Θεραπευτικοι στοχοι στην υπολιπιδαιμικη αγωγη [IMPROVE IT] Κυρπιζιδης Χρηστος

Θεραπευτικοι στοχοι στην υπολιπιδαιμικη αγωγη [IMPROVE IT] Κυρπιζιδης Χρηστος

Εξέλιξη της Αθηρωματικής Πλάκας Φυσιολογικό Λιπώδης γράμμωση Πλάκα λιπιδίων Αφρώδη κύτταρα Ινώδης καλύπτρα Θρόμβος Λιπώδης πυρήνας

Death or major cardiovascular event (%) PROVE IT: Early and Sustained Benefit With Atorvastatin Compared With Pravastatin Occurrence of primary composite end point (death, MI, UA requiring rehospitalization, revascularization, stroke) 30 25 20 15 10 Pravastatin (40 mg) Atorvastatin (80 mg) 16% RRR in composite end point P=.005 5 0 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 Follow-up (months) Adapted from Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.

Underutilization of high-intensity statin therapy after hospitalization for coronary heart disease. Rosenson RS 1 J Am Coll Cardiol. 2015 Jan 27;65(3):270-7 Among 8,762 Medicare statin prescriptions after a CHD event: 27% of first post-discharge fills were for a high-intensity statin.

Σκοπός της Μελέτης IMPROVE-IT Η μείωση της LDL-C από χαμηλά (<70 mg/dl) σε πολύ χαμηλά επίπεδα (<55 mg/dl) θα αποφέρει επιπρόσθετο όφελος στη μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου; Αυτό το πολύ χαμηλό εύρος μείωσης της LDL χοληστερόλης δεν έχει αξιολογηθεί άμεσα σε προηγούμενες μελέτες θεραπείας με υψηλές δόσεις στατινών 2,3 Σε ασθενείς με Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο η προσθήκη εζετιμίμπης σε αγωγή με στατίνη, ως συνδυασμός εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη, βελτιώνει τις ΚΑ εκβάσεις συγκριτικά με τη μονοθεραπεία σιμβαστατίνης; 1 ΣΝ = στεφανιαία νόσος, ΟΣΣ = οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, ΚΑ = καρδιαγγειακός. 1. Cannon CP et al. Am Heart J. 2008;156:826 832. 2. Califf RM et al. Am Heart J. 2010;159:705 709. 3. Blazing MA et al. Am Heart J. 2014; doi: 10.1016/j.ahj.2014.05.004.

IMPROVE-IT: Σχεδιασμός της Μελέτης 1-3 Ασθενείς Υψηλού Κινδύνου με Οξέα Στεφανιαία Σύνδρομα (NSTEMI, Ασταθής Στηθάγχη και STEMI Υψηλού Κινδύνου (STEMI όχι πάνω από το 30% του πληθυσμού) Χορήγηση Τυχαιοποιημένης Θεραπείας 10 Ημέρες από την Προσέλευση στο Νοσοκομείο EZ/Simva 10/40 mg Simva 40 mg N = 18.141 2 Ελάχιστη Διάρκεια Παρακολούθησης 2,5 Έτη α Διακόπηκε η τιτλοποίηση μετά την τυχαιοποίηση ακολούθως της επικαιροποίησης της επισήμανσης από τον FDA για τη σιμβαστατίνη 80 mg. Η αρχική τιμή (κατά την έναρξη) της LDL χοληστερόλης ήταν 97 mg/dl στους πρώτους 10.000 ενταχθέντες ασθενείς. IMPROVE IT = IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial. 1. Cannon CP et al. Am Heart J. 2008;156:826-832. 2. Califf RM, et al. Am Heart J. 2010;159:705-709. 3. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/nct00202878?term=improve-it&rank=1

