- Διευθυντής Β Καρδιολογικής Κλινικής Ευρωκλινικής Αθηνών - Γενικός Γραµµατέας Ελληνικής Λιπιδιολογικής Εταιρείας - ΜΕΛΟΣ ΔΣ ΕΛΙΚΑΡ

Transcript

1 ΣΤΓΧΡΟΝΟΙ ΠΡΟΒΛΗΜΑΤΙΣΜΟΙ ΣΤΗΝ ΚΑΡΔΙΟΛΟΓΙΑ ΛΙΠΙΔΙΑ Δηµήτρης Ρίχτερ, MD, FESC, FAHA - Διευθυντής Β Καρδιολογικής Κλινικής Ευρωκλινικής Αθηνών - Γενικός Γραµµατέας Ελληνικής Λιπιδιολογικής Εταιρείας - ΜΕΛΟΣ ΔΣ ΕΛΙΚΑΡ Οι παρουσιάσεις στοχεύουν σε εκπαιδευτικούς σκοπούς και µόνο, και δεν αντικαθιστούν την ανεξάρτητη επιστηµονική κρίση. Οι δηλώσεις και οι απόψεις που εκφράζονται προέρχονται αποκλειστικά από τους οµιλητές και, εκτός από την περίπτωση που δηλώνεται ρητά το αντίθετο, δεν αποτελούν άποψη ή θέση της AstraZeneca. Η AstraZeneca δεν υποστηρίζει, δεν εγκρίνει και δεν αναλαµβάνει καµία ευθύνη για το περιεχόµενο, την ακρίβεια ή την πληρότητα

2 Introduction n 1948 Beginning of epidemiology approximately 25 years after CAD reached the awareness of US Physicians in 1923 n n CAD was considered not preventable Opinions on the need to treat asymptomatic abnormalities (hypertension-cholesterol) differed

3

4 1950 Diseases of the Heart- Friedberg: A relationship of tobacco to arteriosclerotic heart disease appears extremely unlikely

5 -Human organism can tolerate high amount of lipids in his diet. - Humans can receive all the energy requested daily exclusively through lipid ingestion. -During the last years various studies correlate fat with atherosclerosis. At the moment there is no clear scientific evidence of such correlation.

6 PAR pop lation att ib table isk INTER-HEART: Population-attributable risk of acute MI in the overall population Risk factor ApoB/ApoA-1 (fifth quintile compared with first) PAR adjusted for age, sex, smoking PAR adjusted for all (99% CI) 54.1 ( ) 49.2 ( ) Current smoking 36.4 ( ) 35.7 ( ) Diabetes 12.3 ( ) 9.9 ( ) Hypertension 23.4 ( ) 17.9 ( ) Abdominal obesity 33.7 ( ) 20.1 ( ) Psychosocial 28.8 ( ) 32.5 ( ) Vegetable and fruits daily 12.9 ( ) 13.7 ( ) Exercise 25.5 ( ) 12.2 ( ) Alcohol intake 13.9 ( ) 6.7 ( ) All combined 90.4 ( ) 90.4 ( )

7 Genes and environment in type 2 diabetes and atherosclerosis

8

9

10

11 <>

12

13 ΣΤΟΧΟΙ LDL ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΟΝ ΣΥΝΟΛΙΚΟ ΚΙΝΔΥΝΟ

14

15 ΑΡΧΙΚΑ ΕΠΙΠΕΔΑ LDL ΚΑΙ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΑΝΑΛΟΓΑ ΜΕ ΤΟΝ ΣΥΝΟΛΙΚΟ ΚΙΝΔΥΝΟ

16

17 Akira Endo HO Compactin O H3C O H O O CH3

18 4S: Effect of LDL-C Lowering on Coronary Events in Secondary Prevention Trial in Men and Women % TC - 25 LDL-C - 35 *P< % CI: -27 to -54. P= HDL-C Nonfatal MI/CHD death CHD death - 34 * -42 All-cause mortality -30 Subjects: 4,444 (81% men, 19% women) Age range: yr Mean baseline TC: 261 mg/dl Mean baseline LDL-C: 188 mg/dl Duration: 5 yr Intervention: Simvastatin mg/day 4S Group. Lancet. 1994;344:

