ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ Ι - ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ 3
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ 1. Εµπορική Ονοµασία του Φαρµακευτικού Προϊόντος NovoSeven R 2. Ποιοτική Σύνθεση Ανασυνδυασµένος Παράγοντας Πήξης VIIa. Ο ανθρώπινος παράγοντας VII κλωνοποιήθηκε και εκφράσθηκε σε νεφρικά κύτταρα νεογνού hamster (κύτταρα ΒΗΚ). Ο ανασυνδυασµένος παράγοντας VII εκκρίνεται από τα κύτταρα ΒΗΚ και ενεργοποιείται κατά την διαδικασία της κάθαρσης. Ο ανασυνδυασµένος παράγοντας VIIa µε την ονοµασία NovoSeven οµοιάζει κατά πολύ από πλευράς δοµής µε τον από το ανθρώπινο πλάσµα προερχόµενο ενεργοποιηµένο παράγοντα VII. Προτεινόµενη ΙΝΝ ονοµασία : Eptacog alpha (activated) ιαλύτης : Στείρο ενέσιµο νερό Ph.Eur. Ποσοτική Σύνθεση Recombinant Coagulation Factor VIIa 60 K IU/Vial αντιστοιχεί σε 1.2 mg/vial) Στείρο ενέσιµο νερό Ph.Eur. 2.2 ml Σηµειώνεται ότι οι προαναφερθείσες µονάδες είναι διεθνείς µονάδες, οι οποίες µετρώνται σε αναφορά µε το πρώτο διεθνές πρότυπο του FVIIa, 89/688. Ως εκ τούτου δεν πρέπει οι µονάδες αυτές να εκληφθούν λανθασµένα ως µονάδες έκφρασης άλλων παραγόντων πήξης συµπεριλαµβανοµένου και του FVII. 1 KIU ισοδυναµεί µε 1000 IU ( ιεθνείς Μονάδες). 3. Φαρµακοτεχνική Μορφή Ο Ανασυνδυασµένος Παράγοντας Πήξης VIIa φέρεται ως λυοφιλοποιηµένη σκόνη (ενέσιµο λυόφιλο). Ο διαλύτης για την παρεντερική χορήγηση περιέχει Στείρο Ενέσιµο νερό Ph.Eur. Μετά την ανασύσταση µε το διατιθέµενο διαλύτη (στείρο ενέσιµο νερό Ph. Eur. 2.2 ml) το NovoSeven χορηγείται εφάπαξ (bolus) ενδοφλεβίως. 4. Κλινικά Στοιχεία 4.1. Θεραπευτικές Ενδείξεις Σοβαρά αιµορραγικά επεισόδια σε ασθενείς µε αναστολείς (inhibitors) στους παράγοντες πήξης (VIIΙ ή IX). 4
4.2. οσολογία και Τρόπος Χορήγησης 4.2.1. οσολογία Εύρος δόσεων : Σε σοβαρά αιµορραγικά επεισόδια και στη χειρουργική Από 3-6 KIU (60-120 µg) / kg σωµατικού βάρους σε εφάπαξ δόση χορηγούµενη ενδοφλεβίως (bolus). Χρόνος χορήγησης : 2-5 min. ιαστήµατα µεταξύ των δόσεων : 2-3 ώρες αρχικά, αυξανόµενα σε 4-12 ώρες. Σοβαρά αιµορραγικά επεισόδια : Η δοσολογία ποικίλλει αναλόγως µε τον τύπο και τη σοβαρότητα των αιµορραγιών. Ως κατευθυντήρια οδηγία συνιστάται αρχική δοσολογία4.5 KIU ( 90 µg) / kg σωµατικού βάρους. Η συχνότητα των δόσεων πρέπει αρχικά να είναι κάθε δύο ώρες µέχρις ότου παρατηρηθεί κλινική βελτίωση. Αν ενδείκνυται συνέχιση της θεραπείας, τότε το διάστηµα µεταξύ των δόσεων µπορεί να αυξηθεί στις 3 ώρες για 1 έως 2 ηµέρες. Στη συνέχεια, το διάστηµα µεταξύ των δόσεων µπορεί να αυξηθεί διαδοχικά σε 4, 6, 8 ή 12 ώρες για όσο χρονικό διάστηµα θεραπείας έχει κριθεί ότι πρέπει να χορηγείται το φάρµακο. Ο χρόνος θεραπείας για ένα µείζον αιµορραγικό επεισόδιο µπορεί να είναι 2-3 εβδοµάδες, µπορεί όµως να παραταθεί εφόσον δικαιολογείται από κλινικής πλευράς. Χειρουργική : Μία αρχική δόση 4.5 KIU (90 µg) / kg σωµατικού βάρους πρέπει να χορηγείται αµέσως πριν τη διαδικασία. Η ίδια δόση πρέπει να επαναλαµβάνεται µετά από 2 ώρες και στη συνέχεια σε διαστήµατα 2-3 ωρών για τις πρώτες 24 έως 48 ώρες αναλόγως µε την εγχείρηση και την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Σε µείζονες χειρουργικές επεµβάσεις η δοσολογία πρέπει να συνεχίζεται µε διαστήµατα µεταξύ των δόσεων 2 έως 4 ωρών για 6 έως 7 ηµέρες. Τα διαστήµατα µεταξύ των δόσεων µπορεί στη συνέχεια να αυξηθούν σε 6-8 ώρες για 2 επιπλέον εβδοµάδες θεραπείας. Η θεραπεία µειζόνων χειρουργικών επεµβάσεων πρέπει να διαρκεί 2 έως 3 εβδοµάδες µέχρις επούλωσης του τραύµατος. 'Εχει αναφερθεί ότι αντιινωδολυτικά φάρµακα µειώνουν την απώλεια αίµατος σε χειρουργικές επεµβάσεις αιµορροφιλικών ασθενών, ιδιαίτερα σε περιοχές πλούσιες σε ινωδολυτική δραστηριότητα, όπως η στοµατική κοιλότητα. Η προκαταρκτική εµπειρία δείχνει επίσης, ότι η ταυτόχρονη χρήση αντιινωδολυτικών σε ελάσσονες και µείζονες χειρουργικές επεµβάσεις είναι ασφαλής από κλινικής πλευράς. Σε ασθενείς µε αναστολείς στον παράγοντα IΧ, ή µε επίκτητα αντισώµατα στον παράγοντα VIII, εµπειρία από τη χρήση NovoSeven υπάρχει µόνο σε µικρές χειρουργικές επεµβάσεις. Αλλα αιµορραγικά επεισόδια : Σε µία µελέτη η οποία έγινε προκειµένου να διερευνηθεί η χρήση του φαρµάκου σε αιµορραγίες των αρθρώσεων και των µυών σε δόσεις 35 και 70 µg (1.75-3.5 KIU) / kg σωµατικού βάρους, δεν αποδείχθηκε σαφής διαφορά µεταξύ των δύο δόσεων ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα. 5
4.2.2.Χορήγηση Κάνετε τη διάλυση όπως περιγράφεται στο κεφ. 6.6 και χορηγήστε µε εφάπαξ ενδοφλέβια ένεση (bolus) ως εξής : 1. Τραβήξτε πίσω το έµβολο για να εισχωρήσει αέρας µέσα στη σύριγγα. 2. Τρυπήστε µε τη βελόνα το φιαλίδιο µε το ανασυσταµένο NovoSeven. 3. Ενέστε τον αέρα µέσα στο φιαλίδιο και κατόπιν τραβήξτε το ανασυσταµένο προϊόν µέσα στη σύριγγα. 4. Αφαιρέστε τη βελόνα από τη σύριγγα και πετάξτε την. Κατόπιν χρησιµοποιείστε µία βελόνα κατάλληλη για ενδοφλέβια ένεση και χορηγείστε. Το NovoSeven δεν πρέπει να αναµειγνύεται µε διαλύµατα έγχυσης ή να χορηγείται στάγδην. 4.3. Αντενδείξεις Γνωστή υπερευαισθησία σε πρωτείνες ποντικών, χάµστερς, ή βοοειδών, ενδεχοµένως συνιστά αντένδειξη στη χορήγηση του NovoSeven. 4.4. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις & ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Σε παθολογικές καταστάσεις κατά τις οποίες ο παράγοντας των ιστών µπορεί νααναµένεται να εµφανιστεί στην κυκλοφορία, υπάρχει το ενδεχόµενοσχηµατισµών θρόµβων ήαύξηση του DIC σε συσχετισµό µε την θεραπεία µεnovoseven. Τύτοιες καταστάσεις µπορεί να αφορούν σε ασθενείς µε προχωρηµένηαρτηριοσκλήρυνση, σοβαρούς τραυµατισµούς, σηψαιµία, ή DIC. Επειδή ο Ανασυνδυασµένος Παράγοντας Πήξης VII NovoSeven περιέχει ίχνη Ι gg ποντικού (max : 1.2 ng / mg rfviia), βόεια Ι gg (max : 45 ng / mg rfviia), πρωτείνες hamster και βοοειδών (max : 23 ng πρωτείνης / mg rfviia), υπάρχει µία οριακή πιθανότητα οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία µε το συγκεκριµένο προϊόν να αναπτύξουν υπερευαισθησία σε αυτές τις πρωτείνες. Το προϊόν αυτό πρέπει να χορηγείται µόνο από εξειδικευµένα κέντρα στη θεραπεία ασθενών µε αναστολείς στους Παράγοντες πήξης VIIΙ ή ΙX. 4.5. Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φάρµακα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Παραµένει άγνωστος ο κίνδυνος πιθανής αλληλεπίδρασης µεταξύ του NovoSeven και υψηλών συµπυκνωµάτων παραγόντων πήξης. Η ταυτόχρονη χορήγηση συµπυκνωµάτων συµπλόκων προθροµβίνης ενεργοποιηµένων ή µη, πρέπει να αποφεύγεται. Εργαστηριακές δοκιµασίες Ο συσχετισµός µεταξύ του χρόνου προθροµβίνης (ΡΤ), του χρόνου ατελώς ενεργοποιηµένης θροµβοπλαστίνης (αρττ) και των επιπέδων της FVII : C (δράση επί της πήξης) στο πλάσµα έχει διερευνηθεί σε ένα κεντρικό εργαστήριο. 6
