλυση, και βιο-πληροφορική. Μια έξοδος στην R είναι πολύ πιο προηγμένη και πιο εκτεταμένη από οποιουδήποτε προγράμματος του Office. Διαστήματα εμπιστοσύνης για παράδειγμα συνήθως υπολογίζονται αυτόματα μαζί με το p-value, τους βαθμούς ελευθερίας και πολλές άλλες τιμές. Σε αντίθεση με τα προγράμματα του Office, η R υπερτερεί γιατί μπορεί να χειριστεί τεράστια σύνολα δεδομένων και πολύπλοκες εντολές. Για να αξιολογήσει κανείς τα δεδομένα που δίνει και τα αποτελέσματα που προκύπτουν στην R δεν απαιτείται να γνωρίζει τους μαθηματικούς τύπους για τις στατιστικές διαδικασίες. Η R είναι ένα λογισμικό που μπορεί να χρησιμοποιηθεί από όλα τα λειτουργικά συστήματα : Unix, Linux, Windows και το MacOS. ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ 37

ΘΕΟΦΑΝΩ ΚΟΝΤΟΓΕΩΡΓΗ Η χρήση της R δεν είναι πιο περίπλοκη από ότι η χρήση γραφικής διεπαφής χρήστη. Η διεπαφή της γραμμής εντολών είναι ιδανική για μάθηση μέσω της πράξης. Μπορεί ο χρήστης να δει αμέσως τα αποτελέσματα από την εισαγωγή ακόμη και μόνο μιας γραμμής κώδικα. Ένα άλλο πλεονέκτημά της είναι η δυνατότητα ενσωμάτωσης του κώδικα στον κειμενογράφο LaTeX με τη χρήση συγκεκριμένων εργαλείων (Sweave). Το LaTeX άλλωστε κερδίζει συνεχώς νέο έδαφος μεταξύ των επιστημόνων λόγω της σαφούς δομής του. Η R είναι σε θέση να εισάγει δεδομένα από υπολογιστικά φύλλα του Microsoft Excel αλλά και από txt αρχεία. Η R έχει ενεργές ομάδες χρηστών, όπου μπορούν να υποβληθούν τυχόν απορίες που απαντώνται σε σύντομο χρονικό διάστημα, συχνά μάλιστα από τους ίδιους τους προγραμματιστές που ανέπτυξε το περιβάλλον. (Ross, 1998) (Fox, Andersen, 2006) 3.2 ΤΟ ΠΑΚΕΤΟ METAFOR Το πακέτο metafor είναι ένα δωρεάν και open-source πακέτο που χρησιμοποιείται για τη διεξαγωγή μετα-αναλύσεων με το λογισμικό στατιστικής R. Το πακέτο αποτελείται από μια συλλογή από λειτουργίες που επιτρέπουν στο χρήστη να υπολογίσει διάφορους εκτιμητές του μεγέθους της επίδρασης ή τα μέτρα του αποτελέσματος (outcome measures), ταιριάζει τα fixed-, random- και mixed-effect μοντέλα με αυτά τα δεδομένα, διενεργεί meta-regression αναλύσεις. Το metafor έχει, ακόμη, τη δυνατότητα να εκτελέσει τις περισσότερες μετα-αναλυτικές στατιστικές και, σε συνδυασμό με την ποιότητα των δημοσιεύσεων, μπορεί να εξάγει ιδιαίτερα προσαρμόσιμα διαφόρων τύπων γραφήματα ( forest, funnel, radial κ.ο.