19 10 LIPID: Effect of Lipid Lowering on Lipid Values and Coronary Events in CHD Patients With Average Cholesterol TC LDL-C 5 HDL-C Nonfatal MI/CHD death CHD death All-cause mortality Subjects: 9,014 (83% men, 17% women) Age range: yr Median baseline TC: 218 mg/dl Median baseline LDL-C: 150 mg/dl Duration: 6 yr Intervention: Pravastatin (40 mg/day) *P< * -24* -22* LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:

20 %+ CARE: Effect of Lipid Lowering on Lipid Values and Coronary Events in CHD Patients With Average Cholesterol TC -20 * LDL- C -28 * 5 * HDL- C Nonfatal MI/CHD death -24 CHD death -20 All-cause mortality -9 Subjects: 4,159 men/women Age range: yr Mean baseline TC: 209 mg/dl Mean baseline LDL-C: 139 mg/dl Duration: 5 yr Intervention: 40 mg/day Pravastatin *As compared to placebo. P= Sacks FM et al. Am J Cardiol. 1995;75: Pfeffer MA et al. Am J Cardiol. 1995;76:98C-106C. Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:

21 WOSCOPS: Effects of Lipid Lowering on Coronary Events in Primary Prevention Trial in Men % * P< P= P= TC -20 LDL-C HDL-C Nonfatal MI/CHD death -31* CHD death -33 All-cause mortality -22 Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333: Subjects: 6,595 men Age range: yr Mean baseline TC: 272 mg/dl Mean baseline LDL-C: 192 mg/dl Duration: 5 yr Intervention: Pravastatin 40 mg/day

22 AFCAPS/TexCAPS: Effects of LDL-C Lowering in Patients With Average Cholesterol Levels % TC -18 LDL-C HDL-C C MI UA RV -37 P< P=0.02 P= P=0.002 Subjects: 6,605 85% men, yr 15% women, yr Baseline lipids: TC: 221 mg/dl LDL-C: 150 mg/dl HDL-C: men, 36 mg/dl women, 40mg/dL Intervention: Lovastatin mg/day C=coronary events defined as fatal/nonfatal myocardial infarction, sudden death, and unstable angina; MI=fatal/nonfatal myocardial infarction; UA=unstable angina; RV=revascularizations.

23 Heart Protection Study (HPS): Eligibility 20,536 participants (men=15,454, women=5,082) aged years Nonfasting TC 135 mg/dl At increased 5-year risk of CHD death due to prior disease myocardial infarction or other CHD occlusive disease of noncoronary arteries type 1 or type 2 diabetes treated hypertension Statin or antioxidant vitamins not clearly indicated or contraindicated by patient s own doctor HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22. HPS Collaborative Group. Eur Heart J. 1999;20:

24 HPS: Effects of Simvastatin on Cause-Specific Mortality Cause of death Statin Placebo (10,269) (10,267) CHD Statin better Placebo better Other vascular All vascular 781 (7.6%) 937 (9.1%) 0.83 ( ) 17% reduction (P<0.0001) Neoplastic Respiratory Other medical Nonmedical All nonvascular 547 (5.3%) 570 (5.6%) All causes 1,328 (12.9%) 1,507 (14.7%) 0.95 ( ) 5% reduction (P=0.4) 0.87 ( ) 13% reduction (P=0.0003) RR with 95% CIs HPS Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7-22.

25

26

27

28

29

30 ASCOT-LLA: Atorvastatin Reduced the Occurrence of First Major CV Events Patie nts with nonf atal MI and fatal CHD (%) Placebo Atorvastatin (10 mg) 36% RRR in nonfatal MI and fatal CHD P= Years RRR=relative risk reduction. Adapted from Sever PS et al. Lancet. 2003;361:

31

32 CARDS Σχεδιασµός Εικονικό φάρµακο 2838 Ασθενείς Εικονικό φάρµακο Ατορβαστατίνη 10mg Διεξαγωγή φάσης 6 εβδοµάδων µε χορήγηση εικονικού φαρµάκου πριν την τυχαιοποίηση και εν συνεχεία επισκέψεις στους µήνες 1, 3, 6 και 6 µηνιαίως

33 CARDS Επίπεδα λιπιδίων κατά την έναρξη Ατορβαστατίνη Μέση τιµή (IQR) Εικονικό φάρµακο Μέση τιµή (IQR) Ολική χοληστερόλη (mg/dl) 207 ( ) 207 ( ) LDL-χοληστερόλη (mg/dl) 118 ( ) 119 ( ) HDL-χοληστερόλη (mg/dl) 53 (46-61) 52 (45-60)

