POVZETEK ZNAČILNOSTI ZDRAVILA (SPC) 1. IME ZDRAVILA NovoNorm tablete 0,5 mg 2. KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA Vsaka tableta vsebuje: 0,5 mg repaglinida Za pomožne snovi glejte točko 6.1, Seznam pomožnih snovi. 3. FARMACEVTSKA OBLIKA Tablete Tablete repaglinida so bele, okrogle, izbočene in imajo vrezan logo Novo Nordisk-a (bik Apis). 4. KLINIČNI PODATKI 4.1 Terapevtske indikacije Repaglinid je indiciran pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 (ne od insulina odvisna sladkorna bolezen; NIDDM), pri katerih glikemije ni več mogoče zadovoljivo obvladovati z dieto, zmanjšanjem teže in telesno dejavnostjo. Repaglinid je indiciran tudi v kombinaciji z metforminom pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, ki niso zadovoljivo urejeni samo z metforminom. Zdravljenje je treba začeti kot dodatek k dieti in telesni dejavnosti za znižanje glukoze v krvi v zvezi z obroki. 4.2 Odmerjanje in način uporabe Repaglinid se uporablja predprandialno in ga je treba za optimizacijo nadzora nad glikemijo prilagajati individualno. Poleg bolnikove običajne samokontrole glukoze v krvi in/ali urinu je potrebno tudi redno zdravniško spremljanje za določitev najmanjšega učinkovitega odmerka pri posameznem bolniku. Za spremljanje bolnikovega odziva na zdravljenje je pomemben podatek tudi koncentracija glikoziliranega hemoglobina. Redno spremljanje je potrebno, da bi odkrili nezadostno znižanje glukoze v krvi ob priporočenem največjem odmerku (t. j. primarno odpoved) ali nezadostno znižanje glukoze po uvodnem obdobju učinkovitosti (t. j. sekundarno odpoved). 1
Kratkotrajna uporaba repaglinida lahko zadošča v obdobjih prehodne izgube nadzora nad sladkorno boleznijo tipa 2 pri bolnikih, pri katerih je bolezen ponavadi dobro urejena z dieto. Repaglinid je treba jemati pred glavnimi obroki (t. j. predprandialno). Začetni odmerek Odmerek mora določiti zdravnik glede na bolnikove potrebe. Priporočeni začetni odmerek je 0,5 mg. Med posameznimi prilagoditvami odmerka naj bi minil teden ali dva (glede na odziv glukoze v krvi). Če bolnik preide na repaglinid z drugega peroralnega antidiabetičnega zdravila, je priporočeni začetni odmerek repaglinida 1 mg. Vzdrževanje Priporočeni največji enkratni odmerek repaglinida je 4 mg ob glavnih obrokih. Skupni največji dnevni odmerek ne sme preseči 16 mg. Specifične skupine bolnikov Repaglinid se primarno izloča z žolčem, zato ledvične bolezni na izločanje ne vplivajo. Le 8 % posameznega odmerka repaglinida se izloči skozi ledvice in celotni plazemski očistek zdravila je zmanjšan pri bolnikih z ledvično okvaro. Ker je občutljivost za insulin pri sladkornih bolnikih z ledvično okvaro povečana, je pri prilagajanju odmerka pri teh bolnikih priporočljiva previdnost. Pri bolnikih, starejših od 75 let, in pri bolnikih z jetrno insuficienco ni bilo opravljenih kliničnih raziskav. Glejte točko 4.4 Pri oslabelih in podhranjenih bolnikih naj bo začetno in vzdrževalno odmerjanje zadržano; potrebno je skrbno prilagajanje odmerka, da bi se izognili hipoglikemičnim reakcijam. Bolniki, ki prejemajo peroralna antidiabetična zdravila Bolnike je mogoče na repaglinid prevesti neposredno z drugih peroralnih antidiabetičnih zdravil, vendar med odmerjanjem repaglinida in drugih peroralnih antidiabetičnih zdravil ni nobenega natančnega razmerja. Priporočeni največji začetni odmerek za bolnike, ki prehajajo na repaglinid, je 1 mg pred glavnimi obroki. Repaglinid je mogoče uporabljati v kombinaciji z metforminom, kadar glukoza v krvi ni dovolj urejena samo z metforminom. V tem primeru je treba odmerjanje metformina ohraniti in sočasno 2
