Αρχεία Βιολογικών Θεραπειών Αποτελεσματικότητα και Διατήρηση της θεραπείας Δρ.ΕΥΘ. ΣΤΑΥΡΟΠΟΥΛΟΣ ΑΡΧΙΠΛΟΙΑΡΧΟΣ (ΥΙ )-ΡΕΥΜΑΤΟΛΟΓΟΣ ΣΥΝΤΟΝΙΣΤΗΣ ΓΕΕΘΑ / ΔΥΓ 1
Γενικά Συνήθως, οι κλινικές δοκιμές των βιολογικών θεραπειών περιλαμβάνουν περιορισμένο αριθμό ασθενών, σχετικά μικρό χρόνο έκθεσης στη θεραπεία και αποκλείονται οι ασθενείς με συνοσηρότητες 1,2 Συχνά εκφράζονται προβληματισμοί για τη μακροχρόνια ασφάλεια των βιολογικών θεραπειών ιδιαίτερα για ασθένειες με αυξημένο κίνδυνο λοιμώξεων και καρκίνου, όπως η ρευματοειδής αρθρίτιδα 1 Ως αποτέλεσμα αυτών των προβληματισμών προτάθηκε η δημιουργία των αρχείων βιολογικών θεραπειών 2,3 1. Zink A, et al. Ann Rheum Dis 2009;68: 1240-1246, 2. Silman A, et al. Ann Rheum Dis 2000;59:419-20. 3. Geborek P, Saxne T. Rheumatology 2000;39:1159-61. 2
Τα αρχεία παρέχουν σημαντικές πληροφορίες Ορισμένα ερωτήματα μπορεί να μην απαντήθηκαν επαρκώς από τις κλινικές μελέτες μακροπρόθεσμη ασφάλεια 1 μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα 1 σύγκριση των θεραπειών απουσία συγκριτικών μελετών 2 Πληροφορίες από διαφορετικά εθνικά αρχεία παρέχουν 2 : Ρεαλιστικά, μακροπρόθεσμα δεδομένα για ασθενείς με συνοσηρότητες που σχετίζονται με ασφάλεια αποτελεσματικότητα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα Τα αρχεία ανατροφοδοτούν με δεδομένα που αφορούν τη διαχείριση των ασθενειών σε ρεαλιστικές συνθήκες 2 Αυξάνουν τη στατιστική δύναμη για την ανάλυση σπάνιων περιστατικών 1. Silman A, et al. Ann Rheum Dis 2000;59:419-20, 2. Zink A, et al. Ann Rheum Dis 2009;68: 1240-1246. 3
Διαφορές μεταξύ τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων μελετών και αρχείων βιολογικών θεραπειών RCTs Παραμένουν το «χρυσό πρότυπο» της κλινικής τεκμηρίωσης Αυστηρός σχεδιασμός μελέτης Μελέτη συγκεκριμένου φαρμάκου Συνήθως βραχυπρόθεσμες μελέτες Περιορισμένος αριθμός ασθενών Αυστηρά κριτήρια επιλογής ασθενών, πιθανός αποκλεισμός ασθενών με συνοσηρότητες Χρησιμοποιείται είτε ενεργό φάρμακο είτε εικονικό για σύγκριση Αρχεία Βιολογικών Θεραπειών Παρέχουν υποστηρικτικά κλινικά δεδομένα Χρήση στην πραγματική κλινική πράξη Όλα τα εγκεκριμένα φάρμακα μπορούν να συμπεριληφθούν Συνήθως μακροχρόνια παρατήρηση Μπορεί να συμπεριληφθεί οποιοσδήποτε ασθενής λαμβάνει βιολογικό παράγοντα Όλοι οι ασθενείς, είτε παραμένουν είτε όχι στην αρχική θεραπεία, εντός των περιορισμών του σχεδιασμού για εύρεση και διατήρηση επαφής με αυτούς τους ασθενείς Δεν υπάρχει ομάδα με εικονικό φάρμακο, μπορεί όμως να υπάρχει ομάδα ελέγχου είτε ταυτόχρονα είτε από ιστορικά δεδομένα 4