34 Α θ ρ οι σ τι κ ό ς κί ν δ υ ν ο ς ( % Placebo ) Atorva Αθροιστικός κίνδυνος του πρωτεύοντος τελικού σηµείου Μείωση σχετικού κινδύνου 37% (95% CI: 17-52) P= Placebo 127 επεισόδια Ατορβαστατίν η 83 επεισόδια Έτη

35 Επίδραση θεραπείας στο πρωτεύον τελικό σηµείο Επεισόδιο Placebo* Atorva* Αναλογία κινδύνου (CI) Μείωση κινδύνου Πρωτεύον τελικό σηµείο 127 (9.0%) 83 (5.8%) 37% (17-52) p=0.001 Οξέα στεφανιαία επεισόδια 77 (5.5%) 51 (3.6%) 36% (9-55) Στεφανιαία επαναγγείωση 34 (2.4%) 24 (1.7%) 31% (-16-59) Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο 39 (2.8%) 21 (1.5%) 48% (11-69) * N (% τυχαιοποιηµένων) Καλύτερη Ατορβαστατίνη Καλύτερο Placebo

36 Αθροιστικός κίνδυνος ολικής θνητότητας Α θ ρ οι σ τι κ ό ς κί ν δ υ ν ο ς( % ) Placebo Atorva Μείωση σχετικού κινδύνου 27% (95%CI: -1-48) p= Placebo 82 θάνατοι Ατορβαστατίν η 61 θάνατοι Years

37 CARDS: Atorvastatin Reduced the Risk of Primary CV Events in Patients With Type 2 Diabetes 15 C u m ul 10 at iv e h a 5 z ar d ( % ) 0 Placeb o Atorvastatin (10 mg) 37% RRR in incidence of major CV events P= Years Adapted from Colhoun HM et al. Lancet. 2004;364:

38

39 More effective LDL-C lowering improves patient outcomes Event rate (%) Pravastatin 40 mg (LDL-C reduction 10%) Atorvastatin 80 mg (LDL-C reduction 42%) 16% reduction p= Follow-up (months) PROVE-IT LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol Adapted from Cannon CP et al. N Engl J Med 2004; 350:

40 PROVE-IT Substudy: Primary End Point* and Achieved LDL-C Levels Ac hi ev ed LD L (m g/ dl ) Hazard Ratio > Referent > (0.59, 1.07) > (0.50, 0.92) (0.40, 0.91) Lower Better Higher Better *All-cause mortality, myocardial infarction, coronary revascularization, unstable angina, and stroke. Adjusted for multiple baseline characteristics, including LDL-C level. Significantly lower than the referent group. Wiviott SD et al J Am Coll Cardiol 2005;46:

41 PROVE-IT Substudy: Major Safety Outcomes* Achieved LDL-C (mg/dl) Adverse Event (%) > (n=256) >60-80 (n=576) >40-60 (n=631) 40 (n=193) P (trend) Myalgia Myositis ALT >3X ULN Hemorrhagic stroke Retinal adverse event Death (all cause) *Percent of subjects in each subgroup. ALT=alanine aminotransferase; ULN=upper limit of normal. Adapted from Wiviott SD et al J Am Coll Cardiol 2005;46:

42 Reversal of Atherosclerosis With Aggressive Lipid Lowering (REVERSAL): Study Design Patient population Men and women aged years requiring coronary angiography 1 obstruction, with luminal diameter narrowing of 20% LDL-C mg/dl following 4- to 10-week washout 657 patients 2-week placebo runin Atorvastatin 80 mg (n=328) Pravastatin 40 mg (n=329) 18 months Primary efficacy end point Percentage change in atheroma volume (follow-up minus baseline) Nissen SE et al. JAMA. 2004;291:

43 REVERSAL: Intensive Lipid Lowering With Atorvastatin Halted Plaque Progression After 18 Months Change in 5 atheroma volume 0 (mm3) For any degree reduction in LDL- C, the progression rate was lower with atorvastatin than with pravastatin Change in LDL-C (%) Nissen SE et al. JAMA. 2004;291: Pravastatin (40 mg) Atorvastatin (80 mg)