uporabiti repaglinid. Začetni odmerek repaglinida je 0,5 mg pred glavnimi obroki; prilagajanje poteka glede na odziv glukoze v krvi, tako kot pri monoterapiji. 4.3 Kontraindikacije Znana preobčutljivost za repaglinid ali katero koli od pomožnih snovi v NovoNormu Sladkorna bolezen tipa 1 (od insulina odvisna sladkorna bolezen; IDDM), C-peptid negativna Diabetična ketoacidoza s komo ali brez nje Nosečnost in dojenje (točka 4.6) Otroci, mlajši od 12 let Hude motnje delovanja jeter Sočasna uporaba gemfibrozila (glejte točko 4.5, Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij) 4.4. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi Splošno Repaglinid naj bi predpisovali le, če se slaba uravnanost glukoze v krvi in simptomi sladkorne bolezni nadaljujejo kljub ustrezni dieti, telesni dejavnosti in zmanjšanju teže. Repaglinid lahko, tako kot drugi insulinski sekretagogi, povzroči hipoglikemijo. Učinkovitost zniževanja glukoze v krvi s peroralnimi antidiabetičnimi zdravili se pri mnogih bolnikih sčasoma zmanjša. To je morda posledica stopnjevanja sladkorne bolezni ali zmanjšane odzivnosti na zdravilo. Pojav je poznan kot sekundarna odpoved, da se loči od primarne odpovedi, pri kateri je zdravilo neučinkovito, že ko ga posameznik dobi prvič. Preden stanje opredelimo kot sekundarno odpoved, je treba prilagoditi odmerek repaglinida in preveriti, ali se bolnik drži diete in telesne dejavnosti. Repaglinid deluje prek posebnih vezavnih mest s kratkim delovanjem na β-celice. V kliničnih raziskavah niso proučevali uporabe repaglinida v primerih sekundarne odpovedi insulinskih sekretagogov. Raziskav, ki bi proučevale kombinacijo z drugimi insulinskimi sekretagogi in akarbozo, ni bilo. Raziskav o kombiniranem zdravljenju z insulinom ali tiazolidendioni ni bilo. 3
Kombinirano zdravljenje z metforminom je povezano z večjo nevarnostjo hipoglikemije. Kadar je bolnik, stabiliziran na peroralnem antidiabetičnem zdravilu, izpostavljen stresom, kot so npr. zvišana telesna temperatura, poškodba, okužba ali operacija, lahko pride do izgube nadzora nad glikemijo. V takšnih primerih utegne biti potrebna prekinitev repaglinida in prehodno zdravljenje z insulinom. Specifične skupine bolnikov Pri bolnikih z okvarjenim jetrnim delovanjem ni bilo opravljenih kliničnih raziskav. Pri otrocih, mladostnikih do 18. leta in pri bolnikih, starejših od 75 let, ni bilo opravljenih kliničnih raziskav. Zato zdravljenje teh skupin bolnikov z repaglinidom ni priporočljivo. 4.5 Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij Znano je, da lahko številna zdravila vplivajo na presnovo glukoze, zato mora zdravnik upoštevati možne interakcije: Naslednje snovi lahko zvečajo in/ali podaljšajo hipoglikemični učinek repaglinida: gemfibrozil, klaritromicin, itrakonazol, ketokonazol, drugi antidiabetiki, monoaminooksidazni inhibitorji (MAOI), neselektivni betablokatorji, zaviralci angiotenzinske konvertaze (ACE), salicilati, nesteroidna protivnetna zdravila, oktreotid, alkohol in anabolni steroidi. Sočasna uporaba gemfibrozila, ki je zaviralec CYP2C8, je pri zdravih prostovoljcih zvečala AUC repaglinida za 8,1-krat in C maks za 2,4-krat. Razpolovni čas se je podaljšal z 1,3 na 3,7 ure in po 7 urah je gemfibrozil zvečal koncentracijo repaglinida v plazmi za 28,6-krat. Sočasna uporaba gemfibrozila in repaglinida je kontraindicirana (glejte točko 4.3, Kontraindikacije). Učinek ketokonazola, prototip močnega in kompetitivnega inhibitorja CYP3A4, na farmakokinetične lastnosti repaglinida so proučevali pri zdravih osebah. Souporaba 200 mg ketokonazola je zvečala AUC repaglinida za 15% in C maks za 16%. Pri zdravih prostovoljcih je bila raziskana tudi sočasna uporaba 100 mg itrakonazola; AUC je zvečala za 40 %. Vpliva na koncentracijo glukoze pri zdravih prostovoljcih niso opazili. V raziskavi medsebojnega delovanja pri zdravih prostovoljcih je sočasna uporaba 250 mg klaritromicina, ki po mehanizmu delovanja zavira CYP3A4, zvečala AUC za 40 % in C maks za 67% 4