Κύρια Ευρωπαϊκά Αρχεία ΤΣΕΧΙΑ ATTRA αρχείο μακροχρόνιας ασφάλειας και αποτελεσματικότητας των anti-tnf παραγόντων ΔΑΝΙΑ DANBIO αρχείο για τους πρόσφατα συνταγογραφημένους βιολογικούς παράγοντες ΓΑΛΛΙΑ RATIO βελτιωμένο πρόγραμμα φαρμακοεπαγρύπνησης σε νοσοκομεία που συνταγογραφούνται αναστολείς του TNF ή διαχειρίζονται ασθενείς με ευκαιριακές λοιμώξεις ή λεμφώματα ΓΕΡΜΑΝΙΑ RABBIT εθνικό αρχείο που περιγράφει την μακροχρόνια ασφάλεια και αποτελεσματικότητα, συγκρίνοντας τους βιολογικούς παράγοντες με τα παραδοσιακά DMARDs ΟΛΛΑΝΔΙΑ Διάφορα εθνικά αρχεία (π.χ. DREAM, το οποίο παρακολουθεί ασθενείς με προσφάτως συνταγογραφημένους βιολογικούς παράγοντες) ΙΤΑΛΙΑ GISEA πολυκεντρικό αρχείο ασθενών που έλαβαν θεραπεία με anti-tnf παράγοντες σε ρευματολογικές κλινικές ΝΟΡΒΗΓΙΑ NOR-DMARD αρχείο που βασίζεται στις συνταγές των DMARDs (συμπεριλαμβανομένων των anti-tnfs) ΙΣΠΑΝΙΑ BIOBADASER τυχαίο δείγμα ασθενών με προσφάτως συνταγογραφημένους βιολογικούς, από 14 νοσοκομεία ΣΟΥΗΔΙΑ ARTIS εθνικό αρχείο ασθενών με προσφάτως συνταγογραφημένους βιολογικούς παράγοντες, οργανωμένο σε περιφερειακό επίπεδο ΕΛΒΕΤΙΑ SCQM-RA μελέτη βασισμένη σε πληθυσμό με ΡΑ, ασθενείς με προσφάτως συνταγογραφημένους βιολογικούς παράγοντες, η οποία δεν δημιουργήθηκε ειδικά ως αρχείο βιολογικών παραγόντων ΗΝΩΜΕΝΟ ΒΑΣΙΛΕΙΟ BSRBR υποχρεωτικό εθνικό αρχείο για την παρακολούθηση του μακροχρόνιου προφίλ ασφάλειας των anti-tnf παραγόντων ΕΛΛΑΔΑ HRBT - αρχείο για την παρακολούθηση των προσφάτως συνταγογραφημένων βιολογικών παραγόντων 5
Αριθμός ασθενών ανά αρχείο Χώρα Όνομα αρχείου Έναρξη Total TNFi Σουηδία ARTIS (STURE,SSATG) 1999 14000 Ηνωμένο Βασίλειο BSRBR 2001 16000 Γερμανία RABBIT 2001 5300 Γαλλία RATIO 2004 Ισπανία BIOBADASER 2000 8320 Νορβηγία NOR-DMARD 2000 1500 Δανία DANBIO 2000 2326 Τσεχία ATTRA 2001 2712 Ολλανδία DREAM 2003 546 Ιταλία GISEA, LOHREN 1999 2371 Σουηδία SCQM 2000 1600 Ελλάδα HRBT 2004 1906 Σύνολο 56581 6
Διατήρηση θεραπείας με anti-tnfs 7
% διακοπής ανά 100 pt-yrs Ποσοστά διακοπής της θεραπείας με anti-tnfs: Ισπανικό αρχείο BIOBADASER ανεπιθύμητες ενέργειες αναποτελεσματικότητα 10 8 6,5 7,2 6 4 3,8 3,6 4,7 3,2 2 0 Etanercept Infliximab Adalimumab Έκθεση σε anti-tnf: ETN = 1863 pt-yrs; INF = 7109 pt-yr; ADA = 295 pt-yrs Gomez-Reino et al. Arth Res & The 2006;8:R29 8