Τελικά Σημεία της Μελέτης 1 Πρωτεύον τελικό σημείο ΚΑ θάνατος μείζον καρδιακό συμβάν μη θανατηφόρο ΕΜ επανεισαγωγή στο νοσοκομείο για ΑΣ στεφανιαία επαναγγείωση τουλάχιστον 30 ημέρες μετά την τυχαιοποίηση μη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ) ΚΑ = καρδιαγγειακός, ΕΜ = έμφραγμα του μυοκαρδίου, ΑΣ = ασταθής στηθάγχη, ΣΝ = στεφανιαία νόσος, PCI = διαδερμική αγγειοπλαστική στεφανιαίων αρτηριών, CABG = αορτοστεφανιαία παράκαμψη με μόσχευμα. 1. Cannon CP et al. Am Heart J. 2008;156:826 832.

Κριτήρια Εισαγωγής στη Μελέτη 1 Ενήλικες νοσηλευόμενοι για Οξύ Στεφανιαίο Σύνδρομο (Ασταθής Στηθάγχη, NSTEMI, ή STEMI) εντός των προηγούμενων 10 ημερών και σταθεροποιημένοι για τουλάχιστον 24 ώρες πριν από την τυχαιοποίηση Κριτήρια ένταξης για LDL-c: μετρήσεις εντός 24 ωρών από την εισαγωγή 50 και 125 mg/dl για πρωτοθεραπευόμενους με υπολιπιδαιμική αγωγή 50 και 100 mg/dl για ασθενείς υπό χρόνια (>4 εβδομάδες) υπολιπιδαιμική αγωγή Οι ασθενείς πρέπει να έχουν συγκεντρώσεις τριγλυκεριδίων πλάσματος νηστείας 350 mg/dl α Η ένταξη ασθενών με STEMI περιορίστηκε κατά προσέγγιση στο 1/3 των ασθενών. 1,2 ΟΣΣ = οξύ στεφανιαίο σύνδρομο, ΑΣ = ασταθής στηθάγχη, ΕΜ = έμφραγμα του μυοκαρδίου, NSTEMI = ΕΜ χωρίς ανάσπαση του διαστήματος ST, STEMI = ΕΜ με ανάσπαση του διαστήματος ST, ΗΚΓ = ηλεκτροκαρδιογράφημα, CK-MB = μυοκαρδιακό ισοένζυμο κρεατινικής κινάσης, ΠΑΝ = περιφερική αρτηριακή νόσος, CABG = αορτοστεφανιαία παράκαμψη με μόσχευμα. 1. Cannon CP et al. Am Heart J. 2008;156:826 832. 2. Blazing MA et al. Am Heart J. 2014; doi: 10.1016/j.ahj.2014.05.004.

Αρχικά χαρακτηριστικά ασθενών Σιμβαστατίνη (N=9077) % Εζετιμίμπη/Σιμβαστατίνη (N=9067) % Ηλικία (έτη) 64 64 Γυναίκες 24 25 Διαβήτης 27 27 Ιστορικό Εμφράγματος 21 21 STEMI / NSTEMI / Ασταθής Στηθάγχη 29 / 47 / 24 29 / 47 / 24 Ημέρα τυχαιοποίησης μετά το ΟΣΣ (IQR) 5 (3, 8) 5 (3, 8) Καθετ. / PCI για το ΟΣΣ συμβάν 88 / 70 88 / 70 Προηγούμενη υπολιπιδαιμική αγωγή 35 36 LDL-C στο ΟΣΣ (mg/dl, IQR) 95 (79, 110) 95 (79,110) http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469669.pdf

LDL-c κατά την Ένταξη 1 Ασθενείς κατά την Ένταξη Όλοι οι ασθενείς Πρωτοθεραπευόμενοι με υπολιπιδαιμική αγωγή Προηγούμενη υπολιπιδαιμική αγωγή Διάμεση LDL-C α 95 mg/dl (2,5 mmol/l) 104 mg/dl (2,7 mmol/l) 80 mg/dl (2,1 mmol/l) α Οι τιμές είναι συναθροισμένες στις ομάδες θεραπείας που παραμένουν τυφλοποιημένες. β Η σιμβαστατίνη μπορούσε να τιτλοποιηθεί στα 80 mg σε αμφότερα τα σκέλη εάν η LDL-C ήταν >79 mg/dl, η τιτλοποίηση σταμάτησε σύμφωνα με την τροποποίηση του πρωτοκόλλου τον Ιούνιο του 2011. 1. Blazing MA et al. Am Heart J. 2014; doi: 10.1016/j.ahj.2014.05.004.