κ γραφήματα). Με αυτό το μετα-αναλυτικό πακέτο που διαθέτει η R μπορεί να είναι μια επιλογή για κάθε χρήστη που ψάχνει για μια στατιστική πλατφόρμα για εκτέλεση μετα-ανάλυσης. Στις επόμενες παραγράφους παρουσιάζονται οι σημαντικότερες συναρτήσεις της R και του metafor που χρησιμοποιήθηκαν 3.2.1 Η συνάρτηση read.table Η read.table είναι ο πιο βολικός τρόπος για να διαβαστεί από την R ένα αρχείο δεδομένων που βρίσκεται συνήθως σε μορφή πίνακα. Λόγω των πολλών δυνατοτήτων, υπάρχουν πολλές άλλες συναρτήσεις που καλούν την read.table αλλά αλλάζει σε κάθε περίπτωση μια σειρά ορισμάτων. Η read.table γενικά δεν συνήσταται για πολύ μεγάλους πίνακες με δεδομένα. Ορισμένα βασικά χαρακτηριστικά που αφορούν την read.table είναι : Κωδικοποίηση Εάν το αρχείο περιέχει χαρακτήρες που δεν περιέχονται στον πίνακα ASCII, μπορεί και αυτό με κατάλληλη κωδικοποίηση να διαβαστεί σωστά. Αυτό αφορά κυρίως την ανάγνωση αρχείων Latin-1 σε UTF-8, η οποία μπορεί να γίνει με μια μορφή σαν αυτή: read.table ("mydata.dat", fileencoding = "latin1") 38 ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΟΥ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΟΣ ΠΟΥ ΠΡΑΓΜΑΤΟΠΟΙΗΘΗΚΕ Η ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ Αντίστοιχα λειτουργεί η read.table για οποιοδήποτε locale που μπορεί να αντιπροσωπεύει Latin-1 συμβολοσειρές, αλλά δεν μπορεί να εφαρμοστεί για συμβολοσειρές γραμμένη σε διαφορετικό αλφάβητο όπως στα ελληνικά, κινέζικα, ρώσικα κ.ο.κ. Επικεφαλίδα Συνίσταται να καθορίσετε το όρισμα των επικεφαλίδων (header) ρητά. Συμβατικά η γραμμή κεφαλίδας έχει τιμές μόνο για τις στήλες και όχι για τους δείκτες γραμμών (row labels), οπότε είναι ένα πεδίο μικρότερη από τις υπόλοιπες γραμμές. Αν R «δει» ένα τέτοιο αρχείο, θέτει header = TRUE. Εάν εισάγεται ένα αρχείο που έχει πεδίο επικεφαλίδας για τις ετικέτες των σειρών, διαβάζεται από την: read.table ("mydata.dat", header = TRUE, row.names = 1) Άγνωστες τιμές στα δεδομένα Από προεπιλογή, το αρχείο υποτίθεται ότι περιέχει τη συμβολοσειρά NA (not answer) να δηλώνει τις τιμές που απουσιάζουν από τα δεδομένα, αλλά αυτό μπορεί να αλλάξει από το όρισμα na.strings, το οποίο είναι ένα διάνυσμα από έναν ή περισσότερους χαρακτήρες που συμβολίζουν την απουσία τιμής στα δεδομένα. Τα κενά πεδία σε αριθμητικές στήλες θεωρούνται και τα αυτά άγνωστες τιμές. 3.2.2 Η συνάρτηση escalc Για να μπορεί να διεξαχθεί μία μετα-ανάλυση, τα σχετικά αποτελέσματα από κάθε μελέτη πρέπει να προσδιοριστούν ποσοτικά με τέτοιον τρόπο ώστε οι προκύπτουσες τιμές να μπορούν να αθροιστούν περαιτέρω και να συγκριθούν. Ανάλογα με τους στόχους της μετα-ανάλυσης, τον σχεδιασμό και τους τύπους των μελετών που περιλαμβάνονται, και τις πληροφορίες που παρέχονται στον αναλυτή, μπορεί να είναι κατάλληλος για τη μετα -ανάλυση ένας συγκεκριμένος εκτιμητής του μεγέθους του αποτελέσματος και μπορεί να υπολογιστεί με την συνάρτηση escalc. Για να υπάρχει μια δομή για τους διάφορους εκτιμητές του μεγέθους της επίδρασης ή τους μετρητές του αποτελέσματος που μπορούν να υπολογιστούν