Σε καµµία από τις µετρήσεις δεν πιστοποιήθηκε το θεραπευτικό εύρος. H FVII : C µετρήθηκε σε σύστηµα πήξης ενός σταδίου το οποίο περιείχε πλάσµα χωρίς παράγοντα VII (ανοσολογικά αφαιρεµένο πλάσµα Novo Nordisk A/S) και θροµβοπλαστίνη από εγκέφαλο κονίκλου (τύπου C, Manchester Comparative Reagents Ltd., U.K.). Η διαδικασία πήξης άρχισε µε την προσθήκη θροµβοπλαστίνης και ιόντων Ca ++. Για τη βαθµονόµηση χρησιµοποιήθηκε συµπυκνωµένο κιτρικό πλάσµα από φυσιολογικούς υγιείς δότες και καθορίσθηκε αυθαιρέτως δραστικότητα της τάξης του 1 U/ml. Ο χρόνος προθροµβίνης (ΡΤ) µειώνεται στα 7 δευτερόλεπτα και φαίνεται ότι φθάνει στο ανώτατο όριο επιπέδων FVII : C στο πλάσµα της τάξης των 5 U/ml. Προκαταρκτικά δεδοµένα δεικνύουν ότι η κλινική βελτίωση συνδέεται µε µείωση του χρόνου προθροµβίνης (ΡΤ) κατά 3 έως 4 δευτερόλεπτα από τη βασική τιµή όπως επίσης ότι η µείωση αυτή διατηρείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε θεραπευτικές δόσεις. Ο χρόνος προθροµβίνης (ΡΤ) δεν µπορεί να χρησιµο-ποιηθεί προκειµένου να διαφοροποιήσει τα επίπεδα FVII : C του πλάσµατος σε υψηλότερα των 5 U/ml. H δοκιµασία PT διενεργείται σύµφωνα µε τις οδηγίες που δίνονται στο Kit' IL TEST (TM) PT - Fibrinogen το οποίο περιέχει : Calcium thromboplastin για τον ταυτόχρονο in vitro προσδιορισµό του χρόνου προθροµβίνης (ΡΤ) και του ινωδογόνου στο πλάσµα από το Εργαστήριο. ΠΡΟΣΟΧΗ : Οι πενικιλλίνες προκαλούν µείωση του χρόνου προθροµβίνης. Αν και η χορήγηση του NovoSeven µειώνει το χρόνο της ατελώς ενεργοποιηµένης θροµβοπλαστίνης (αptt), δεν παρατηρείται συνήθως οµαλοποίηση στις δόσεις ώστε να παρατηρηθεί κλινική βελτίωση. Η µέχρι σήµερα εµπειρία δεικνύει ότι µείωση 15-20 δευτερολέπτων συνδέεται µε κλινική βελτίωση. εν είναι γνωστό αν ο αptt εξυπηρετεί στην παρακολούθηση της θεραπείας. Η δοκιµασία aptt διενεργείται σύµφωνα µε τις οδηγίες που δίνονται στο Kit' IL TEST (TM) aptt -Micronized Silica : Κεφαλίνη µε micronized silica για τον in vitro προσδιορισµό του χρόνου ατελούς ενεργοποιηµένης θροµβοπλαστίνης (αptt) στο πλάσµα από το Εργαστήριο. Για όλες τις δοκιµασίες, διαφορετικές θροµβοπλαστίνες µπορεί να δώσουν διαφορετικά αποτελέσµατα. 4.6. Κύηση και Γαλουχία Χρήση κατά την κύηση Από µία µελέτη αναπαραγωγής σε ζώα, συµπεραίνεται ότι ενδοφλέβια χορήγηση του NovoSeven σε άρρενες και θήλεις επίµυες σε δόσεις έως 3.0 mg (150 KIU) / kg σωµατικού βάρους ηµερησίως δεν επέδρασε επί των σεξουαλικών επιδόσεων, της γονιµότητας και της πολλαπλής κύησης. 7
εν είναι γνωστό αν το NovoSeven µπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έµβρυο όταν χορηγείται σε εγκύους ή να επηρεάσει την ικανότητα αναπαραγωγής. Το NovoSeven χορηγείται σε εγκύους µόνον εφόσον είναι απολύτως αναγκαίο. Χρήση κατά τη διάρκεια της γαλουχίας εν είναι γνωστό εάν το φάρµακο απεκκρίνεται στο µητρικό γάλα, αλλά επειδή τα περισσότερα φάρµακα απεκκρίνονται, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το NovoSeven χορηγείται σε θηλάζουσες µητέρες. 4.7. Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανηµάτων εν υπάρχουν γνωστά αποτελέσµατα. 4.8. Ανεπιθύµητες ενέργειες Κατά τη διενέργεια κλινικών µελετών εµφανίστηκαν επτά (7) ανεπιθύµητες ενέργειες ελάσσονος σηµασίας στο δέρµα π.χ. εξάνθηµα, κνησµός, και 19 ανεπιθύµητες ενέργειες από συστηµατική απορρόφηση (ναυτία, πυρετός, πονοκέφαλος, κακουχία, διαφόρηση (εφίδρωση) και µεταβολές στην αρτηριακή πίεση). Οι τελευταίες αναφέρθηκαν µετά από περισσότερες των 8.000 ενέσεων. Ανεπιθύµητες ενέργειες µείζονος σηµασίας πιθανώς σχετιζόµενες µε τη θεραπεία αναφέρθηκαν σε επτά (7) περιπτώσεις (νεφρική ανεπάρκεια, αταξία, αγγειακές εγκεφαλικές διαταραχές, στηθάγχη, κολπική αρρυθµία και κυκλοφορική καταπληξία). Ενας ασθενής µε έλλειψη FVII ανέπτυξε αντισώµατα στον παράγοντα VII κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε NovoSeven. 4.9. Υπερδοσολογία Από τη χρήση του φαρµάκου σε ανθρώπους δεν αναφέρθηκαν επιπλοκές από υπερδοσολογία, ακόµη και µετά από εκ λάθους χορήγηση 800 µg/ (40 KIU) / kg σωµατικού βάρους. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1. Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία : Παράγοντες πήξης, ταξινόµηση ATC : Β02ΒD05. To NovoSeven περιέχει Ενεργοποιηµένο Ανασυνδυασµένο Παράγοντα Πήξης VII. O ρόλος του FVIIa στο µηχανισµό προαγωγής της αιµόστασης περιλαµβάνει απ' ευθείας ενεργοποίηση του FX σε FΧa διά της οποίας στη συνέχεια αρχίζει η µετατροπή της προθροµβίνης σε θροµβίνη οδηγώντας στο σχηµατισµό αιµοστατικού θρόµβου µε τη µετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες. 8
Επιπροσθέτως, ο FVIIa ενεργοποιεί τον FIX σε FIXa. Κατ' ακολουθία λοιπόν, το αποτέλεσµα της φαρµακοδυναµικής δράσης του FVIIa πρέπει να προκαλεί αυξηµένο σχηµατισµό FIXa, FXa όπως επίσης και θροµβίνης. Εν τούτοις, η δραστικότητα του FVIIa αυξάνεται εντυπωσιακά όταν σχηµατίζεισύµπλοκο µε παράγοντα των ιστών /φωσφολιπίδια, τα οποία εµφανίζονταιτοπικά µετά από τραυµατισµό του αγγειακού τοιχώµατος. Εποµένως η δράση του rfviia θα προάγει µόνο την τοπική αιµόσταση. Η συστηµατική ενεργοποίηση του συστήµατος πήξης µπορεί να συµβεί σεασθενείς µε υποκείµενες νόσους οι οποίες προδιαθέτουν σε DIC. 5.2. Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Με τη χρήση δοκιµασίας πήγµατος η φαρµακοκινητική διερευνήθηκε σε 25 µη αιµορραγικά επεισόδια και σε 5 αιµορραγικά. Το NovoSeven χορηγήθηκε σε εφάπαξ δόσεις των 17.5 µg (0.875 KIU), 35 µg (1.75 KIU) και 70 µg (3.5 KIU) / kg σωµατικού βάρους. Στις πιο πάνω δόσεις, η φαρµακοκινητική του NovoSeven ακολούθησε την αρχή της γραµµικότητας. Η δράση του FVII στο µηχανισµό πήξης µετρήθηκε στο πλάσµα πριν και µετά από 24ωρη χορήγηση και αναλύθηκε. Σε µη αιµορραγικά επεισόδια ο µέσος όγκος κατανοµής στη σταθεροποιηµένη κατάσταση (steady state) και στην αποµάκρυνση ήταν 106 και 122 ml/kg στα δε αιµορραγικά 107 και 121 ml/kg αντίστοιχα. H µέση κάθαρση ήταν 31.0 ml/h/kg στα µη αιµορραγικά επεισόδια, στα δε αιµορραγικά 32.6 ml/h/kg. Η αποµάκρυνση του φαρµάκου περιεγράφη επίσης από το µέσο χρόνο παραµονής και το χρόνο ηµίσειας ζωής. Σε µη αιµορραγικά επεισόδια ο µέσος χρόνος παραµονής ήταν 3.44 ώρες και ο χρόνος ηµίσειας ζωής 2.89 h (µέσες τιµές). Σε αιµορραγικά επεισόδια η αποµάκρυνση ήταν ταχύτερη, καθ' ότι ο χρόνος παραµονής στο πλάσµα ήταν 2.97 h και ο χρόνος ηµίσειας ζωής 2.30 h (µέσες τιµές). Στα µη αιµορραγικά επεισόδια η in vivo µέση αποκατάσταση των επιπέδων στο πλάσµα ήταν 45.6%, στα δε αιµορραγικά 43.5%. Η σηµαντική διαφορά µεταξύ των πιο πάνω τιµών καταδεικνύει µία "κατανάλωση" του rfviia σε συσχετισµό µε βλάβη των ιστών. 5.3. Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια 'Ολα τα ευρήµατα στο πρόγραµµα της προκλινικής ασφάλειας συνδέονται µε το αποτέλεσµα από τη φαρµακολογική δράση του Ανασυνδυασµένου Παράγοντα Πήξης FVIIa. 6. Φαρµακευτικά στοιχεία 6.1. Κατάλογος µε τα έκδοχα Sodium Chloride Calcium Chloride Dihydrate Glycylglycine Polysorbate 80 Mannitol 9