in porast AUC serumskega insulina za 51% in C maks za 61%. Točen mehanizem te interakcije ni popolnoma znan. Zaviralci beta lahko prikrijejo simptome hipoglikemije. Sočasna uporaba drugih spojin, ki se presnavljajo s CYP3A4, npr. cimetidina, nifedipina in estrogena, pri zdravih preiskovancih med večkratnim odmerjanjem ni pomembno spremenila absorpcije in odstranjevanja repaglinida. V raziskavi medsebojnega delovanja pri zdravih prostovoljcih simvastatin ni spremenil izpostavljenosti repaglinidu, vendar se je C maks zvečal za 25 % z zelo veliko variabilnostjo (95 % IZ 0,95 1,68). Klinični pomen tega izsledka ni jasen. V raziskavi medsebojnega delovanja pri zdravih prostovoljcih je rifampicin zmanjšal AUC repaglinida za 25 %. Klinični pomen tega izsledka ni jasen. Repaglinid pri zdravih prostovoljcih nima klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko digoksina, teofilina ali varfarina v ravnotežnem stanju. Zato njihovega odmerka med sočasno uporabo z repaglinidom ni treba prilagajati. Hipoglikemični učinek repaglinida lahko zmanjšajo naslednje snovi: peroralni kontraceptivi, tiazidi, kortikosteroidi, danazol, ščitnični hormoni in simpatikomimetiki. V primeru uvedbe ali ukinitve teh zdravil pri bolniku, ki dobiva repaglinid, je treba bolnika natančno nadzirati glede sprememb urejenosti glikemije. Pri uporabi repaglinida hkrati z drugimi zdravili, ki se izločajo pretežno z žolčem, tako kot repaglinid, je treba pretehtati morebitna medsebojna delovanja. 4.6 Uporaba med nosečnostjo in dojenjem O uporabi repaglinida pri nosečnicah oz. doječih materah ni bilo opravljenih raziskav. Zato varnosti repaglinida pri nosečnicah ni mogoče oceniti. Doslej se repaglinid v živalskih raziskavah ni izkazal za teratogenega. Pri podganah, ki so bile v zadnjem obdobju nosečnosti in med dojenjem izpostavljene velikim odmerkom, so opazovali embriotoksičnost in nenormalen razvoj udov pri fetusih in novoskotenih mladičih. Pri poskusnih živalih so repaglinid našli v mleku. Zato naj bi se repaglinidu med nosečnostjo in v obdobju dojenja izogibali. 4.7 Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji Bolnikom je treba svetovati, naj upoštevajo ustrezne varnostne ukrepe, da bi se izognili hipoglikemiji med upravljanjem vozila. To je posebno pomembno pri bolnikih z zmanjšanim ali odsotnim zaznavanjem opozorilnih znakov hipoglikemije in pri tistih, ki imajo pogoste hipoglikemične epizode. V takšnih okoliščinah je treba pretehtati, ali je umestno, da bolnik upravlja vozila. 5
4.8 Neželeni učinki Na temelju izkušenj z repaglinidom in drugimi antidiabetičnimi zdravili so bili ugotovljeni naslednji stranski učinki: Pogostost pojavljanja je določena kot: redka (>1/10.000, <1/1-1.000) in zelo redka (<1/10.000). Presnovne in prehranske motnje Redko: Hipoglikemija Tako kot pri drugih antidiabetičnih zdravilih so tudi po uporabi repaglinida opazovali hipoglikemične reakcije. Te reakcije so večinoma blage in jih je mogoče obvladati z zaužitjem ogljikovih hidratov. Če so hude, utegne biti potrebna infuzija glukoze. Pojav takšnih reakcij je, tako kot pri vsakem zdravljenju