με την escalc, μπορούμε να διακρίνουμε τις ορισμένα μέτρα μεταξύ των μελετών που χρησιμοποιούνται για: να συγκρίνουν δύο αντίθετες ομάδες (που δημιουργούνται είτε πειραματικά είτε φυσικά) να περιγράψουν την κατεύθυνση και τη δύναμη της συσχέτισης μεταξύ δύο μεταβλητών να συνοψίζουν κάποιο χαρακτηριστικό ή μια ιδιότητα των επιμέρους ομάδων Μπορεί, ακόμη, να γίνει περαιτέρω διάκριση μεταξύ των μέτρων που εφαρμόζονται, όταν το χαρακτηριστικό, η απόκριση, ή η εξαρτημένη μεταβλητή που αξιολογούνται στις μεμονωμένες μελέτες είναι: μία διχοτομική (binary) μεταβλητή μία καταμέτρηση των συμβάντων ανά μονάδα χρόνου μία ποσοτική μεταβλητή ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ 39

ΘΕΟΦΑΝΩ ΚΟΝΤΟΓΕΩΡΓΗ Η δική μας περίπτωση ανήκει στις διχοτομικές (binary) μεταβλητές μιας που η θνησιμότητα (mortality) σε μία έρευνα μπορεί να πάρει δύο τιμές, μία αν έζησε ο ασθενής μετά την επέμβαση και μία αν απεβίωσε. Γι αυτό σε αυτό το σημείο θα αναλύσουμε διεξοδικά τα μέτρα για binary μεταβλητές. 3.2.2.1 Μέτρα για διχοτομικές μεταβλητές Μια μετα-ανάλυση μπορεί να διεξαχθεί σε συνολικές μελέτες που παρέχουν δεδομένα για τις επιμέρους ομάδες σε σχέση με μια διχοτομική εξαρτημένη μεταβλητή όπου στην περίπτωσή μας είναι η θνησιμότητα, mortality. Σε αυτή την περίπτωση ο συγγραφέας πρέπει να καθορίσει τον αριθμό των ατόμων που βιώνουν την περίπτωση που μας ενδιαφέρει και το συνολικό αριθμό των ατόμων που συμμετέχουν. Αντί να καθοριστεί ο συνολικός αριθμός μπορεί κανείς να χρησιμοποιήσει το διάνυσμα που καθορίζει τις συχνότητες του συμπληρώματος της περίπτωσης ενδιαφέροντος (event of interest) και να καθορίσει έτσι τον αριθμό των ατόμων που δεν βιώνουν την περίπτωση ενδιαφέροντος. Υπάρχει ένα όρισμα, το measure, το οποίο είναι μια συμβολοσειρά χαρακτήρων και καθορίζει ποιο μέτρο αποτελέσματος πρέπει να υπολογισθεί. Οι επιλογές για το όρισμα measure είναι σε αυτή την περίπτωση είναι: «PR» για το ακατέργαστο ποσοστό (proportion). «PLN» για το λογαριθμικά μετασχηματισμένο ποσοστό. «PLO» για το logit[3] μετασχηματισμένο ποσοστό (δηλαδή, log odds). «PAS» για το μετασχηματισμένο με τόξο ημίτονου (arcsine) ποσοστό. «PFT» για το Freeman-Tukey διπλά τοξοημιτονικά μετατασχηματισμένο ποσοστό (Freeman & Tukey, 1950). Στην περίπτωση αυτής της μετα-ανάλυσης χρησιμοποιήθηκε για το measure όρισμα η τιμή «PLO» δηλαδή τα log odds γιατί δεν περιορίζεται και ως εκ τούτου έχει περισσότερο επιθυμητές στατιστικές ιδιότητες. Τελικά προκύπτει ο αρχικός πίνακας με τα δεδομένα μας με δύο επιπλέον στήλες, το yi και το vi. Ο παράγοντας yi δηλώνει τα αποτελέσματα ή τις εκτιμήσεις του μεγέθους του αποτελέσματος που παρατηρήθηκαν ενώ ο συντελεστής vi δείχνει κατ εκτίμηση τις αποκλίσεις δειγματοληψίας. 