Μετά την ανασύσταση µε τον κατάλληλο όγκο διαλύτη (στείρο ενέσιµο νερό Ph.Eur.) κάθε ένα φιαλίδιο περιέχει : NovoSeven 30 KIU/ml (0.6 mg/ml) Sodium Chloride Dihydrate 3 mg/ml Calcium Chloride Dihydrate 1.5 mg/ml Glycylglycine 1.3 mg/ml Polysorbate 80 0.1 mg/ml και Mannitol 30 mg/ml 6.2. Ασυµβατότητες Το NovoSeven δεν πρέπει να αναµειγνύεται µε διαλύµατα έγχυσης ή να χορηγείται στάγδην. 6.3. ιάρκεια Ζωής α. Eτοιµο προϊόν : 2 χρόνια β. Ανασυσταµένο προϊόν : Πρέπει να χορηγείται µέσα σε 3 ώρες από την ανασύσταση. 6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Το NovoSeven όταν διατηρείται στο ψυγείο (2 C - 8 C) διατηρεί τη βιολογική δραστικότητά του µέχρι την ηµεροµηνία λήξης η οποία αναφέρεται στη συσκευασία. εν πρέπει να χρησιµοποιείται µετά την ηµεροµηνία λήξης. Η κατάψυξη πρέπει να αποφεύγεται προκειµένου να προληφθεί βλάβη στο φιαλίδιο µε το διαλύτη. Επίσης, δεν πρέπει να εκτίθεται απ' ευθείας στον ήλιο. 6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη 6.5.α.Φιαλίδια µε το NovoSeven Από γυαλί τύπου I Ph. Eur. κλεισµένα µε πώµα από βρωµοβουτυλικό ελαστικό και κάλυµµα από αλουµίνιο. Τα κλειστά φιαλίδια είναι σφραγισµένα µε πλαστικό καπάκι (snapoff) από πολυπροπυλένιο. 6.5.β.Φιαλίδια µε το διαλύτη Από γυαλί τύπου I Ph.Eur. κλεισµένα µε ελαστικό δίσκο από βρωµοβουτύλιο και τεφλόν, και κάλυµµα από αλουµίνιο. Τα κλειστά φιαλίδια µε το διαλύτη είναι τέλος σφραγισµένα µε πλαστικό καπάκι (snap-off) από πολυπροπυλένιο. Σύριγγα για την ανασύσταση και χορήγηση Η σύριγγα µιάς χρήσης είναι από πολυπροπυλένιο σε µέγεθος 3 ml. 10
6.6. Οδηγίες χρήσης / χειρισµού 6.6.1.Ανασύσταση Να χρησιµοποιείτε πάντοτε άσηπτο τεχνική. 1. Φέρατε το NovoSeven (σκόνη) και το διαλύτη (στείρο ενέσιµο νερό Ph.Eur.) σε θερµοκρασία δωµατίου (όχι άνω των 37 C). 2. Αφαιρέστε το καπάκι από τα φιαλίδια µε τη σκόνη και το διαλύτη και αφήστε εκτεθειµένο το κεντρικό ελαστικό τµήµα του πώµατος. 3. Καθαρίστε τα πώµατα µε ένα βαµβάκι µε οινόπνευµα και αφήστε τα να στεγνώσουν πριν τα χρησιµοποιήσετε. 4. Για να βγάλετε τη βελόνα από τη συσκευασία, πιέστε το άκρο της. Βγάλτε το προστατευτικό κάλυµµα από τη βελόνα και προσαρµόστε τη στη σύριγγα µιάς χρήσης που είναι µέσα στο κουτί. 5. Τραβήξτε πίσω το έµβολο ώστε να εισχωρήσει ο αέρας µέσα στη σύριγγα. 6. Τρυπήστε µε τη βελόνα το κέντρο του ελαστικού πώµατος του φιαλιδίου µε το διαλύτη και ενέσατε αέρα µέσα στη φιάλη. Στη συνέχεια, κρατείστε τη φιάλη ανάποδα και τραβήξτε το περιεχόµενό της µέσα στη σύριγγα. 7. Ενέσατε το διαλύτη µέσα στο φιαλίδιο µε τη σκόνη, τρυπώντας στο κέντρο του ελαστικού πώµατος (η φιάλη µε τη σκόνη δεν περιέχει κενό). 8. Γυρίστε απαλά µέχρις ότου διαλυθεί. Η εσωκλειόµενη στη συσκευασία σύριγγα µιάς χρήσης προορίζεται για την ανασύσταση και χορήγηση του προϊόντος. To NovoSeven προορίζεται µόνο για ενδοφλέβια bolus ένεση και δεν πρέπει να αναµειγνύεται µε άλλα διαλύµατα έγχυσης ή να χορηγείται στάγδην. Να χορηγείται κατά προτίµηση αµέσως ή το πολύ εντός τριών (3) ωρών µετά από την ανασύσταση. Το υλικό της σύριγγας µιάς χρήσης είναι συµβατό µε το ανασυσταµένο προϊόν, αλλά το τελευταίο δεν πρέπει να διατηρείται µέσα σε πλαστικές σύριγγες. Τα φάρµακα που χορηγούνται παρεντερικά πρέπει πριν από τη χορήγηση να ελέγχονται µακροσκοπικά για τυχόν αιωρούµενα σωµατίδια ή αποχρωµατισµό εφ όσον το επιτρέπουν το διάλυµα και ο περιέκτης. 6.8. Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας - Παρασκευαστής Novo Nordisk A/S Novo Alle DK - 2880 Bagsvaerd Denmark τηλ : +45 44 44 88 88 11
7. Αριθµός Αδείας Κυκλοφορίας εν εφαρµόζεται. 8. Ηµεροµηνία Εγκρισης / 9. Ηµεροµην_α ΕγκρŽ ς / Αναθε_ρσς τ D..D. : 12
ΠΕΡΙΛΗΨΗ ΤΩΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΩΝ ΤΟΥ ΠΡΟΙΟΝΤΟΣ 1. Εµπορική Ονοµασία του Φαρµακευτικού Προϊόντος NovoSeven R 2. Ποιοτική Σύνθεση Ανασυνδυασµένος Παράγοντας Πήξης VIIa. Ο ανθρώπινος παράγοντας VII κλωνοποιήθηκε και εκφράσθηκε σε νεφρικά κύτταρα νεογνού hamster (κύτταρα ΒΗΚ). Ο ανασυνδυασµένος παράγοντας VII εκκρίνεται από τα κύτταρα ΒΗΚ και ενεργοποιείται κατά την διαδικασία της κάθαρσης. Ο ανασυνδυασµένος παράγοντας VIIa µε την ονοµασία NovoSeven οµοιάζει κατά πολύ από πλευράς δοµής µε τον από το ανθρώπινο πλάσµα προερχόµενο ενεργοποιηµένο παράγοντα VII. Προτεινόµενη ΙΝΝ ονοµασία : Eptacog alpha (activated) ιαλύτης : Στείρο ενέσιµο νερό Ph.Eur. Ποσοτική Σύνθεση Recombinant Coagulation Factor VIIa 120 K IU/vial (αντιστοιχεί σε 2.4 mg/vial) Στείρο ενέσιµο νερό Ph.Eur. 4.3 ml Σηµειώνεται ότι οι προαναφερθείσες µονάδες είναι διεθνείς µονάδες, οι οποίες µετρώνται σε αναφορά µε το πρώτο διεθνές πρότυπο του FVIIa, 89/688. Ως εκ τούτου δεν πρέπει οι µονάδες αυτές να εκληφθούν λανθασµένα ως µονάδες έκφρασης άλλων παραγόντων πήξης συµπεριλαµβανοµένου και του FVII. 1 KIU ισοδυναµεί µε 1000 IU ( ιεθνείς Μονάδες). 3. Φαρµακοτεχνική Μορφή Ο Ανασυνδυασµένος Παράγοντας Πήξης VIIa φέρεται ως λυοφιλοποιηµένη σκόνη (ενέσιµο λυόφιλο). Ο διαλύτης για την παρεντερική χορήγηση περιέχει Στείρο Ενέσιµο νερό Ph.Eur. Μετά την ανασύσταση µε το διατιθέµενο διαλύτη (στείρο ενέσιµο νερό Ph. Eur. 4.3 m) το NovoSeven χορηγείται εφάπαξ (bolus) ενδοφλεβίως. 4. Κλινικά Στοιχεία 4.1. Θεραπευτικές Ενδείξεις Σοβαρά αιµορραγικά επεισόδια σε ασθενείς µε αναστολείς (inhibitors) στους παράγοντες πήξης (VIIΙ ή IX). 13