44 Clinical implications of REVERSAL: Atorvastatin No progression Baseline 18-Month Followup

45 ASTEROID - Σχεδιασµός Ασθενείς (n=507) Στεφανιαία Νόσος (CAD) Αγγειοπλαστική (PCI) rosuvastatin 40 mg (n=507) 18 ετών Επίσκεψη: Εβδοµάδα: Διαιτητική αγωγή QCA Λιπίδια IVUS Ανοχή Λιπίδια Ανοχή Ανοχή Λιπίδια Ανοχή Ανοχή Ανοχή QCA IVUS Λιπίδια Ανοχή Nissen S. Atheroscler Suppl 2003; 4: 27

46 Baseline characteristics - lipids ASTEROID Baseline level; total population (n=346*) Baseline level mg/dl mean (SD) During treatment level mg/dl mean (SD) TC 204 (41) 134 (25) LDL-C 130 (34) 61 (20) HDL-C 43 (11) 49 (13) Non-HDL-C 161 (40) 85 (23) TG 152 (82) 121 (57) ApoB 128 (29) 74.5 (22) ApoA (27) 150 (31) *3 out of 349 patients completing the trial were missing lab data Ref: Nissen S et al. JAMA 2006; 295: e-publication ahead of print

47 Relationship between LDL-C levels and change in percent atheroma volume for several 1.8 IVUS trials R2 = 0.97 P< Median change in Percent Atheroma Volume (%) REVERSAL atorvastatin A-Plus placebo CAMELOT placebo REVERSAL pravastatin Progression Regression -0.6 ASTEROID rosuvastatin Mean LDL-C (mg/dl) Ref: Nissen S et al. JAMA 2006; 295: e-publication ahead of print

48 TNT Σχεδιασµός της µελέτης n n n Πληθυσµός Ασθενών: Στεφανιαία νόσος LDL-C: mg/dL ( mmol/L) Τριγλυκερίδια 600mg/dL ( 6.8mmol/L) Screening και περίοδος έκπλυσης n= 18,469 Έναρξη Ανοιχτή περίοδος n= 15,464 Ατορβαστατίνη 10mg n n= 5006 Πληθυσµός ασθενών: Χρόνος ως την εµφάνιση ενός ΜΚΑΣ: στεφανιαία θνητότητα µη θανατηφόρο ΟΕΜ καρδιακή ανακοπή - ανάνηψη θανατηφόρο ή µη θανατηφόρο ΑΕΕ Διπλά-τυφλή περίοδος n= 10,001 LDL-C: <130mg/dL (<3.4mmol/L) Ατορβαστατίνη 10mg ΣτόχοςLD;L-C: 100mg/dL(2.6mmol/L) n= 4995 Ατορβαστατίνη 80mg ΣτόχοςLDL-C: 75mg/dL (1.9mmol/L) 1-8 εβδοµάδες 1-8 εβδοµάδες Μέση διάρκεια παρακολούθησης = 4.9 έτη ΜΚΑΣ: µείζον καρδιαγγειακό σύµβαµα ΑΕΕ: αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο Από τους LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005:352

49 Μεταβολές της LDL-C σε σχέση µε την οµάδα θεραπείας Έναρξη Ατορβαστατίνη 10mg (n= 5006) Ατορβαστατίνη 80mg (n= 4995) Μέση τιµή LDL-C = 101mg/dL (2.6mmol/L) Διάµεση 80 τιµή LDL-C 60 (mg/dl) 40 P<0.001 Μέση τιµή LDL-C = 77mg/dL (2.0mmol/L) Διάµεση τιµή LDL- (mg/ Περίοδος ελέγχου Τέλος Επίσκεψη (µήνες) LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005:352

50 Κύρια Έκβαση Αποτελεσµατικότητας: Μείζονα Καρδιαγγειακά Συµβάµατα* HR= 0.78 (95% CI 0.69, 0,89) P<0.001 Ατορβαστατίνη 10mg Ατορβαστατίνη 80mg Μείωση Σχετικού Κινδύνου = 22% Αθροιστική 0.06 επίπτωση µειζόνων 0.04 καρδιαγγειακών συµβαµάτων Χρόνος (έτη) *Στεφανιαία θνητότητα, µη θανατηφόρο ΟΕΜ, καρδιακή ανακοπή (ανάνηψη), θανατηφόρο ή µη θανατηφόρο ΑΕΕ LaRosa JC, et al. N Engl J Med. 2005:352