3.2.3 Η συνάρτηση rma Η συνάρτηση μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με οποιονδήποτε από τους συνηθισμένους εκτιμητές μέγεθος του αποτελέσματος ή τα μέτρα του αποτελέσματος που χρησιμοποιούνται στις μετα-αναλύσεις (π.χ. log odds ratios, log relative risks, risk differences κ.ο.κ.). Απλά πρέπει να καθοριστούν τα παρατηρηθέντα αποτελέσματα μέσω ενός ορίσματος και οι αντίστοιχες διακυμάνσεις δειγματοληψίας με ένα άλλο όρισμα. Εναλλακτικά, η συνάρτηση rma μπορεί να υπολογίζει αυτόματα τις τιμές του εκτιμητή μεγέθους της επίδρασης που επιλέχθηκε ή του μέτρου του αποτελέσματος (και τις αντίστοιχες διακυμάνσεις δειγματοληψίας) όταν τα απαραίτητα δεδομένα είναι διαθέσιμα. Η escalc συνάρτηση περιγράφει ποιος εκτιμητής μεγέθους της 40 ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΟΥ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΟΣ ΠΟΥ ΠΡΑΓΜΑΤΟΠΟΙΗΘΗΚΕ Η ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ επίδρασης ή μέτρο έκβασης εφαρμόζεται στην εν λόγω περίπτωση και ποια δεδομένα /ορίσματα θα πρέπει στη συνέχεια να προσδιοριστούν/χρησιμοποιηθούν. Το όρισμα measure θα πρέπει στη συνέχεια να οριστεί σύμφωνα με τον αντίστοιχο εκτιμητή μεγέθους της επίδρασης ή το μέτρο αποτελέσματος. Η συνάρτηση μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να εφαρμόσει τόσο μοντέλα fixed effects όσο και random και mixed καθώς και μοντέλα μετα- παλινδρόμησης που συμπεριλαμβάνουν moderators (συντονιστές). Υποθέτοντας ότι τα παρατηρούμενα αποτελέσματα και οι αντίστοιχες διακυμάνσεις δειγματοληψίας υπολογίζονται μέσω των yi (αποτελέσματα ή εκτιμήσεις του μεγέθους του αποτελέσματος που παρατηρήθηκαν) και vi (κατ εκτίμηση αποκλίσεις δειγματοληψίας), το fixed effect ενσωματώνεται στην rma ως εξής: rma (yi,vi,method = " FE "). Το random effect μοντέλο ενσωματώνεται με αντίστοιχο τρόπο χρησιμοποιώντας τον ίδιο κώδικα αλλά θέτοντας ως method έναν από τους διάφορους εκτιμητές του ποσού της ετερογένειας : "DL" = DerSimonian-Laird εκτιμητής "HE" = Hedges εκτιμητής "HS" = Hunter-Schmidt εκτιμητής "SJ" = Sidik-Jonkman εκτιμητής "ML" = εκτιμητής μέγιστης πιθανοφάνειας "REML" = εκτιμητής περιορισμένης μέγιστης πιθανοφάνειας "EB" = εμπειρικός Bayes εκτιμητής. Ένας ή περισσότεροι συντονιστές μπορούν να συμπεριληφθούν στην rma μέσω ενός ορίσματος mods. Ένας απλός συντονιστής μπορεί να δοθεί ως διάνυσμα (γραμμής ή στήλης) μήκους k καθορίζοντας της τιμές του συντονιστή. Οι πολλαπλοί συντονιστές ορίζονται δίνοντας έναν κατάλληλο πίνακα με k γραμμές και p στήλες (για παράδειγμα μπορεί να γραφεί mods = cbind (mod1, mod2, mod3 ), όπου τα mod1, mod2 και mod3 αντιστοιχούν στα ονόματα των μεταβλητών για τις τρεις μεταβλητέςσυντονιστές). Βέβαια στην εν λόγω μετα-ανάλυση χρησιμοποιήθηκε ένας απλός συντονιστής. Ένα fixed-effect μοντέλο προσαρμόζεται θέτοντας method= "FE ", ενώ ένα mixed ή random effects μοντέλο καθορίζοντας έναν από τους εκτιμητές του ποσού της ετερογένειας που δόθηκαν νωρίτερα. 