4.2. οσολογία και Τρόπος Χορήγησης 4.2.1. οσολογία Εύρος δόσεων : Σε σοβαρά αιµορραγικά επεισόδια και στη χειρουργική Από 3-6 KIU (60-120 µg) / kg σωµατικού βάρους σε εφάπαξ δόση χορηγούµενη ενδοφλεβίως (bolus). Χρόνος χορήγησης : 2-5 min. ιαστήµατα µεταξύ των δόσεων : 2-3 ώρες αρχικά, αυξανόµενα σε 4-12 ώρες. Σοβαρά αιµορραγικά επεισόδια : Η δοσολογία ποικίλλει αναλόγως µε τον τύπο και τη σοβαρότητα των αιµορραγιών. Ως κατευθυντήρια οδηγία συνιστάται αρχική δοσολογία4.5 KIU ( 90 µg) / kg σωµατικού βάρους. Η συχνότητα των δόσεων πρέπει αρχικά να είναι κάθε δύο ώρες µέχρις ότου παρατηρηθεί κλινική βελτίωση. Αν ενδείκνυται συνέχιση της θεραπείας, τότε το διάστηµα µεταξύ των δόσεων µπορεί να αυξηθεί στις 3 ώρες για 1 έως 2 ηµέρες. Στη συνέχεια, το διάστηµα µεταξύ των δόσεων µπορεί να αυξηθεί διαδοχικά σε 4, 6, 8 ή 12 ώρες για όσο χρονικό διάστηµα θεραπείας έχει κριθεί ότι πρέπει να χορηγείται το φάρµακο. Ο χρόνος θεραπείας για ένα µείζον αιµορραγικό επεισόδιο µπορεί να είναι 2-3 εβδοµάδες, µπορεί όµως να παραταθεί εφόσον δικαιολογείται από κλινικής πλευράς. Χειρουργική : Μία αρχική δόση 4.5 KIU (90 µg) / kg σωµατικού βάρους πρέπει να χορηγείται αµέσως πριν τη διαδικασία. Η ίδια δόση πρέπει να επαναλαµβάνεται µετά από 2 ώρες και στη συνέχεια σε διαστήµατα 2-3 ωρών για τις πρώτες 24 έως 48 ώρες αναλόγως µε την εγχείρηση και την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Σε µείζονες χειρουργικές επεµβάσεις η δοσολογία πρέπει να συνεχίζεται µε διαστήµατα µεταξύ των δόσεων 2 έως 4 ωρών για 6 έως 7 ηµέρες. Τα διαστήµατα µεταξύ των δόσεων µπορεί στη συνέχεια να αυξηθούν σε 6-8 ώρες για 2 επιπλέον εβδοµάδες θεραπείας. Η θεραπεία µειζόνων χειρουργικών επεµβάσεων πρέπει να διαρκεί 2 έως 3 εβδοµάδες µέχρις επούλωσης του τραύµατος. 'Εχει αναφερθεί ότι αντιινωδολυτικά φάρµακα µειώνουν την απώλεια αίµατος σε χειρουργικές επεµβάσεις αιµορροφιλικών ασθενών, ιδιαίτερα σε περιοχές πλούσιες σε ινωδολυτική δραστηριότητα, όπως η στοµατική κοιλότητα. Η προκαταρκτική εµπειρία δείχνει επίσης, ότι η ταυτόχρονη χρήση αντιινωδολυτικών σε ελάσσονες και µείζονες χειρουργικές επεµβάσεις είναι ασφαλής από κλινικής πλευράς. Σε ασθενείς µε αναστολείς στον παράγοντα IΧ, ή µε επίκτητα αντισώµατα στον παράγοντα VIII, εµπειρία από τη χρήση NovoSeven υπάρχει µόνο σε µικρές χειρουργικές επεµβάσεις. Αλλα αιµορραγικά επεισόδια : Σε µία µελέτη η οποία έγινε προκειµένου να διερευνηθεί η χρήση του φαρµάκου σε αιµορραγίες των αρθρώσεων και των µυών σε δόσεις 35 και 70 µg (1.75-3.5 KIU) / kg σωµατικού βάρους, δεν αποδείχθηκε σαφής διαφορά µεταξύ των δύο δόσεων ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα. 14
4.2.2.Χορήγηση Κάνετε τη διάλυση όπως περιγράφεται στο κεφ. 6.6 και χορηγήστε µε εφάπαξ ενδοφλέβια ένεση (bolus) ως εξής : 1. Τραβήξτε πίσω το έµβολο για να εισχωρήσει αέρας µέσα στη σύριγγα. 2. Τρυπήστε µε τη βελόνα το φιαλίδιο µε το ανασυσταµένο NovoSeven. 3. Ενέστε τον αέρα µέσα στο φιαλίδιο και κατόπιν τραβήξτε το ανασυσταµένο προϊόν µέσα στη σύριγγα. 4. Αφαιρέστε τη βελόνα από τη σύριγγα και πετάξτε την. Κατόπιν χρησιµοποιείστε µία βελόνα κατάλληλη για ενδοφλέβια ένεση και χορηγείστε. Το NovoSeven δεν πρέπει να αναµειγνύεται µε διαλύµατα έγχυσης ή να χορηγείται στάγδην. 4.3. Αντενδείξεις Γνωστή υπερευαισθησία σε πρωτείνες ποντικών, χάµστερς, ή βοοειδών, ενδεχοµένως συνιστά αντένδειξη στη χορήγηση του NovoSeven. 4.4. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις & ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Σε παθολογικές καταστάσεις κατά τις οποίες ο παράγοντας των ιστών µπορεί νααναµένεται να εµφανιστεί στην κυκλοφορία, υπάρχει το ενδεχόµενοσχηµατισµών θρόµβων ήαύξηση του DIC σε συσχετισµό µε την θεραπεία µεnovoseven. Τύτοιες καταστάσεις µπορεί να αφορούν σε ασθενείς µε προχωρηµένηαρτηριοσκλήρυνση, σοβαρούς τραυµατισµούς, σηψαιµία, ή DIC. Επειδή ο Ανασυνδυασµένος Παράγοντας Πήξης VII NovoSeven περιέχει ίχνη Ι gg ποντικού (max : 1.2 ng / mg rfviia), βόεια Ι gg (max : 45 ng / mg rfviia), πρωτείνες hamster και βοοειδών (max : 23 ng πρωτείνης / mg rfviia), υπάρχει µία οριακή πιθανότητα οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία µε το συγκεκριµένο προϊόν να αναπτύξουν υπερευαισθησία σε αυτές τις πρωτείνες. Το προϊόν αυτό πρέπει να χορηγείται µόνο από εξειδικευµένα κέντρα στη θεραπεία ασθενών µε αναστολείς στους Παράγοντες πήξης VIIΙ ή ΙX. 4.5. Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φάρµακα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Παραµένει άγνωστος ο κίνδυνος πιθανής αλληλεπίδρασης µεταξύ του NovoSeven και υψηλών συµπυκνωµάτων παραγόντων πήξης. Η ταυτόχρονη χορήγηση συµπυκνωµάτων συµπλόκων προθροµβίνης ενεργοποιηµένων ή µη, πρέπει να αποφεύγεται. Εργαστηριακές δοκιµασίες Ο συσχετισµός µεταξύ του χρόνου προθροµβίνης (ΡΤ), του χρόνου ατελώς ενεργοποιηµένης θροµβοπλαστίνης (αρττ) και των επιπέδων της FVII : C (δράση επί της πήξης) στο πλάσµα έχει διερευνηθεί σε ένα κεντρικό εργαστήριο. 15
Σε καµµία από τις µετρήσεις δεν πιστοποιήθηκε το θεραπευτικό εύρος. H FVII : C µετρήθηκε σε σύστηµα πήξης ενός σταδίου το οποίο περιείχε πλάσµα χωρίς παράγοντα VII (ανοσολογικά αφαιρεµένο πλάσµα Novo Nordisk A/S) και θροµβοπλαστίνη από εγκέφαλο κονίκλου (τύπου C, Manchester Comparative Reagents Ltd., U.K.). Η διαδικασία πήξης άρχισε µε την προσθήκη θροµβοπλαστίνης και ιόντων Ca ++. Για τη βαθµονόµηση χρησιµοποιήθηκε συµπυκνωµένο κιτρικό πλάσµα από φυσιολογικούς υγιείς δότες και καθορίσθηκε αυθαιρέτως δραστικότητα της τάξης του 1 U/ml. Ο χρόνος προθροµβίνης (ΡΤ) µειώνεται στα 7 δευτερόλεπτα και φαίνεται ότι φθάνει στο ανώτατο όριο επιπέδων FVII : C στο πλάσµα της τάξης των 5 U/ml. Προκαταρκτικά δεδοµένα δεικνύουν ότι η κλινική βελτίωση συνδέεται µε µείωση του χρόνου προθροµβίνης (ΡΤ) κατά 3 έως 4 δευτερόλεπτα από τη βασική τιµή όπως επίσης ότι η µείωση αυτή διατηρείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε θεραπευτικές δόσεις. Ο χρόνος προθροµβίνης (ΡΤ) δεν µπορεί να χρησιµο-ποιηθεί προκειµένου να διαφοροποιήσει τα επίπεδα FVII : C του πλάσµατος σε υψηλότερα των 5 U/ml. H δοκιµασία PT διενεργείται σύµφωνα µε τις οδηγίες που δίνονται στο Kit' IL TEST (TM) PT - Fibrinogen το οποίο περιέχει : Calcium thromboplastin για τον ταυτόχρονο in vitro προσδιορισµό του χρόνου προθροµβίνης (ΡΤ) και του ινωδογόνου στο πλάσµα από το Εργαστήριο. ΠΡΟΣΟΧΗ : Οι πενικιλλίνες προκαλούν µείωση του χρόνου προθροµβίνης. Αν και η χορήγηση του NovoSeven µειώνει το χρόνο της ατελώς ενεργοποιηµένης θροµβοπλαστίνης (αptt), δεν παρατηρείται συνήθως οµαλοποίηση στις δόσεις ώστε να παρατηρηθεί κλινική βελτίωση. Η µέχρι σήµερα εµπειρία δεικνύει ότι µείωση 15-20 δευτερολέπτων συνδέεται µε κλινική βελτίωση. εν είναι γνωστό αν ο αptt εξυπηρετεί στην παρακολούθηση της θεραπείας. Η δοκιµασία aptt διενεργείται σύµφωνα µε τις οδηγίες που δίνονται στο Kit' IL TEST (TM) aptt -Micronized Silica : Κεφαλίνη µε micronized silica για τον in vitro προσδιορισµό του χρόνου ατελούς ενεργοποιηµένης θροµβοπλαστίνης (αptt) στο πλάσµα από το Εργαστήριο. Για όλες τις δοκιµασίες, διαφορετικές θροµβοπλαστίνες µπορεί να δώσουν διαφορετικά αποτελέσµατα. 