Αλλαγές της LDL-C και άλλων λιπιδαιμικών παραμέτρων 1 Yr Mean LDL-C TC TG HDL hscrp Simva 69.9 145.1 137.1 48.1 3.8 EZ/Simva 53.2 125.8 120.4 48.7 3.3 Δ in mg/dl -16.7-19.3-16.7 +0.6-0.5 Median Time avg 69. vs. 53.7 mg/dl http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469669.pdf

Πρωταρχικό Τελικό σημείο ανάλυση ITT Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary revascularization ( 30 days), or stroke HR 0.936 CI (0.887, 0.988) p=0.016 Simva 34.7% 2742 events NNT= 50 6,4 % RRR EZ/Simva 32.7% 2572 events http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469669.pdf 7-year event rates

1 ον τελικό σημείο ανάλυση on-treatment

Μεμονωμένα Καρδιαγγειακά Τελικά σημεία και KA θάνατος/έμφραγμα Μυοκαρδίου/Εγκεφαλικό Επεισόδιο HR Simva* EZ/Simva* p-value All-cause death 0.99 15.3 15.4 0.782 CVD 1.00 6.8 6.9 0.997 CHD 0.96 5.8 5.7 0.499 MI 0.87 14.8 13.1 0.002 Stroke 0.86 4.8 4.2 0.052 Ischemic stroke 0.79 4.1 3.4 0.008 Cor revasc 30d 0.95 23.4 21.8 0.107 UA 1.06 1.9 2.1 0.618 CVD/MI/stroke 0.90 22.2 20.4 0.003 Ezetimibe/Simva Better -13% -21% 0.6 1.0 1.4 Simva Better http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469669.pdf *7-year event rates (%)

Καρδιαγγειακός θάνατος, μη θανατηφόρο έμφραγμα μυοκαρδίου, ή μη θανατηφόρο εγκεφαλικό HR 0.90 CI (0.84, 0.97) p=0.003 NNT= 56 Simva 22.2% 1704 events EZ/Simva 20.4% 1544 events 10 % RRR 7-year event rates http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469669.pdf

Προκαθορισμένες Υπο-Ομάδες Simva EZ/Simva Male 34.9 33.3 Female 34.0 31.0 Age < 65 years 30.8 29.9 Age 65 years 39.9 36.4 No diabetes 30.8 30.2 * Diabetes 45.5 40.0 Prior LLT 43.4 40.7 No prior LLT 30.0 28.6 LDL-C > 95 mg/dl 31.2 29.6 LDL-C 95 mg/dl 38.4 36.0 0.7 1.0 1.3 Ezetimibe/Simva Better Simva Better http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469669.pdf 7-year event rates *p-interaction = 0.023, otherwise > 0.05

Background: First vs Total Events Analysis of long-term ACS trials often use survival analysis methods that take into account the first event a patient experiences during trial Cox proportional hazards model However, subjects with a non-fatal event continue to be followed during the trial and can experience additional events All events, not just first, important to patients and clinicians

Hypothesis We hypothesized that combination ezetimibe/simvastatin would also reduce total events (first + recurrent), compared with simvastatin alone during the median 6-year follow-up after an acute coronary syndrome in IMPROVE-IT

Methods Negative Binomial Model - Primary Modified Poisson model Counts of total events Included exposure time in model Wei, Lin and Weissfeld Model - Sensitivity Extension of survival models based on the Cox proportional hazards First 4 events included

