Κατανοώντας τον σηµαντικό ρόλο της LDLc στην πρόληψη των καρδιαγγειακών συµβαµάτων Ανασκόπηση βιβλιογραφίας

Transcript

1 Κατανοώντας τον σηµαντικό ρόλο της LDLc στην πρόληψη των καρδιαγγειακών συµβαµάτων Ανασκόπηση βιβλιογραφίας ΧΑΡΑΛΑΜΠΟΣ Ι. ΚΑΡΒΟΥΝΗΣ ΚΑΘΗΓΗΤΗΣ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΑΣ Α.Π.Θ.

2 Δήλωση σύγκρουσης συµφερόντων Οι παρουσιάσεις στοχεύουν σε εκπαιδευτικούς σκοπούς και µόνο και δεν αντικαθιστούν την ανεξάρτητη επιστηµονική κρίση Οι τοποθετήσεις ως προς τα δεδοµένα και οι απόψεις που εκφράζονται προέρχονται αποκλειστικά από τους οµιλητές ατοµικώς και, εκτός από την περίπτωση που δηλώνεται ρητά το αντίθετο δεν αποτελούν θέση της MSD H MSD δεν υποστηρίζει ή εγκρίνει ούτε αναλαµβάνει καµία ευθύνη για το περιεχόµενο, την ακρίβεια ή την πληρότητα των πληροφοριών που παρουσιάζονται Χορηγείται τιµητική αµοιβή για τη συγκεκριµένη οµιλία Ο οµιλητής έχει λάβει τιµητική αµοιβή την τελευταία διετία από τις ακόλουθες εταιρείες: ACTELION, ASTRA-ZENECA, ELPEN, SANOFI, MENARINI, PFIZER, SERVIER.

3 Το τοπίο δεν ήταν πάντα ξεκάθαρο για το αν χαµηλά επίπεδα χοληστερόλης ήταν προς όφελος των ασθενών..

4 Ο ρόλος της µείωσης της LDL-c στην δευτερογενή και στην πρωτογενή πρόληψη.

5 Μελέτη 4S Η µελέτη αυτή έδειξε πως η σιµβαστατίνη (ένα υπολιπιδαιµικό φάρµακο ευρέως γνωστό) µειώνει τους θανάτους σε ασθενείς που έχουν ήδη υποστεί έµφραγµα Στη µελέτη 4S η σιµβαστατίνη ελάττωσε σηµαντικά την LDL χοληστερόλη (κατά 35%) H σιµβαστατίνη ελαττώνει συνολικά τους θανάτους κατά 30% The Lancet, Vol 344, November 19, 1994 H σιµβαστατίνη ελαττώνει τα εµφράγµατα και τη στηθάγχη κατά 42%

6 ASCOT-LLA: Atorvastatin Reduced the Occurrence of First Major CV Events 4 Patients with nonfatal MI and fatal CHD (%) Placebo Atorvastatin (10 mg) Years 36% RRR in nonfatal MI and fatal CHD P=.0005 RRR=relative risk reduction. Adapted from Sever PS et al. Lancet. 2003;361:

7 Σχετίζεται η ελάττωση της LDL χοληστερόλης µε την ελάττωση των καρδιαγγειακών συµβάντων?

8 Χαµηλά επίπεδα LDL-c συσχετίζονται µε ελάττωση καρδιαγγειακών συµβάντων Η αυξηµένη LDL χοληστερόλη αποτελεί παράγοντα κινδύνου για ΣΝ 1 Η µείωση της LDL χοληστερόλης µε τις στατίνες µειώνει τον ΚΑ κίνδυνο σε ασθενείς µε και χωρίς ΣΝ, συµπεριλαµβανοµένων των ασθενών µε Οξύ Στεφανιαίο Σύνδροµο (ΟΣΣ) 2,3 ΣΝ = στεφανιαία νόσος, ΚΑ = καρδιαγγειακός, ΟΣΣ = οξύ στεφανιαίο σύνδροµο, IMPROVE-IT = Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial. 1. Grundy SM et al. Circulation. 2004;110: Cannon CP et al. Am Heart J. 2008;156: Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:

9 Χαµηλή LDL-C συνεπάγεται χαµηλότερο καρδιαγγειακό κίνδυνο Χαµηλότερη LDL-C λόγω γενετικής προδιάθεσης! Σηµαντικά χαµηλότερος κίνδυνος για ΚΑ σύµβαµα Χαµηλότερη LDL-C λόγω φαρµακολογικής παρέµβασης σε µεταγενέστερο χρόνο κατά τη διάρκεια του βίου! Σηµαντικά χαµηλότερος κίνδυνος για ΚΑ σύµβαµα Αναλογική Μείωση του Κινδύνου (SE) Χαµηλότερη LDL-C (mg/dl) Ference et al. J Am Coll Cardiol 2012; 60: Αναλογική µείωση στη συχνότητα (ποσοστά) των συµβαµάτων (SE) Μείζονα στεφανιαία συµβάµατα SHARP 38,7 19,3 58,0 77,4 Χαµηλότερη LDL-C (mg/dl) Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators. Lancet 2005;366:

10 CTT µετανάλυση: Η µείωση της LDL-c µειώνει ανάλογα τα µείζονα αγγειακά συµβάντα 1 Μείωση Σχετικού Κινδύνου στα Μείζονα Αγγειακά Συµβάµατα, % Πιο εντατικά έναντι λιγότερο εντατικών σχήµατα στατινών (5 µελέτες) Στατίνη έναντι εικονικού φαρµάκου (21 µελέτες) Μέση Διαφορά στην LDL-C Ανάµεσα στις Οµάδες Θεραπείας, mg/dl Μέση µείωση του κινδύνου κατά 22% ανά 39 mg/dl µείωσης της LDL-c, P<0,0001 Δεν έχει καταδειχθεί εάν η σχέση αυτή ισχύει σε πολύ χαµηλά επίπεδα LDL-C 2 1. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration. Lancet. 2010;376: Blazing MA et al. Am Heart J. 2014; doi: /j.ahj

11 Approximately 2 out of 10 events are prevented with statins per ~39 mg/dl reduction. suggesting that reduction of LDL cholesterol by mg/dl would reduce risk by about 40 50% Lancet 2010

12 Όσο πιο χαµηλά τα επίπεδα της LDL- C υπάρχει όφελος?

13 Η υψηλή δόση στατίνης συσχετίζεται µε χαµηλότερο ΚΑ κίνδυνο σε σύγκριση µε χαµηλότερες δόσεις στατίνης σε ασθενείς µε σταθερή ΣΝ (Μελέτη ΤΝΤ) Η διάµεση LDL-c κατά την έναρξη ήταν < 130 mg/dl σε αµφότερες τις οµάδες. Κατά την παρακολούθηση, η LDL χοληστερόλη ήταν 77 mg/dl στην οµάδα ατορβαστατίνης 80 mg και 101 mg/dl στην οµάδα ατορβαστατίνης 10 mg. LaRosa J.C. et al. N Engl J Med. 2005;352:

14 Η υψηλή δόση στατίνης συσχετίζεται µε χαµηλότερο KA κίνδυνο σε σύγκριση µε χαµηλότερες δόσεις στατίνης σε ασθενείς µε Ο.Σ.Σ. (Μελέτη PROVE-IT ) 3 Θάνατος ή Μείζον Καρδιαγγειακό Συµβάν β % Πραβαστατίνη 40 mg HR=0,84 (95% ΔΕ, 0,74 0,95), P=0,005 Ατορβαστατίνη 80 mg 16% Σχετική Μείωση Μήνες Παρακολούθησης Η διάµεση LDL χοληστερόλη κατά την έναρξη ήταν 106 mg/dl (2,74 mmol/l) σε αµφότερες τις οµάδες. Κατά την παρακολούθηση, η LDL χοληστερόλη ήταν 95 mg/dl (2,46 mmol/l) στην οµάδα πραβαστατίνης και 62 mg/dl (1,60 mmol/l) στην οµάδα ατορβαστατίνης 80 mg (P<0,001). Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:

15 Όφελος Εκβάσεων από τη Μείωση της LDL-C κάτω του στόχου: Post-Hoc Ανάλυση της Μελέτης PROVE-IT 1 Η διάµεση αρχική LDL-C ήταν 106 mg/dl για την οµάδα πραβαστατίνης 40-mg (N=2063) και την οµάδα ατορβαστατίνης 80-mg (N=2,099). 2 PROVE-IT = The Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy, ΟΣΣ = οξέα στεφανιαία σύνδροµα. 1.Wiviott SD et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46: Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:

16 Η έντονη ελάττωση της LDL-c µειώνει σηµαντικά τα µείζονα καρδιαγγειακά συµβάντα (PROVE IT-TIMI 22) Wiviott S.D et al J Am Col Cardiol 2005;46:

17 Όσο πιο χαµηλά τόσο πιο δύσκολα

18 Η µείωση του απόλυτου κινδύνου µε τις στατίνες δεν εξαρτάται µόνο από τη µείωση στα mg/dl αλλά κυρίως από τις αρχικές συγκεντρώσεις της LDL χοληστερόλης µε σηµαντικά φθίνουσα απόδοση στις χαµηλότερες τιµές. C Laufs U et al. Eur Heart J. 2014;doi: /eurheartj/ehu228.

19 Κατευθυντήριες οδηγίες

20 Συστάσεις Κατευθυντήριων Οδηγιών για την Αντιµετώπιση της LDL Χοληστερόλης σε ασθενείς µε ΣΝ (Σταθερή ή ΟΣΣ) Προηγούµενες Κατευθυντήριες Οδηγίες NCEP ATP III (επικαιροποίηση 2004) 1 Τρέχουσες Κατευθυντήριες Οδηγίες Ευρωπαϊκές Οδηγίες για την Πρόληψη της ΚΑΝ Κατευθυντήριες Οδηγίες ACC/AHA 2013 Για τα Επίπεδα της Χοληστερόλης στο Αίµα 3 Put also Greek guidelines Κατηγοριοποίησ η Οµάδων Κινδύνου Πολύ υψηλός κίνδυνος α Υψηλός κίνδυνος β Κατηγοριοποίησ η Οµάδων Κινδύνου Πολύ υψηλός κίνδυνος γ Κλινική αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσος (ΑΣΚΑΝ) δ (υψηλός κίνδυνος) Προτεινόµενος Στόχος LDL Χοληστερόλης ή Θεραπεία LDL χοληστερόλη <100 mg/dl (<70 mg/dl είναι µια θεραπευτική επιλογή) LDL χοληστερόλη <100 mg/dl Προτεινόµενος Στόχος LDL Χοληστερόλης ή Θεραπεία LDL χοληστερόλη <1,8 mmol (<~70 mg/dl) ή 50% µείωση της LDL χοληστερόλης όταν δεν µπορούν να επιτευχθούν τα επίπεδα στόχοι Ηλικίας 75 ετών: εντατική αγωγή µε υψηλή δόση στατίνης (αναµένεται να επιτύχει µείωση των επιπέδων της LDL χοληστερόλης κατά 50% σε σχέση µε τα επίπεδα πριν από την έναρξη της θεραπείας) ε Ηλικίας >75 ετών Ή µη υποψήφιος για εντατική αγωγή µε υψηλή δόση στατίνης: αγωγή µε µέτρια δόση στατίνης (αναµένεται να επιτύχει µείωση κατά 30% έως <50% των επιπέδων της LDL χοληστερόλης πριν από την έναρξη της θεραπείας) ε 1. Grundy SM et al. Circulation. 2004;110: Perk J et al. Eur Heart J. 2012;33: Stone NJ et al. Circulation. 2014;129(suppl 2):S1 S45.

21 Θεραπευτικοί Στόχοι Συστάσεις Τάξη Επίπεδο Ασθενείς ΠΟΛΥ ΥΨΗΛΟΥ ΚΑ κινδύνου (εγκατεστηµένη ΚΑΝ, Διαβήτης Τύπου ΙΙ, Διαβήτης Τύπου Ι µε βλάβη σε όργανα στόχους, µέτρια/σοβαρή ΧΝΝ ή SCORE 10%) ο στόχος LDL-c είναι < 70 mg/dl και/ή 50% µείωση LDL-c σε περίπτωση που δεν επιτυγχάνεται ο στόχος I Α Ασθενείς ΥΨΗΛΟΥ ΚΑ κινδύνου (σηµαντικά αυξηµένοι µεµονωµένοι παράγοντες κινδύνου, 5 SCORE < 10%) o στόχος LDL-c είναι < 100 mg/dl IΙa A Ασθενείς ΜΕΤΡΙΟΥ ΚΑ κινδύνου (1 < SCORE 5%) o στόχος είναι LDL-c < 115 mg/dl IIa C 2011 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias

22 EUROASPIRE IV

23 EUROASPIRE IV 70 mg/dl ~about 8/10 patients are offtarget

24 ~75% των ασθενών µε ΟΕΜ ήταν εκτός NCEP- ATPIII LDL-c στόχων (µελέτη Target) Andrikopoulos G, et al., Hellen J Cardiol 2012; 53: 33-40

25 Τα πιο σηµαντικά σηµεία των συστάσεων ACC/AHA 2013: Πρωταρχική λιπιδαιµική παράµετρος η LDL-C και στόχος η ισχυρή ελάττωσή της Οι κατευθυντήριες οδηγίες συνιστούν ότι πρέπει να επιτευχθεί σηµαντική µείωση της LDL-C δια µέσου υγιεινοδιαιτητικών παρεµβάσεων και θεραπείας µε στατίνες. Μη συγκεκριµένα όρια-στόχοι για κάθε κατηγορία ασθενών. Συνιστούν τη χρήση κατάλληλης δυναµικότητας / δοσολογίας στατίνης για την επίτευξη της µείωσης της LDL-C δηλ. χρήση υψηλής ισχύος στατίνης σε υψηλού κινδύνου ασθενείς (>50% µείωση της LDL-C) ή µέτριας ισχύος στατίνη για τους ασθενείς µέτριου κινδύνου (επιθυµητή µείωση >30 50%)

26 Είναι οι στατίνες πάντα αρκετές?

27 Effect of Statin Therapy on LDL-c Levels: the rule of 6 Adapted from Illingworth DR. Med Clin North Am.

28 Προσθήκη εζετιµίµπης σε στατίνη δύναται να αποφέρει 25% επιπλέον µείωση της LDL-c % µείωση της LDL-c Προσαρµογή από Stein E. EurHeart J Suppl2001; 3:E11-E1632 % µείωση της LDL-c Προσαρµογή από Gagné C. et al. Am J Cardiol2002; 90: Stein E. EurHeart J Suppl 2001; 3:E11-E1632 Gagné C. et al. Am J Cardiol 2002; 90:

29 Αντιµετώπιση των δύο οδών της χοληστερόλης µέσω της Διπλής Αναστολής ~50% ~50% Στατίνη Εζετιµίµπη Στατίνη + Εζετιµίµπη Ηπατική βιοσύνθεση χοληστερόλης Εντερική απορρόφηση χοληστερόλης Προσαρµογή από Sheperd J et al. EHJ 2001; (suppl E): E2-E512 Assmann G, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(1): Bays H et al. ClinTher2004; 26(11): SantosaS et al. Life Sci2007; 80: Bays H. Expert Opin Investig Drugs 2002; 11:

30 Ένα ακόµα ερωτηµατικό Υπάρχει όφελος για τον ασθενή αν ελαττώσει την LDL χοληστερόλη του µε ένα φάρµακο που δεν είναι στατίνη???

31 Η µελέτη IMPROVE-IT έδωσε απάντηση στο αν χαµηλότερα επίπεδα LDL χοληστερόλης που επιτυγχάνονται µε προσθήκη εζετιµίπης ωφελούν τους ασθενείς

32 Συµπεράσµατα Η βέλτιστη µείωση της LDL-C είναι ο πρωταρχικός µας στόχος Οι στατίνες είναι το βαρύ πυροβολικό στην επίτευξη του στόχου Η οριοθέτηση συγκεκριµένων στόχων είναι αντικείµενο διχογνωµίας µεταξύ των δύο πλευρών του Ατλαντικού Η αντίληψη «όσο πιο χαµηλά, τόσο πιο καλά» για ασθενείς πολύ ψηλού κινδύνου µένει να αποδειχθεί Οι στόχοι δεν επιτυγχάνονται εύκολα Υπολιπιδαιµικά φάρµακα όπως η εζετιµίµπη µπορεί να έχουν σηµαντικό ρόλο στη µείωση του κινδύνου