51 investigating cardiovascular risk reduction

52

53

54 JUPITER study design Patients (n~15,000) No history of CAD LDL-C <3.4 mmol/l (130 mg/dl) CRP 2 mg/l Men 55 years Women 65 years Rosuvastatin 20 mg (n~7500) Placebo (n~7500) Visit: Week: monthly Final 3 4 y Lead-in/ eligibility Tolerability Lipids CRP Tolerability Lipids CRP Tolerability Lipids CRP Tolerability HbA1C CAD=coronary artery disease; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; CRP=C-reactive protein; HbA1c=glycated haemoglobin Ridker PM. Circulation 2003; 108:

55 Rosuvastatin Placebo (N = 8901) (n = 8901) Ridker et al NEJM 2008 Age, years (IQR) 66.0 ( ) 66.0 ( ) Female, N (%) 3,426 (38.5) 3,375 (37.9) Ethnicity, N (%) Caucasian 6,358 (71.4) 6,325 (71.1) Black 1,100 (12.4) 1,124 (12.6) Hispanic 1,121 (12.6) 1,140 (12.8) Blood pressure, mm (IQR) Systolic 134 ( ) 134 ( ) Diastolic 80 (75-87) 80 (75-87) Smoker, N (%) 1,400 (15.7) 1,420 (16.0) Family History, N (%) 997 (11.2) 1,048 (11.8) Metabolic Syndrome, N (%) 3,652 (41.0) 3,723 (41.8) Aspirin Use, N (%) 1,481 (16.6) 1,477 (16.6) All values are median (interquartile range) or N (%)

56 Rosuvastatin Placebo (N = 8901) (n = 8901) hscrp, mg/l 4.2 ( ) 4.3 ( ) LDL, mg/dl 108 (94-119) 108 (94-119) HDL, mg/dl 49 (40 60) 49 (40 60) Triglycerides, mg/l 118 (85-169) 118 (86-169) Total Cholesterol, mg/dl 186 ( ) 185 ( ) Glucose, mg/dl 94 (87 102) 94 (88 102) HbA1c, % 5.7 ( ) 5.7 ( ) Ridker et al NEJM 2008 All values are median (interquartile range). [ Mean LDL = 104 mg/dl ]

57 hs CR P (m g/l ) LD L (m g/d L) Months TG (m g/d L) HD L (m g/d L) Months Ridker et al NEJM 2008

58 Ridker et al NEJM 2008 C u m ul ati ve In ci de nc e Number at Risk Rosuvastati nplaceb Follow-up (years) 8,90 8,63 8,41 6,54 3,89 1,95 1, ,90 18,62 28,35 06,50 3,87 81,96 31,

59 Ridker et al NEJM C u m ul ati ve In ci de nc e C u m ul ati ve In ci de nc e Follow-up (years) Follow-up (years)

60 C u m ul ati ve In ci de nc e Number at Risk Follow-up (years) Rosuvastati nplaceb o 8,90 1 8,84 7 8,78 7 6,99 9 4,31 2 2,26 8 1,60 2 1, ,90 1 8,85 2 8,77 5 6,98 7 4,31 9 2,29 5 1,61 4 1, Ridker et al NEJM 2008

61 Family HX of CHD No Family HX of CHD BMI < 25 2 BMI kg/m kg/mbm >30 kg/m I Metabolic No Metabolic Syndrome Syndrome Framingham Risk< 10% Framingham Risk > 10% hscrp > 2 mg/l Only hscrp > 2 mg/l Only All Participants 2 2 Ridker et al NEJM 2008 N P for Interaction 2, ,68 4 4, ,009 6,675 7, ,29 6 8, ,895 6,375 6,375 17, Rosuvastatin Superior Rosuvastatin Inferior 4. 0

62 ΤΟ ΜΕΛΛΟΝ; 1. ΦΙΒΡΑΤΕΣ 2. ΝΙΚΟΤΙΝΙΚΟ 3. Ω3 4. CETP INHIBITORS 5. MIPOMERSEN 6. ΕΖΕΤΙΜΙΜΠΗ-ΣΙΜΒΑΣΤΑΤΙΝΗ 7.

63