Total Primary Endpoint Events Total N=9545

# Events Total Primary Endpoint Events 4983 Total Events RR 0.91 P=0.007 4562-421 Additional Events RR 0.88 (0.79-0.98) -251 1st Event HR 0.936 P=0.016-170 Simvastatin Alone Ezetimibe Simvastatin

# Events Secondary EP: CHD death, MI, urgent revascularization Events 2670 Total Events RR 0.85 P=0.002 2303-367 Additional Events RR 0.79 (0.69-0.91) -241 1st Event HR 0.912 P=0.016-126 Simvastatin Alone Ezetimibe Simvastatin

Conclusions These data provide further support of the benefit of continuation of intensive combination lipid lowering therapy after a recurrent CV event Analyses of recurrent events are important as total events have implications: Patient morbidity Need for recurrent hospitalizations Costs

Μελέτη IMPROVE-IT vs. CTT μετα-ανάλυσης: Όφελος Εζετιμίπης IMPROVE-IT CTT Collaboration. Lancet 2005; 366:1267-78; Lancet 2010;376:1670-81. http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469669.pdf

IMP R O VE - IT Design and T rial Chall enges and I TT Prim ary R esults Chall eng es t o a p ositiv e s tu dy r esult : Moder a t e incr em en t al LDL lo w er ing (2 0-25%, 15mg / dl ) Lo w e v en t r a t es a t lo w initi al LDL; fla t t ening of e f fic acy v s. LDL lo w eri ng r el a tionship a t lo w le v el s? Gi v en long f/ u (6 y), high drug disc on tinua tion r a t e? Neg a tiv e pu blici ty (SE AS : c anc er? ; ENHAN CE: e f fic acy?; 80 mg muscle t o xi city) : im pac t on r ecruitm en t, mai n t enanc e

How effective are the ESC/EAS and 2013 ACC/AHA guidelines in treating dyslipidemia? Lessons from a lipid clinic. Curr Med Res Opin. 2015 Feb;31(2):221-8. Συγγραφέας: Barkas F 1, Milionis H, Kostapanos MS, Mikhailidis DP, Elisaf M, Liberopoulos E. 1 Department of Internal Medicine, School of Medicine, University of Ioannina, Ioannina, Greece. METHODS: This was a retrospective (from 1999 to 2013) observational study including 1000 consecutive adults treated for hyperlipidemia and followed up for 3 years. Comparisons for the applicability of current European Society of Cardiology/European Atherosclerosis Society (ESC/EAS) and recent ACC/AHA guidelines were performed. CONCLUSION: The application of the ACC/AHA guidelines may be associated with undertreatment of high risk patients due to suboptimal LDL-C response to high-intensity statins in clinical practice. Adding ezetimibe substantially increases the rate of the ESC/EAS LDL-C target achievement together with the rate of LDL-C lowering response suggested by the ACC/AHA.

Patients Experiencing Major CVD Events, % Residual CVD Risk with Intensive Statin Therapy Less, but Still Unacceptably High 40 Statistically significant, but clinically inadequate CVD reduction 1 30 20 26,3 22,4 Standard statin therapy Intensive high-dose statin therapy 10 13,7 12,0 10,9 8,7 0 PROVE PROVE IT-TIMI IT-TIMI 22 22 2 IDEAL IDEAL3 TNT TNT 4 n 4162 8888 10,001 LDL-C* mg/dl 95 62 104 81 101 77 1 Superko HR. Br J Cardiol. 2006;13:131-136. 2 Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504. 3 Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445. 4 LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-1435. *Mean or median LDL-C after treatment

E z e t em i b e i nhi bi t s t he f unc t i o n o f t he pr o t ei n enc o ded b y t he N i em ann - P ick C1 - lik e D o e s t h e m ec ha ni s m 1 g ene ( N P C 1L 1 ) t o t r ans po r t c ho l es t er o l a t o f a c t i o n o f th e in t e s tin a l le v e l. e z e t em i be E z e t em i b e b lo ck s s t e r o l a b so rp tio n b y 50 % m a k e t h e s e and L D L - C b y abo ut 15-20%. r e su l t s N a tu r a lly o ccu rrin g m u t a tio n s th a t d isru p t b i o l o gi c a l l y N P C 1L 1 f unc t i o n ha v e l o w er L D L - C and pl a us i bl e? r e d u ce d risk o f C H D sig n if ic a n tly o v e r a lif e tim e.