4.6. Κύηση και Γαλουχία Χρήση κατά την κύηση Από µία µελέτη αναπαραγωγής σε ζώα, συµπεραίνεται ότι ενδοφλέβια χορήγηση του NovoSeven σε άρρενες και θήλεις επίµυες σε δόσεις έως 3.0 mg (150 KIU) / kg σωµατικού βάρους ηµερησίως δεν επέδρασε επί των σεξουαλικών επιδόσεων, της γονιµότητας και της πολλαπλής κύησης. εν είναι γνωστό αν το NovoSeven µπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έµβρυο όταν χορηγείται σε εγκύους ή να επηρεάσει την ικανότητα αναπαραγωγής. Το NovoSeven χορηγείται σε εγκύους µόνον εφόσον είναι απολύτως αναγκαίο. Χρήση κατά τη διάρκεια της γαλουχίας 16
εν είναι γνωστό εάν το φάρµακο απεκκρίνεται στο µητρικό γάλα, αλλά επειδή τα περισσότερα φάρµακα απεκκρίνονται, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το NovoSeven χορηγείται σε θηλάζουσες µητέρες. 4.7. Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανηµάτων εν υπάρχουν γνωστά αποτελέσµατα. 4.8. Ανεπιθύµητες ενέργειες Κατά τη διενέργεια κλινικών µελετών εµφανίστηκαν επτά (7) ανεπιθύµητες ενέργειες ελάσσονος σηµασίας στο δέρµα π.χ. εξάνθηµα, κνησµός, και 19 ανεπιθύµητες ενέργειες από συστηµατική απορρόφηση (ναυτία, πυρετός, πονοκέφαλος, κακουχία, διαφόρηση (εφίδρωση) και µεταβολές στην αρτηριακή πίεση). Οι τελευταίες αναφέρθηκαν µετά από περισσότερες των 8.000 ενέσεων. Ανεπιθύµητες ενέργειες µείζονος σηµασίας πιθανώς σχετιζόµενες µε τη θεραπεία αναφέρθηκαν σε επτά (7) περιπτώσεις (νεφρική ανεπάρκεια, αταξία, αγγειακές εγκεφαλικές διαταραχές, στηθάγχη, κολπική αρρυθµία και κυκλοφορική καταπληξία). Ενας ασθενής µε έλλειψη FVII ανέπτυξε αντισώµατα στον παράγοντα VII κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε NovoSeven. 4.9. Υπερδοσολογία Από τη χρήση του φαρµάκου σε ανθρώπους δεν αναφέρθηκαν επιπλοκές από υπερδοσολογία, ακόµη και µετά από εκ λάθους χορήγηση 800 µg/ (40 KIU) / kg σωµατικού βάρους. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1. Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία : Παράγοντες πήξης, ταξινόµηση ATC : Β02ΒD05. To NovoSeven περιέχει Ενεργοποιηµένο Ανασυνδυασµένο Παράγοντα Πήξης VII. O ρόλος του FVIIa στο µηχανισµό προαγωγής της αιµόστασης περιλαµβάνει απ' ευθείας ενεργοποίηση του FX σε FΧa διά της οποίας στη συνέχεια αρχίζει η µετατροπή της προθροµβίνης σε θροµβίνη οδηγώντας στο σχηµατισµό αιµοστατικού θρόµβου µε τη µετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες. Επιπροσθέτως, ο FVIIa ενεργοποιεί τον FIX σε FIXa. Κατ' ακολουθία λοιπόν, το αποτέλεσµα της φαρµακοδυναµικής δράσης του FVIIa πρέπει να προκαλεί αυξηµένο σχηµατισµό FIXa, FXa όπως επίσης και θροµβίνης. Εν τούτοις, η δραστικότητα του FVIIa αυξάνεται εντυπωσιακά όταν σχηµατίζεισύµπλοκο µε παράγοντα των ιστών /φωσφολιπίδια, τα οποία εµφανίζονταιτοπικά µετά από τραυµατισµό του αγγειακού τοιχώµατος. Εποµένως η δράση του rfviia θα προάγει µόνο την τοπική αιµόσταση. Η συστηµατική ενεργοποίηση του συστήµατος πήξης µπορεί να συµβεί σεασθενείς µε υποκείµενες νόσους οι οποίες προδιαθέτουν σε DIC. 17
5.2. Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Με τη χρήση δοκιµασίας πήγµατος η φαρµακοκινητική διερευνήθηκε σε 25 µη αιµορραγικά επεισόδια και σε 5 αιµορραγικά. Το NovoSeven χορηγήθηκε σε εφάπαξ δόσεις των 17.5 µg (0.875 KIU), 35 µg (1.75 KIU) και 70 µg (3.5 KIU) / kg σωµατικού βάρους. Στις πιο πάνω δόσεις, η φαρµακοκινητική του NovoSeven ακολούθησε την αρχή της γραµµικότητας. Η δράση του FVII στο µηχανισµό πήξης µετρήθηκε στο πλάσµα πριν και µετά από 24ωρη χορήγηση και αναλύθηκε. Σε µη αιµορραγικά επεισόδια ο µέσος όγκος κατανοµής στη σταθεροποιηµένη κατάσταση (steady state) και στην αποµάκρυνση ήταν 106 και 122 ml/kg στα δε αιµορραγικά 107 και 121 ml/kg αντίστοιχα. H µέση κάθαρση ήταν 31.0 ml/h/kg στα µη αιµορραγικά επεισόδια, στα δε αιµορραγικά 32.6 ml/h/kg. Η αποµάκρυνση του φαρµάκου περιεγράφη επίσης από το µέσο χρόνο παραµονής και το χρόνο ηµίσειας ζωής. Σε µη αιµορραγικά επεισόδια ο µέσος χρόνος παραµονής ήταν 3.44 ώρες και ο χρόνος ηµίσειας ζωής 2.89 h (µέσες τιµές). Σε αιµορραγικά επεισόδια η αποµάκρυνση ήταν ταχύτερη, καθ' ότι ο χρόνος παραµονής στο πλάσµα ήταν 2.97 h και ο χρόνος ηµίσειας ζωής 2.30 h (µέσες τιµές). Στα µη αιµορραγικά επεισόδια η in vivo µέση αποκατάσταση των επιπέδων στο πλάσµα ήταν 45.6%, στα δε αιµορραγικά 43.5%. Η σηµαντική διαφορά µεταξύ των πιο πάνω τιµών καταδεικνύει µία "κατανάλωση" του rfviia σε συσχετισµό µε βλάβη των ιστών. 5.3. Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια 'Ολα τα ευρήµατα στο πρόγραµµα της προκλινικής ασφάλειας συνδέονται µε το αποτέλεσµα από τη φαρµακολογική δράση του Ανασυνδυασµένου Παράγοντα Πήξης FVIIa. 6. Φαρµακευτικά στοιχεία 6.1. Κατάλογος µε τα έκδοχα Sodium Chloride Calcium Chloride Dihydrate Glycylglycine Polysorbate 80 Mannitol Μετά την ανασύσταση µε τον κατάλληλο όγκο διαλύτη (στείρο ενέσιµο νερό Ph.Eur.) κάθε ένα φιαλίδιο περιέχει : NovoSeven 30 KIU/ml (0.6 mg/ml) Sodium Chloride Dihydrate 3 mg/ml Calcium Chloride Dihydrate 1.5 mg/ml Glycylglycine 1.3 mg/ml Polysorbate 80 0.1 mg/ml και Mannitol 30 mg/ml 18