% ασθενών που διέκοψαν Ποσοστά διακοπής της θεραπείας με anti-tnfs στον 1 ο χρόνο: Νορβηγικό αρχείο NOR-DMARD ETN INF ADA 40 37 38 35 30 25 20 15 30 24 25 25 14 20 29 10 5 0 RA PsA AS # ασθενών RA (ETN = 345, INF = 214, ADA = 288) PsA (ETN = 96, INF = 48, ADA = 28); AS (ETN = 122, INF = 113, ADA = 14 Τα ποσοστά διακοπής ήταν ίδια, ανεξάρτητα από το αν οι ασθενείς ελάμβαναν anti-tnf θεραπεία για 1 η φορά ή όχι. Heiberg MS et al. Arthritis & Rheumatism 2008;59;234-240 9
% ασθενών που διέκοψαν Ποσοστά διακοπής της θεραπείας με anti-tnfs και ΜΤΧ σε ασθενείς με RΑ: Γερμανικό αρχείο RABBIT ETN + MTX INF + MTX ADA + MTX 70 60 50 40 30 20 10 0 61,5 54,2 51,3 44,3 46,3 41,1 40,8 35,1 29,6 1 έτος 2 έτος 3 έτος # ασθενών: ETN = 488, INF = 361, ADA = 566 Strangfeld et al. Ann. Rheum. Dis. 2009; 68: 1856-62 10
% ασθενών που διέκοψαν Ποσοστά διακοπής της θεραπείας με anti-tnfs και LEF σε ασθενείς με RΑ: Γερμανικό αρχείο RABBIT ETN + LEF INF + LEF ADA + LEF 70 60 50 40 30 20 10 0 61,5 63,1 54,2 51,5 53,4 46,3 41,1 42,5 32,9 1 έτος 2 έτος 3 έτος Strangfeld et al. Ann. Rheum. Dis. 2009; 68: 1856-62 11
% ασθενών που παραμένουν Ποσοστά διατήρησης των anti-tnfs σε ασθενείς με RΑ: Σουηδικό αρχείο SSATG ETN INF 100 * 89 * 87 80 60 69 60 65 * 40 36 20 0 1 έτος 2 έτος 5 έτος # ασθενών: ETN = 179, INF = 501 *p<0.001 vs INF Kristensen et al. Arth Res & The 2006;8:R174 12
% παραμονή στα 3 χρόνια Επιβίωση Ποσοστά διατήρησης των anti-tnfs σε ασθενείς με RA: Ιταλικό αρχείο LOHREN 1.0 70 60 50 62.5 53.6 49.1 0.9 0.8 40 30 20 10 0 ETN ADA INF 0.7 0.6 0.5 0.4 ΕΤΝ ADA INF *p<0.027 0 6 12 18 24 30 36 * Χρόνος (μήνες) Marchesoni A, et al. Ann NY Acad Sci 2009;1173:837-46 13
Ποσοστά διατήρησης των anti-tnfs σε ασθενείς με RΑ: Ολλανδικό αρχείο DREAM Kievet et al. ARD 2008;67:1229-1234 14
% παραμονής % διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών Ποσοστά διατήρησης και διακοπής της θεραπείας με anti-tnfs σε ασθενείς με PsA: Βρετανικό αρχείο BSRBR ETN INF ADA 100 ETN INF ADA 80 60 86 71 91 79 70 65 66 25 20 15 23,5 40 52 43 10 12,3 14,8 20 0 1 έτος 2 έτος 3 έτος 5 0 # αριθμός ασθενών ανά φάρμακο: ETN = 316, INF = 162, ADA = 88 Saad A et al. Arthritis Res & Ther. 2009, 11:R52 15
% ασθενών που παραμένουν Ποσοστά διατήρησης των anti-tnfs σε ασθενείς με RΑ: Τσέχικο αρχείο ATTRA 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 ETA vs. INF p=0.008 All anti TNF (N = 1033) Etanercept Infliximab Adalimumab ETA vs. ADA p=0.082 0 10 20 30 40 50 60 70 Χρόνος (μήνες) Pavelka et al. Ann Rheum Dis 2008;67(Suppl II):327 FRI0128 16