3.2.4 Η συνάρτηση funnel Η συνάρτηση funnel χρησιμοποιείται για να εξαγάγουμε ένα funnel διάγραμμα. Στην δική μας περίπτωση στην ουσία χρησιμοποιήθηκε η funnel.rma δηλαδή η συνάρτηση funnel που χειρίζεται αντικείμενα στα οποία προηγουμένως εφαρμόσθηκε η συνάρτηση rma. Για τα fixed και random effects μοντέλα (δηλαδή, τα μοντέλα που δεν συμπεριλαμβάνουν moderators), το διάγραμμα δείχνει τους επιμέρους εκτιμητές της επίδρασης που παρατηρούνται ή τα αποτελέσματα στον x-άξονα ενώ τα τυπικά σφάλματα (standard errors) όπως η τετραγωνική ρίζα της διακύμανσης της δειγματοληψίας εμφανίζονται στον y-άξονα. Μια κάθετη γραμμή δείχνει την ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ 41

ΘΕΟΦΑΝΩ ΚΟΝΤΟΓΕΩΡΓΗ εκτίμηση με βάση το μοντέλο. Ένα διάστημα εμπιστοσύνης μιας ψευδοπεριοχής διαγράφεται γύρω από αυτή την τιμή με τα όρια ίσα με + - 1,96 SE, όπου SE είναι η τιμή του τυπικού σφάλματος όπως προκύπτει από τον άξονα y. Για τα μοντέλα που περιλαμβάνουν συντονιστές, από την άλλη, το διάγραμμα δείχνει τα κατάλοιπα (residuals) στο x-άξονα σε σχέση με τα αντίστοιχα τυπικά σφάλματα. Τόσο τα συνήθη όσο και τα διαγραμμένα κατάλοιπα μπορούν να χρησιμοποιηθούν για το σκοπό αυτό. Τα διαγράμματα «χωνί» είναι ο πλέον συνηθισμένος τρόπος εκτίμησης του σφάλματος δημοσίευσης και είναι απλά scatterplots των αποτελεσμάτων της θεραπείας που εκτιμήθηκαν από μεμονωμένες μελέτες σε σχέση με ένα μέτρο του μεγέθους της μελέτης. Το όνομα διάγραμμα «χωνί» (funnel plot) βασίζεται στην ακρίβεια της εκτίμησης της υποκείμενης επίδρασης της θεραπείας που αυξάνεται καθώς αυξάνεται το μέγεθος του δείγματος των συνιστωσών μελετών. Τα αποτελέσματα από μικρές μελέτες, επομένως, θα διασκορπιστούν ευρέως στο κάτω μέρος του γραφήματος με τη διασπορά να συρρικνώνεται μεταξύ μεγαλύτερων μελετών. Σε περίπτωση απουσίας σφάλματος, που αποτελεί ιδανική περίπτωση, το διάγραμμα θα μοιάζει με ένα συμμετρικό, ανεστραμμένο χωνί. Εάν υπάρχει σφάλμα, για παράδειγμα επειδή μικρότερες μελέτες που δεν καταλήγουν σε στατιστικά σημαντικά αποτελέσματα μένουν αδημοσίευτες, τότε ένα τέτοιο σφάλμα δημοσίευσης θα οδηγήσει σε μια ασύμμετρη εμφάνιση του funnel διαγράμματος με ένα κενό στη δεξιά πλευρά του κάτω μέρους του γραφήματος. Σε αυτήν την περίπτωση, το συνδυασμένο αποτέλεσμα που θα προκύψει μετά την μετα-ανάλυση θα υπερεκτιμήσει την επίδραση της θεραπείας. Όσο