6.2. Ασυµβατότητες Το NovoSeven δεν πρέπει να αναµειγνύεται µε διαλύµατα έγχυσης ή να χορηγείται στάγδην. 6.3. ιάρκεια Ζωής α. Eτοιµο προϊόν : 2 χρόνια β. Ανασυσταµένο προϊόν : Πρέπει να χορηγείται µέσα σε 3 ώρες από την ανασύσταση. 6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Το NovoSeven όταν διατηρείται στο ψυγείο (2 C - 8 C) διατηρεί τη βιολογική δραστικότητά του µέχρι την ηµεροµηνία λήξης η οποία αναφέρεται στη συσκευασία. εν πρέπει να χρησιµοποιείται µετά την ηµεροµηνία λήξης. Η κατάψυξη πρέπει να αποφεύγεται προκειµένου να προληφθεί βλάβη στο φιαλίδιο µε το διαλύτη. Επίσης, δεν πρέπει να εκτίθεται απ' ευθείας στον ήλιο. 6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη 6.5.α.Φιαλίδια µε το NovoSeven Από γυαλί τύπου I Ph. Eur. κλεισµένα µε πώµα από βρωµοβουτυλικό ελαστικό και κάλυµµα από αλουµίνιο. Τα κλειστά φιαλίδια είναι σφραγισµένα µε πλαστικό καπάκι (snapoff) από πολυπροπυλένιο. 6.5.β.Φιαλίδια µε το διαλύτη Από γυαλί τύπου I Ph.Eur. κλεισµένα µε ελαστικό δίσκο από βρωµοβουτύλιο και τεφλόν, και κάλυµµα από αλουµίνιο. Τα κλειστά φιαλίδια µε το διαλύτη είναι τέλος σφραγισµένα µε πλαστικό καπάκι (snap-off) από πολυπροπυλένιο. Σύριγγα για την ανασύσταση και χορήγηση Η σύριγγα µιάς χρήσης είναι από πολυπροπυλένιο σε µέγεθος 6 ml. 6.6. Οδηγίες χρήσης / χειρισµού 6.6.1.Ανασύσταση Να χρησιµοποιείτε πάντοτε άσηπτο τεχνική. 1. Φέρατε το NovoSeven (σκόνη) και το διαλύτη (στείρο ενέσιµο νερό Ph.Eur.) σε θερµοκρασία δωµατίου (όχι άνω των 37 C). 2. Αφαιρέστε το καπάκι από τα φιαλίδια µε τη σκόνη και το διαλύτη και αφήστε εκτεθειµένο το κεντρικό ελαστικό τµήµα του πώµατος. 3. Καθαρίστε τα πώµατα µε ένα βαµβάκι µε οινόπνευµα και αφήστε τα να στεγνώσουν πριν τα χρησιµοποιήσετε. 4. Για να βγάλετε τη βελόνα από τη συσκευασία, πιέστε το άκρο της. Βγάλτε το προστατευτικό κάλυµµα από τη βελόνα και προσαρµόστε τη στη σύριγγα µιάς χρήσης που είναι µέσα στο κουτί. 19
5. Τραβήξτε πίσω το έµβολο ώστε να εισχωρήσει ο αέρας µέσα στη σύριγγα. 6. Τρυπήστε µε τη βελόνα το κέντρο του ελαστικού πώµατος του φιαλιδίου µε το διαλύτη και ενέσατε αέρα µέσα στη φιάλη. Στη συνέχεια, κρατείστε τη φιάλη ανάποδα και τραβήξτε το περιεχόµενό της µέσα στη σύριγγα. 7. Ενέσατε το διαλύτη µέσα στο φιαλίδιο µε τη σκόνη, τρυπώντας στο κέντρο του ελαστικού πώµατος (η φιάλη µε τη σκόνη δεν περιέχει κενό). 8. Γυρίστε απαλά µέχρις ότου διαλυθεί. Η εσωκλειόµενη στη συσκευασία σύριγγα µιάς χρήσης προορίζεται για την ανασύσταση και χορήγηση του προϊόντος. To NovoSeven προορίζεται µόνο για ενδοφλέβια bolus ένεση και δεν πρέπει να αναµειγνύεται µε άλλα διαλύµατα έγχυσης ή να χορηγείται στάγδην. Να χορηγείται κατά προτίµηση αµέσως ή το πολύ εντός τριών (3) ωρών µετά από την ανασύσταση. Το υλικό της σύριγγας µιάς χρήσης είναι συµβατό µε το ανασυσταµένο προϊόν, αλλά το τελευταίο δεν πρέπει να διατηρείται µέσα σε πλαστικές σύριγγες. Τα φάρµακα που χορηγούνται παρεντερικά πρέπει πριν από τη χορήγηση να ελέγχονται µακροσκοπικά για τυχόν αιωρούµενα σωµατίδια ή αποχρωµατισµό εφ όσον το επιτρέπουν το διάλυµα και ο περιέκτης. 6.8. Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας - Παρασκευαστής Novo Nordisk A/S Novo Alle DK - 2880 Bagsvaerd Denmark τηλ : +45 44 44 88 88 7. Αριθµός Αδείας Κυκλοφορίας εν εφαρµόζεται. 8. Ηµεροµηνία Εγκρισης / 9. Ηµεροµην_α ΕγκρŽ ς / Αναθε_ρσς τ D..D. : 20
1. Εµπορική Ονοµασία του Φαρµακευτικού Προϊόντος NovoSeven R 2. Ποιοτική Σύνθεση Ανασυνδυασµένος Παράγοντας Πήξης VIIa. Ο ανθρώπινος παράγοντας VII κλωνοποιήθηκε και εκφράσθηκε σε νεφρικά κύτταρα νεογνού hamster (κύτταρα ΒΗΚ). Ο ανασυνδυασµένος παράγοντας VII εκκρίνεται από τα κύτταρα ΒΗΚ και ενεργοποιείται κατά την διαδικασία της κάθαρσης. Ο ανασυνδυασµένος παράγοντας VIIa µε την ονοµασία NovoSeven οµοιάζει κατά πολύ από πλευράς δοµής µε τον από το ανθρώπινο πλάσµα προερχόµενο ενεργοποιηµένο παράγοντα VII. Προτεινόµενη ΙΝΝ ονοµασία : Eptacog alpha (activated) ιαλύτης : Στείρο ενέσιµο νερό Ph.Eur. Ποσοτική Σύνθεση Recombinant Coagulation Factor VIIa 240 K IU/vial (αντιστοιχεί σε 4.8 mg/vial) Στείρο ενέσιµο νερό Ph.Eur. 8.5 ml Σηµειώνεται ότι οι προαναφερθείσες µονάδες είναι διεθνείς µονάδες, οι οποίες µετρώνται σε αναφορά µε το πρώτο διεθνές πρότυπο του FVIIa, 89/688. Ως εκ τούτου δεν πρέπει οι µονάδες αυτές να εκληφθούν λανθασµένα ως µονάδες έκφρασης άλλων παραγόντων πήξης συµπεριλαµβανοµένου και του FVII. 1 KIU ισοδυναµεί µε 1000 IU ( ιεθνείς Μονάδες). 3. Φαρµακοτεχνική Μορφή Ο Ανασυνδυασµένος Παράγοντας Πήξης VIIa φέρεται ως λυοφιλοποιηµένη σκόνη (ενέσιµο λυόφιλο). Ο διαλύτης για την παρεντερική χορήγηση περιέχει Στείρο Ενέσιµο νερό Ph.Eur. Μετά την ανασύσταση µε το διατιθέµενο διαλύτη (στείρο ενέσιµο νερό Ph. Eur. 8.5 ml) το NovoSeven χορηγείται εφάπαξ (bolus) ενδοφλεβίως. 4. Κλινικά Στοιχεία 4.1. Θεραπευτικές Ενδείξεις Σοβαρά αιµορραγικά επεισόδια σε ασθενείς µε αναστολείς (inhibitors) στους παράγοντες πήξης (VIIΙ ή IX). 4.2. οσολογία και Τρόπος Χορήγησης 4.2.1. οσολογία Εύρος δόσεων : Σε σοβαρά αιµορραγικά επεισόδια και στη χειρουργική Από 3-6 KIU (60-120 µg) / kg σωµατικού βάρους σε εφάπαξ δόση χορηγούµενη ενδοφλεβίως (bolus). Χρόνος χορήγησης : 2-5 min. 21
ιαστήµατα µεταξύ των δόσεων : 2-3 ώρες αρχικά, αυξανόµενα σε 4-12 ώρες. Σοβαρά αιµορραγικά επεισόδια : Η δοσολογία ποικίλλει αναλόγως µε τον τύπο και τη σοβαρότητα των αιµορραγιών. Ως κατευθυντήρια οδηγία συνιστάται αρχική δοσολογία4.5 KIU ( 90 µg) / kg σωµατικού βάρους. Η συχνότητα των δόσεων πρέπει αρχικά να είναι κάθε δύο ώρες µέχρις ότου παρατηρηθεί κλινική βελτίωση. Αν ενδείκνυται συνέχιση της θεραπείας, τότε το διάστηµα µεταξύ των δόσεων µπορεί να αυξηθεί στις 3 ώρες για 1 έως 2 ηµέρες. Στη συνέχεια, το διάστηµα µεταξύ των δόσεων µπορεί να αυξηθεί διαδοχικά σε 4, 6, 8 ή 12 ώρες για όσο χρονικό διάστηµα θεραπείας έχει κριθεί ότι πρέπει να χορηγείται το φάρµακο. Ο χρόνος θεραπείας για ένα µείζον αιµορραγικό επεισόδιο µπορεί να είναι 2-3 εβδοµάδες, µπορεί όµως να παραταθεί εφόσον δικαιολογείται από κλινικής πλευράς. Χειρουργική : Μία αρχική δόση 4.5 KIU (90 µg) / kg σωµατικού βάρους πρέπει να χορηγείται αµέσως πριν τη διαδικασία. Η ίδια δόση πρέπει να επαναλαµβάνεται µετά από 2 ώρες και στη συνέχεια σε διαστήµατα 2-3 ωρών για τις πρώτες 24 έως 48 ώρες αναλόγως µε την εγχείρηση και την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Σε µείζονες χειρουργικές επεµβάσεις η δοσολογία πρέπει να συνεχίζεται µε διαστήµατα µεταξύ των δόσεων 2 έως 4 ωρών για 6 έως 7 ηµέρες. Τα διαστήµατα µεταξύ των δόσεων µπορεί στη συνέχεια να αυξηθούν σε 6-8 ώρες για 2 επιπλέον εβδοµάδες θεραπείας. Η θεραπεία µειζόνων χειρουργικών επεµβάσεων πρέπει να διαρκεί 2 έως 3 εβδοµάδες µέχρις επούλωσης του τραύµατος. 'Εχει αναφερθεί ότι αντιινωδολυτικά φάρµακα µειώνουν την απώλεια αίµατος σε χειρουργικές επεµβάσεις αιµορροφιλικών ασθενών, ιδιαίτερα σε περιοχές πλούσιες σε ινωδολυτική δραστηριότητα, όπως η στοµατική κοιλότητα. Η προκαταρκτική εµπειρία δείχνει επίσης, ότι η ταυτόχρονη χρήση αντιινωδολυτικών σε ελάσσονες και µείζονες χειρουργικές επεµβάσεις είναι ασφαλής από κλινικής πλευράς. Σε ασθενείς µε αναστολείς στον παράγοντα IΧ, ή µε επίκτητα αντισώµατα στον παράγοντα VIII, εµπειρία από τη χρήση NovoSeven υπάρχει µόνο σε µικρές χειρουργικές επεµβάσεις. Αλλα αιµορραγικά επεισόδια : Σε µία µελέτη η οποία έγινε προκειµένου να διερευνηθεί η χρήση του φαρµάκου σε αιµορραγίες των αρθρώσεων και των µυών σε δόσεις 35 και 70 µg (1.75-3.5 KIU) / kg σωµατικού βάρους, δεν αποδείχθηκε σαφής διαφορά µεταξύ των δύο δόσεων ως προς την ασφάλεια και την αποτελεσµατικότητα. 