sladkorne bolezni, odvisen od individualnih dejavnikov, npr. prehranskih navad, odmerka, telesne dejavnosti in stresa (več o tem glejte pri točki 4.4 "Posebna opozorila in posebni varnostni ukrepi"). Prebavne motnje Redko: bolečine v trebuhu in navzeja Zelo redko: driska, bruhanje in zaprtje V kliničnih raziskavah so poročali o gastrointestinalnih težavah, npr. bolečinah v trebuhu, driski, navzeji, bruhanju in zaprtju. Pogostnost in izrazitost teh simptomov se nista razlikovali od njihove pogostnosti in izrazitosti pri drugih peroralnih insulinskih sekretagogih. Motnje na koži in v podkožnem tkivu Redko: alergija Preobčutljivostne kožne reakcije se lahko pojavijo kot srbenje, izpuščaj ali urtikarija. Zaradi razlike v kemični zgradbi ni razlogov, da bi pričakovali navzkrižno alergenost z derivati sulfonilureje. Očesne motnje Zelo redko: motnje vida Znano je, da spremembe v koncentraciji glukoze v krvi povzročajo prehodne motnje vida, zlasti na začetku zdravljenja. Po začetku zdravljenja z repaglinidom so o takšnih motnjah poročali le v zelo redkih primerih. V nobenem od teh primerov v kliničnih raziskavah ni bilo treba prekiniti zdravljenja z repaglinidom. Jetrne motnje 6
Zelo redko: povečani jetrni encimi Med zdravljenjem z repaglinidom so poročali o osamljenih primerih povečanja jetrnih encimov. Večinoma je bilo povečanje blago in prehodno; zelo malo bolnikov je moralo zaradi povečanja jetrnih encimov prekiniti zdravljenje. V zelo redkih primerih so poročali o hudi okvari jeter, vendar so bili v teh primerih vpleteni še drugi vzroki in vzročne povezanosti z repaglinidom niso ugotovili. 4.9 Preveliko odmerjanje Repaglinid so dajali v tedensko naraščajočih odmerkih od 4 do 20 mg štirikrat na dan v 6-tedenskem obdobju. Težav z varnostjo ob tem ni bilo. Ker so se hipoglikemiji v tej raziskavi izognili s povečanim kaloričnim vnosom, lahko relativno predoziranje povzroči čezmeren hipoglikemični učinek in pojav simptomov hipoglikemije (omotica, znojenje, tremor, glavobol itd.). Če se ti simptomi pojavijo, je treba ustrezno ukrepati, da bi odpravili nizko glukozo v krvi (zaužitje ogljikovih hidratov). Hujšo hipoglikemijo z epileptiformnim napadom, izgubo zavesti ali komo je treba zdraviti z intravensko glukozo. 5. FARMAKOLOŠKE LASTNOSTI 5.1 Farmakodinamične lastnosti Farmakoterapevtska skupina: Derivat karbamoilmetilbenzojeve kisline (koda ATC: A 10 B X02) Repaglinid je nov kratko delujoč peroralni sekretagog. Koncentracijo glukoze v krvi hitro zmanjša s stimulacijo sproščanja insulina iz trebušne slinavke, kar je učinek, odvisen od obstoja delujočih β- celic v trebušni slinavki. Repaglinid v membrani β-celic zapira od ATP-odvisne kalijeve kanale prek tarčnega proteina, ki je drug kot pri ostalih sekretagogih. To depolarizira β-celico in privede do odprtja kalcijevih kanalov. Posledično povečani vtok kalcija sproži izločanje insulina iz β-celice. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 se je insulinotropni odziv na obrok pojavil v 30 minutah po peroralnem odmerku repaglinida. To je povzročilo znižanje glukoze v krvi v celotnem obdobju obroka. Zvečana koncentracija insulina ni trajala prek časa izziva z obrokom. Plazemska koncentracija repaglinida hitro upade in nizko koncentracijo zdravila v plazmi so pri sladkornih bolnikih tipa 2 ugotavljali 4 ure po uporabi. Ob uporabi odmerkov od 0,5 do 4 mg repaglinida so pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 dokazali od odmerka odvisno znižanje glukoze v krvi. 7