% των ασθενών που παραμένουν Ποσοστά διατήρησης των anti-tnfs σε ασθενείς με RΑ: Ελβετικό αρχείο SCQM 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% Adalimumab n=882 Infliximab n=595 Etanercept n=887 0 1 2 3 Χρόνος (έτη) Du Pan SM et al. Arthritis & Rheumatism 2009;61:560-568 17
Διατήρηση Ποσοστά διατήρησης των anti-tnfs σε ασθενείς με RΑ: Δανέζικο αρχείο DANBIO 1.0 0.8 0.6 0.4 adalimumab etanercept 0.2 0.0 P<0.0001 infliximab 24 48 72 96 120 Μήνες Hetland ΜL et al. Arthritis & Rheumatism 2010;22-32 18
Διακοπή της θεραπείας για λόγους ασφάλειας και μηαποτελεσματικότητας με anti-tnfs σε ασθενείς με RΑ: Δανέζικο αρχείο DANBIO Λόγος κινδύνου Λόγος κινδύνου Ανεπ Ενέργειες (n=327) Αναποτελεσματικότητα (n=727) 3 2,65 3 2 1 1,77 1,5 2 1 1,16 1,7 1,47 0 INF vs ADA INF vs ETN ADA vs ETN 0 INF vs ADA INF vs ETN ADA vs ETN Ο λόγος κινδύνου προσαρμόστηκε ως προς την ενεργότητα της νόσου στη εκκίνηση, την ηλικία, τη διάρκεια της νόσου, τη χρήση ΜΤΧ και prednisolone, τον αριθμό των DMARDS, τον δείκτη HAQ Hetland et al. Arthritis & Rheumatism 2010;22-32 19
Διακοπή Θεραπείας ανά 100 έτη-ασθενούς Ποσοστά διατηρήσεις των anti-tnfs σε ασθενείς με ΑS: Τσέχικο αρχείο ATTRA 25 20 15 10 16 19 ETN INF ADA 5 8 0 Pavelka Κ et al. Clin Exp Rheum 2009; 27:964-969 20
Anti-TNFs και Αποτελεσματικότητα 21
DAS28 Αnti-TNFs και αποτελεσματικότητα σε ασθενείς με ΡΑ: Ελβετικό αρχείο SCQM 0.1 0.3 Change from Baseline in DAS28 ADA INF ENT 0.5 0.7 0.9 1.1 1.3 0 0.5 1 1.5 # pts on each anti-tnf - ETN = 519, INF = 362, ADA = 317 Time (year) Finckh, et al. ARD 2006 22
Αποτελεσματικότητα των anti-tnfs σε ασθενείς με RΑ: Δανέζικο αρχείο DANBIO 1. Δεν έγινε προσαρμογή ως προς τη δόση της MTX: Η δόση ήταν 15 mg/wk για το ETN έναντι 20 mg/wk για το ADA 2. Μονοθεραπεία: 39% των ασθενών σε ETN έναντι 30% των ασθενών σε ADA Hetland et al. Arthritis & Rheumatism 2010;22-32 23
Ποσοστό ασθενών σε ύφεση Επίτευξη και διατήρηση της ύφεσης σε ασθενείς με RA: Τσέχικο αρχείο ATTRA 35 30 26,8 28,2 29,5 28,9 29,5 25 21,2 20,9 21,2 20 15 10 17,4 12 18,1 12,1 11,7 15,5 12,4 17,8 12,9 14 14,3 14,9 ETN (n=149) ADA (n=297) INF (n=435) 5 8,1 0 wk 10 wk 22 wk 38 1st yr 2nd yr 3rd yr 4th yr Διάρκεια της θεραπείας Pavelka K et al. Presented at EULAR 2009 24
Αποτελεσματικότητα των anti-tnfs σε ασθενείς με AS: Τσέχικο αρχείο ATTRA Pavelka et al. Clin Exp Rheum 2009;27:964 25
Ανταπόκριση κατά BASDI50 Αποτελεσματικότητα των anti-tnfs σε ασθενείς με AS: Βρετανικό αρχείο BSRBR ETN INF ADA 70 60 50 40 30 20 10 64 * 39 35 *p<0.01 vs INF & ADA # ασθενών: ETN = 148, INF = 93, ADA = 20 0 6 μήνες Lord et al. Rheumatology 2010;49:563-70 26