4.2.2.Χορήγηση Κάνετε τη διάλυση όπως περιγράφεται στο κεφ. 6.6 και χορηγήστε µε εφάπαξ ενδοφλέβια ένεση (bolus) ως εξής : 1. Τραβήξτε πίσω το έµβολο για να εισχωρήσει αέρας µέσα στη σύριγγα. 2. Τρυπήστε µε τη βελόνα το φιαλίδιο µε το ανασυσταµένο NovoSeven. 3. Ενέστε τον αέρα µέσα στο φιαλίδιο και κατόπιν τραβήξτε το ανασυσταµένο προϊόν µέσα στη σύριγγα. 4. Αφαιρέστε τη βελόνα από τη σύριγγα και πετάξτε την. Κατόπιν χρησιµοποιείστε µία βελόνα κατάλληλη για ενδοφλέβια ένεση και χορηγείστε. Το NovoSeven δεν πρέπει να αναµειγνύεται µε διαλύµατα έγχυσης ή να χορηγείται στάγδην. 22
4.3. Αντενδείξεις Γνωστή υπερευαισθησία σε πρωτείνες ποντικών, χάµστερς, ή βοοειδών, ενδεχοµένως συνιστά αντένδειξη στη χορήγηση του NovoSeven. 4.4. Ιδιαίτερες προειδοποιήσεις & ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χρήση Σε παθολογικές καταστάσεις κατά τις οποίες ο παράγοντας των ιστών µπορεί νααναµένεται να εµφανιστεί στην κυκλοφορία, υπάρχει το ενδεχόµενοσχηµατισµών θρόµβων ήαύξηση του DIC σε συσχετισµό µε την θεραπεία µεnovoseven. Τύτοιες καταστάσεις µπορεί να αφορούν σε ασθενείς µε προχωρηµένηαρτηριοσκλήρυνση, σοβαρούς τραυµατισµούς, σηψαιµία, ή DIC. Επειδή ο Ανασυνδυασµένος Παράγοντας Πήξης VII NovoSeven περιέχει ίχνη Ι gg ποντικού (max : 1.2 ng / mg rfviia), βόεια Ι gg (max : 45 ng / mg rfviia), πρωτείνες hamster και βοοειδών (max : 23 ng πρωτείνης / mg rfviia), υπάρχει µία οριακή πιθανότητα οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία µε το συγκεκριµένο προϊόν να αναπτύξουν υπερευαισθησία σε αυτές τις πρωτείνες. Το προϊόν αυτό πρέπει να χορηγείται µόνο από εξειδικευµένα κέντρα στη θεραπεία ασθενών µε αναστολείς στους Παράγοντες πήξης VIIΙ ή ΙX. 4.5. Αλληλεπιδράσεις µε άλλα φάρµακα και άλλες µορφές αλληλεπίδρασης Παραµένει άγνωστος ο κίνδυνος πιθανής αλληλεπίδρασης µεταξύ του NovoSeven και υψηλών συµπυκνωµάτων παραγόντων πήξης. Η ταυτόχρονη χορήγηση συµπυκνωµάτων συµπλόκων προθροµβίνης ενεργοποιηµένων ή µη, πρέπει να αποφεύγεται. Εργαστηριακές δοκιµασίες Ο συσχετισµός µεταξύ του χρόνου προθροµβίνης (ΡΤ), του χρόνου ατελώς ενεργοποιηµένης θροµβοπλαστίνης (αρττ) και των επιπέδων της FVII : C (δράση επί της πήξης) στο πλάσµα έχει διερευνηθεί σε ένα κεντρικό εργαστήριο. Σε καµµία από τις µετρήσεις δεν πιστοποιήθηκε το θεραπευτικό εύρος. H FVII : C µετρήθηκε σε σύστηµα πήξης ενός σταδίου το οποίο περιείχε πλάσµα χωρίς παράγοντα VII (ανοσολογικά αφαιρεµένο πλάσµα Novo Nordisk A/S) και θροµβοπλαστίνη από εγκέφαλο κονίκλου (τύπου C, Manchester Comparative Reagents Ltd., U.K.). Η διαδικασία πήξης άρχισε µε την προσθήκη θροµβοπλαστίνης και ιόντων Ca ++. Για τη βαθµονόµηση χρησιµοποιήθηκε συµπυκνωµένο κιτρικό πλάσµα από φυσιολογικούς υγιείς δότες και καθορίσθηκε αυθαιρέτως δραστικότητα της τάξης του 1 U/ml. Ο χρόνος προθροµβίνης (ΡΤ) µειώνεται στα 7 δευτερόλεπτα και φαίνεται ότι φθάνει στο ανώτατο όριο επιπέδων FVII : C στο πλάσµα της τάξης των 5 U/ml. 23
Προκαταρκτικά δεδοµένα δεικνύουν ότι η κλινική βελτίωση συνδέεται µε µείωση του χρόνου προθροµβίνης (ΡΤ) κατά 3 έως 4 δευτερόλεπτα από τη βασική τιµή όπως επίσης ότι η µείωση αυτή διατηρείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε θεραπευτικές δόσεις. Ο χρόνος προθροµβίνης (ΡΤ) δεν µπορεί να χρησιµο-ποιηθεί προκειµένου να διαφοροποιήσει τα επίπεδα FVII : C του πλάσµατος σε υψηλότερα των 5 U/ml. H δοκιµασία PT διενεργείται σύµφωνα µε τις οδηγίες που δίνονται στο Kit' IL TEST (TM) PT - Fibrinogen το οποίο περιέχει : Calcium thromboplastin για τον ταυτόχρονο in vitro προσδιορισµό του χρόνου προθροµβίνης (ΡΤ) και του ινωδογόνου στο πλάσµα από το Εργαστήριο. ΠΡΟΣΟΧΗ : Οι πενικιλλίνες προκαλούν µείωση του χρόνου προθροµβίνης. Αν και η χορήγηση του NovoSeven µειώνει το χρόνο της ατελώς ενεργοποιηµένης θροµβοπλαστίνης (αptt), δεν παρατηρείται συνήθως οµαλοποίηση στις δόσεις ώστε να παρατηρηθεί κλινική βελτίωση. Η µέχρι σήµερα εµπειρία δεικνύει ότι µείωση 15-20 δευτερολέπτων συνδέεται µε κλινική βελτίωση. εν είναι γνωστό αν ο αptt εξυπηρετεί στην παρακολούθηση της θεραπείας. Η δοκιµασία aptt διενεργείται σύµφωνα µε τις οδηγίες που δίνονται στο Kit' IL TEST (TM) aptt -Micronized Silica : Κεφαλίνη µε micronized silica για τον in vitro προσδιορισµό του χρόνου ατελούς ενεργοποιηµένης θροµβοπλαστίνης (αptt) στο πλάσµα από το Εργαστήριο. Για όλες τις δοκιµασίες, διαφορετικές θροµβοπλαστίνες µπορεί να δώσουν διαφορετικά αποτελέσµατα. 4.6. Κύηση και Γαλουχία Χρήση κατά την κύηση Από µία µελέτη αναπαραγωγής σε ζώα, συµπεραίνεται ότι ενδοφλέβια χορήγηση του NovoSeven σε άρρενες και θήλεις επίµυες σε δόσεις έως 3.0 mg (150 KIU) / kg σωµατικού βάρους ηµερησίως δεν επέδρασε επί των σεξουαλικών επιδόσεων, της γονιµότητας και της πολλαπλής κύησης. εν είναι γνωστό αν το NovoSeven µπορεί να προκαλέσει βλάβη στο έµβρυο όταν χορηγείται σε εγκύους ή να επηρεάσει την ικανότητα αναπαραγωγής. Το NovoSeven χορηγείται σε εγκύους µόνον εφόσον είναι απολύτως αναγκαίο. Χρήση κατά τη διάρκεια της γαλουχίας εν είναι γνωστό εάν το φάρµακο απεκκρίνεται στο µητρικό γάλα, αλλά επειδή τα περισσότερα φάρµακα απεκκρίνονται, πρέπει να δίνεται προσοχή όταν το NovoSeven χορηγείται σε θηλάζουσες µητέρες. 4.7. Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού µηχανηµάτων εν υπάρχουν γνωστά αποτελέσµατα. 24