Reducing CAD Risk in Patients with Dyslipidemia Established LDL-C Reasonable Evidence HDL-C Triglycerides Not Established Lp(a) Oxidized LDL Small dense LDL Homocysteine CRP Coagulability

A pooled analysis of patient-level data from 17 double-blind, active or placebo-controlled studies of 8667 hypercholesterolemic adults randomized to: ezetimibe 10 mg added to ongoing statins, statin doubling

LDL-C percent change from baseline was: -26.0 for ezetimibe added to ongoing statin therapy, -9.7 for dose doubling of the ongoing statin.

Try and Try Again If the patient is still unable to tolerate a statin, physicians should try again, aiming for a lower dose with an particularly potent statin such as atorvastatin or rosuvastatin or advising the patient to take a statin every other day or twice weekly. If still unsuccessful, the remaining step might involve adding additional lipid-lowering agents, specifically ezetimibe to reduce LDL-cholesterol levels to goal.

Ευχαριστώ

Ezetimibe: Background Ezetimibe inhibits Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) protein located primarily on the epithelial brush border of the GI tract resulting in reduced cholesterol absorption When added to statin, produces ~20% further reduction in LDL-C Two recent human genetic analyses have correlated polymorphisms in NPC1L1 with lower levels of LDL-C and lower risk of CV events* *MI Genetics Consortium Investigators NEJM 2014; online Nov 12; Ference BA et al AHA 2014

Συμπεράσματα Μελέτη IMPROVE-IT: Η πρώτη μελέτη που έδειξε επιπρόσθετο όφελος με την προσθήκη εζετιμίμπης σε θεραπεία με στατίνη: Ναι: Ναι: Ναι: Η ελάττωση της LDL-C με προσθήκη εζετιμίμπης ελαττώνει τα καρδιαγγειακά συμβάντα Ακόμα Χαμηλότερα είναι Ακόμα Καλύτερα (επίτευξη μέσης τιμής LDL-C 53 vs. 70 mg/dl στον 1 χρόνο) Επιβεβαίωση του προφίλ ασφάλειας της εζετιμίμπης Επιβεβαίωση της υπόθεσης για την LDL-C, σχετικά με το ότι η ελάττωση προλαμβάνει καρδιαγγειακά συμβάντα Τα αποτελέσματα μπορούν να ληφθούν υπ όψιν για μελλοντικές συστάσεις http://my.americanheart.org/idc/groups/ahamah-public/@wcm/@sop/@scon/documents/downloadable/ucm_469669.pdf

AHA cholesterol 2013 There is no evidence to support continued use of specific LDL-C and/or non high-density lipoprotein cholesterol (non HDL-C) treatment targets. Nonstatin therapies, whether alone or in addition to statins, do not provide acceptable ASCVD risk reduction benefits compared to their potential for adverse effects in the routine prevention of ASCVD.

Συσχέτιση του απόλυτου ΚΑ κινδύνου με τη σχετική ελάττωση της LDL-C βάσει της μεταανάλυσης CTT Για την ίδια σχετική ποσοστιαία ελάττωση της LDL-C η μείωση του καρδιαγγειακού κινδύνου συνεχώς ελαττώνεται. Δηλαδή όταν ξεκινάμε από χαμηλά επίπεδα LDL-C αναμένουμε μικρό ποσοστό ελάττωσης του απόλυτου καρδιαγγειακού κινδύνου Laufs U et al. Eur Heart J. 2014;doi:10.1093/eurheartj/ehu228.