πιο έντονη είναι η ασυμμετρία, τόσο πιθανότερο είναι το σφάλμα που θα προκύψει τελικά να είναι σημαντικό. Το διάγραμμα «χωνί» υποθέτει ότι θα πρέπει να έχουμε μεγαλύτερη ακρίβεια και μικρότερη διακύμανση στις εκτιμήσεις από ό, τι συμβαίνει στην πραγματικότητα σε μελέτες με λιγότερες παρατηρήσεις. Ένα συμμετρικό διάγραμμα γύρω από ένα επιλεγμένο μέτρο δείχνει μηδενικό σφάλμα δημοσίευσης. Μια ένδειξη του σφάλματος δημοσίευσης θα μπορούσε να είναι μικρές μελέτες με μικρά αποτέλεσματα που λείπουν από την αριστερά κάτω γωνία του funnel διαγράμματος. (Christensen., 2003). Χρησιμοποιώντας funnel plots μπορεί να οδηγηθεί κανείς σε ψευδώς θετικά αποτελέσματα. Κατά τη δημιουργία διαγραμμάτων funnel η επιλογή των αξόνων πρέπει να εξεταστεί προσεκτικά. Έχει διαπιστωθεί ότι ο τρόπος κατασκευής ενός διαγράμματος «χωνί» μπορεί να επηρεάσει το σχήμα του διαγράμματος (Tang & Liu, 2000). Ο κάθετος άξονας θα πρέπει να χρησιμοποιεί το τυπικό σφάλμα το τυπικό σφάλμα συνίσταται διότι μικρότερες μελέτες λαμβάνουν μεγαλύτερη έμφαση αφού σε αυτές είναι πιο πιθανό να εντοπιστεί σφάλμα. Από την άλλη για τον οριζόντιο άξονα των χ προτείνεται να χρησιμοποιείται ο λόγος log odds σε σχέση με τον λόγο log risk και την διαφορά κινδύνου (risk difference). Τα διαγράμματα που χρησιμοποιούν log odds λόγο έχουν το ίδιο σχήμα είτε το αποτέλεσμα χρησιμοποιεί την εμφάνιση της νόσου είτε όχι. (Jonathan A. C. Sterne & Egger., 2001) 42 ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ

ΚΕΦΑΛΑΙΟ 3: ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΟΥ ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΟΣ ΠΟΥ ΠΡΑΓΜΑΤΟΠΟΙΗΘΗΚΕ Η ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ Εικόνα 2: Funnel Plot 3.2.5 Η συνάρτηση forest Η συνάρτηση forest χρησιμοποιείται για να εξαγάγουμε ένα forest διάγραμμα. Στην δική μας περίπτωση στην ουσία χρησιμοποιήθηκε η forest.rma, όπως και στην περίπτωση της funnel, δηλαδή η συνάρτηση forest που χειρίζεται αντικείμενα στα οποία προηγουμένως εφαρμόσθηκε η συνάρτηση rma. Ένα διάγραμμα «δάσος» μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη σύγκριση των αποτελεσμάτων πολλαπλών ιατρικών ερευνών. Ιατρικά περιοδικά δημοσιεύουν συχνά ένα forest plot για να αποτυπώσουν τη σύγκριση των μελετών. Το γράφημα «δάσος» (forest plot) χρησιμοποιείται για να δείξει γραφικά τις μελέτες που έχουν περιληφθεί στη μετα-ανάλυση. Αποτελεί την σημαντικότερη γραφική μέθοδο για την ανίχνευση της ετερογένειας που έχει αναπτυχθεί έως τώρα αφού επιδεικνύει τις διαφορές μεταξύ των μελετών και παρέχει μια εκτίμηση του συνολικού αποτελέσματος. Στο εν λόγω ΜΕΤΑ-ΑΝΑΛΥΣΗ ΔΕΔΟΜΕΝΩΝ ΑΓΓΕΙΟΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ 43