Izsledki kliničnih raziskav so pokazali, da je odmerjanje repaglinida optimalno ob glavnih obrokih (predprandialno odmerjanje). Odmerek se ponavadi vzame približno 15 minut pred obrokom, vendar se ta čas lahko razlikuje od tik pred obrokom do 30 minut pred njim 5.2 Farmakokinetične lastnosti Repaglinid se hitro absorbira iz prebavil, kar povzroči hitro povečanje njegove plazemske koncentracije. Največja plazemska koncentracija je dosežena eno uro po zaužitju. Potem, ko doseže največjo vrednost, se plazemska koncentracija hitro zmanjša in repaglinid se izloči v 4 do 6 urah. Razpolovni čas plazemske eliminacije je približno ena ura. Za farmakokinetiko repaglinida so značilni 63-odstotna srednja absolutna biološka uporabnost (koeficient variacije 11 %), majhen volumen distribucije 30 l (skladno z distribucijo v znotrajcelično tekočino) in hitro izločanje iz krvi. V kliničnih raziskavah so ugotavljali veliko (60-odstotno) interindividualno variabilnost plazemske koncentracije repaglinida. Intraindividualna variabilnost je majhna do zmerna (35-odstotna); ker je odmerek repaglinida treba prilagajati glede na klinični odziv, interindividualna variabilnost ne vpliva na učinkovitost. Dovzetnost za repaglinid je povečana pri bolnikih z jetrno ali ledvično insuficienco in pri starejših bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. AUC (SD) po enkratnem odmerku 2 mg (4 mg pri bolnikih z jetrno insuficienco) je bila 31,4 ng/ml x uro (28,3) pri zdravih prostovoljcih, 75,2 ng/ml x uro (67,7) pri bolnikih z ledvično insuficienco, 304,9 ng/ml x uro (228,0) pri bolnikih z jetrno insuficienco ter 117,9 ng/ml x uro (83,8) pri starejših bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Po petdnevnem zdravljenju z repaglinidom (2 mg x 3/dan) pri bolnikih s hudo okvarjeno ledvično funkcijo (očistek kreatinina: 20.39 ml/min.), so rezultati pokazali pomembno 2-kratno povečanje izpostavljenosti (AUC) in razpolovnega časa (t 1/2 ) v primerjavi z osebami z normalnim delovanjem ledvic. Pri ljudeh se repaglinid izrazito veže na plazemske proteine (več kot 98 %). Ko so repaglinid uporabili 0, 15 ali 30 minut pred obrokom ali na tešče, v njegovi farmakokinetiki niso opazovali klinično pomembnih razlik. Repaglinid se skoraj popolnoma presnovi in identificirali niso nobenih presnovkov s klinično pomembnim hipoglikemičnim delovanjem. 8
Repaglinid in njegovi presnovki se primarno izločajo v žolču. Majhen del (manj kot 8 %) uporabljenega odmerka se izloči v urinu, predvsem v obliki presnovkov. Manj kot 1 % matičnega zdravila je mogoče najti v fecesu. 5.3 Predklinični podatki o varnosti Na temelju običajnih raziskav varnostne farmakologije, toksičnosti ponavljajočih se odmerkov, genotoksičnosti in kancerogenega potenciala predklinični podatki niso razkrili nobene posebne nevarnosti za ljudi. 6. FARMACEVTSKI PODATKI 6.1 Seznam pomožnih snovi mikrokristalna celuloza (E460) kalcijev hidrogenfosfat, brezvodni koruzni škrob amberlit (polakrilin kalij) povidon (polividon) glicerol 85 % magnezijev stearat meglumin poloksamer 6.2 Inkompatibilnost Ne prihaja v poštev. 6.3 Rok uporabnosti 5 let. 6.4 Posebna navodila za shranjevanje Shranjujte v originalni ovojnini. 6.5 Vrsta ovojnine in vsebina Pretisni omot (aluminij/aluminij) vsebuje 90 tablet. 9
6.6 Navodila za pripravo in ravnanje z zdravilom Ne prihaja v poštev. 7. IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM Novo Nordisk A/S Podružnica v Sloveniji Šmartinska cesta 140, Ljubljana 8. ŠTEVILKA DOVOLJENJA ZA PROMET 512/B-19/99 9. DATUM IZDAJE PRVEGA DOVOLJENJA/OBNOVITVE DOVOLJENJA ZA PROMET Z ZDRAVILOM 19. marec 1999 10. DATUM ZADNJE REVIZIJE BESEDILA 03.10.2003 10