4.8. Ανεπιθύµητες ενέργειες Κατά τη διενέργεια κλινικών µελετών εµφανίστηκαν επτά (7) ανεπιθύµητες ενέργειες ελάσσονος σηµασίας στο δέρµα π.χ. εξάνθηµα, κνησµός, και 19 ανεπιθύµητες ενέργειες από συστηµατική απορρόφηση (ναυτία, πυρετός, πονοκέφαλος, κακουχία, διαφόρηση (εφίδρωση) και µεταβολές στην αρτηριακή πίεση). Οι τελευταίες αναφέρθηκαν µετά από περισσότερες των 8.000 ενέσεων. Ανεπιθύµητες ενέργειες µείζονος σηµασίας πιθανώς σχετιζόµενες µε τη θεραπεία αναφέρθηκαν σε επτά (7) περιπτώσεις (νεφρική ανεπάρκεια, αταξία, αγγειακές εγκεφαλικές διαταραχές, στηθάγχη, κολπική αρρυθµία και κυκλοφορική καταπληξία). Ενας ασθενής µε έλλειψη FVII ανέπτυξε αντισώµατα στον παράγοντα VII κατά τη διάρκεια της θεραπείας µε NovoSeven. 4.9. Υπερδοσολογία Από τη χρήση του φαρµάκου σε ανθρώπους δεν αναφέρθηκαν επιπλοκές από υπερδοσολογία, ακόµη και µετά από εκ λάθους χορήγηση 800 µg/ (40 KIU) / kg σωµατικού βάρους. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ Ι ΙΟΤΗΤΕΣ 5.1. Φαρµακοδυναµικές ιδιότητες Φαρµακοθεραπευτική κατηγορία : Παράγοντες πήξης, ταξινόµηση ATC : Β02ΒD05. To NovoSeven περιέχει Ενεργοποιηµένο Ανασυνδυασµένο Παράγοντα Πήξης VII. O ρόλος του FVIIa στο µηχανισµό προαγωγής της αιµόστασης περιλαµβάνει απ' ευθείας ενεργοποίηση του FX σε FΧa διά της οποίας στη συνέχεια αρχίζει η µετατροπή της προθροµβίνης σε θροµβίνη οδηγώντας στο σχηµατισµό αιµοστατικού θρόµβου µε τη µετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες. Επιπροσθέτως, ο FVIIa ενεργοποιεί τον FIX σε FIXa. Κατ' ακολουθία λοιπόν, το αποτέλεσµα της φαρµακοδυναµικής δράσης του FVIIa πρέπει να προκαλεί αυξηµένο σχηµατισµό FIXa, FXa όπως επίσης και θροµβίνης. Εν τούτοις, η δραστικότητα του FVIIa αυξάνεται εντυπωσιακά όταν σχηµατίζεισύµπλοκο µε παράγοντα των ιστών /φωσφολιπίδια, τα οποία εµφανίζονταιτοπικά µετά από τραυµατισµό του αγγειακού τοιχώµατος. Εποµένως η δράση του rfviia θα προάγει µόνο την τοπική αιµόσταση. Η συστηµατική ενεργοποίηση του συστήµατος πήξης µπορεί να συµβεί σεασθενείς µε υποκείµενες νόσους οι οποίες προδιαθέτουν σε DIC. 5.2. Φαρµακοκινητικές ιδιότητες Με τη χρήση δοκιµασίας πήγµατος η φαρµακοκινητική διερευνήθηκε σε 25 µη αιµορραγικά επεισόδια και σε 5 αιµορραγικά. Το NovoSeven χορηγήθηκε σε εφάπαξ δόσεις των 17.5 µg (0.875 KIU), 35 µg (1.75 KIU) και 70 µg (3.5 KIU) / kg σωµατικού βάρους. Στις πιο πάνω δόσεις, η φαρµακοκινητική του NovoSeven ακολούθησε την αρχή της γραµµικότητας. Η δράση του FVII στο µηχανισµό πήξης µετρήθηκε στο πλάσµα πριν και µετά από 24ωρη χορήγηση και αναλύθηκε. Σε µη αιµορραγικά επεισόδια ο µέσος όγκος κατανοµής στη σταθεροποιηµένη κατάσταση (steady state) και στην αποµάκρυνση ήταν 106 και 122 ml/kg στα δε αιµορραγικά 107 και 121 ml/kg αντίστοιχα. H µέση κάθαρση ήταν 31.0 ml/h/kg στα µη αιµορραγικά επεισόδια, στα δε αιµορραγικά 32.6 ml/h/kg. 25
Η αποµάκρυνση του φαρµάκου περιεγράφη επίσης από το µέσο χρόνο παραµονής και το χρόνο ηµίσειας ζωής. Σε µη αιµορραγικά επεισόδια ο µέσος χρόνος παραµονής ήταν 3.44 ώρες και ο χρόνος ηµίσειας ζωής 2.89 h (µέσες τιµές). Σε αιµορραγικά επεισόδια η αποµάκρυνση ήταν ταχύτερη, καθ' ότι ο χρόνος παραµονής στο πλάσµα ήταν 2.97 h και ο χρόνος ηµίσειας ζωής 2.30 h (µέσες τιµές). Στα µη αιµορραγικά επεισόδια η in vivo µέση αποκατάσταση των επιπέδων στο πλάσµα ήταν 45.6%, στα δε αιµορραγικά 43.5%. Η σηµαντική διαφορά µεταξύ των πιο πάνω τιµών καταδεικνύει µία "κατανάλωση" του rfviia σε συσχετισµό µε βλάβη των ιστών. 5.3. Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια 'Ολα τα ευρήµατα στο πρόγραµµα της προκλινικής ασφάλειας συνδέονται µε το αποτέλεσµα από τη φαρµακολογική δράση του Ανασυνδυασµένου Παράγοντα Πήξης FVIIa. 6. Φαρµακευτικά στοιχεία 6.1. Κατάλογος µε τα έκδοχα Sodium Chloride Calcium Chloride Dihydrate Glycylglycine Polysorbate 80 Mannitol Μετά την ανασύσταση µε τον κατάλληλο όγκο διαλύτη (στείρο ενέσιµο νερό Ph.Eur.) κάθε ένα φιαλίδιο περιέχει : NovoSeven 30 KIU/ml (0.6 mg/ml) Sodium Chloride Dihydrate 3 mg/ml Calcium Chloride Dihydrate 1.5 mg/ml Glycylglycine 1.3 mg/ml Polysorbate 80 0.1 mg/ml και Mannitol 30 mg/ml 6.2. Ασυµβατότητες Το NovoSeven δεν πρέπει να αναµειγνύεται µε διαλύµατα έγχυσης ή να χορηγείται στάγδην. 6.3. ιάρκεια Ζωής α. Eτοιµο προϊόν : 2 χρόνια β. Ανασυσταµένο προϊόν : Πρέπει να χορηγείται µέσα σε 3 ώρες από την ανασύσταση. 6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος Το NovoSeven όταν διατηρείται στο ψυγείο (2 C - 8 C) διατηρεί τη βιολογική δραστικότητά του µέχρι την ηµεροµηνία λήξης η οποία αναφέρεται στη συσκευασία. εν πρέπει να χρησιµοποιείται µετά την ηµεροµηνία λήξης. Η κατάψυξη πρέπει να αποφεύγεται προκειµένου να προληφθεί βλάβη στο φιαλίδιο µε το διαλύτη. Επίσης, δεν πρέπει να εκτίθεται απ' ευθείας στον ήλιο. 6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη 26
6.5.α.Φιαλίδια µε το NovoSeven Από γυαλί τύπου I Ph. Eur. κλεισµένα µε πώµα από βρωµοβουτυλικό ελαστικό και κάλυµµα από αλουµίνιο. Τα κλειστά φιαλίδια είναι σφραγισµένα µε πλαστικό καπάκι (snapoff) από πολυπροπυλένιο. 6.5.β.Φιαλίδια µε το διαλύτη Από γυαλί τύπου I Ph.Eur. κλεισµένα µε ελαστικό δίσκο από βρωµοβουτύλιο και τεφλόν, και κάλυµµα από αλουµίνιο. Τα κλειστά φιαλίδια µε το διαλύτη είναι τέλος σφραγισµένα µε πλαστικό καπάκι (snap-off) από πολυπροπυλένιο. Σύριγγα για την ανασύσταση και χορήγηση Η σύριγγα µιάς χρήσης είναι από πολυπροπυλένιο σε µέγεθος 12 ml. 6.6. Οδηγίες χρήσης / χειρισµού 6.6.1.Ανασύσταση Να χρησιµοποιείτε πάντοτε άσηπτο τεχνική. 1. Φέρατε το NovoSeven (σκόνη) και το διαλύτη (στείρο ενέσιµο νερό Ph.Eur.) σε θερµοκρασία δωµατίου (όχι άνω των 37 C). 2. Αφαιρέστε το καπάκι από τα φιαλίδια µε τη σκόνη και το διαλύτη και αφήστε εκτεθειµένο το κεντρικό ελαστικό τµήµα του πώµατος. 3. Καθαρίστε τα πώµατα µε ένα βαµβάκι µε οινόπνευµα και αφήστε τα να στεγνώσουν πριν τα χρησιµοποιήσετε. 4. Για να βγάλετε τη βελόνα από τη συσκευασία, πιέστε το άκρο της. Βγάλτε το προστατευτικό κάλυµµα από τη βελόνα και προσαρµόστε τη στη σύριγγα µιάς χρήσης που είναι µέσα στο κουτί. 5. Τραβήξτε πίσω το έµβολο ώστε να εισχωρήσει ο αέρας µέσα στη σύριγγα. 6. Τρυπήστε µε τη βελόνα το κέντρο του ελαστικού πώµατος του φιαλιδίου µε το διαλύτη και ενέσατε αέρα µέσα στη φιάλη. Στη συνέχεια, κρατείστε τη φιάλη ανάποδα και τραβήξτε το περιεχόµενό της µέσα στη σύριγγα. 7. Ενέσατε το διαλύτη µέσα στο φιαλίδιο µε τη σκόνη, τρυπώντας στο κέντρο του ελαστικού πώµατος (η φιάλη µε τη σκόνη δεν περιέχει κενό). 8. Γυρίστε απαλά µέχρις ότου διαλυθεί. Η εσωκλειόµενη στη συσκευασία σύριγγα µιάς χρήσης προορίζεται για την ανασύσταση και χορήγηση του προϊόντος. To NovoSeven προορίζεται µόνο για ενδοφλέβια bolus ένεση και δεν πρέπει να αναµειγνύεται µε άλλα διαλύµατα έγχυσης ή να χορηγείται στάγδην. Να χορηγείται κατά προτίµηση αµέσως ή το πολύ εντός τριών (3) ωρών µετά από την ανασύσταση. Το υλικό της σύριγγας µιάς χρήσης είναι συµβατό µε το ανασυσταµένο προϊόν, αλλά το τελευταίο δεν πρέπει να διατηρείται µέσα σε πλαστικές σύριγγες. 27
Τα φάρµακα που χορηγούνται παρεντερικά πρέπει πριν από τη χορήγηση να ελέγχονται µακροσκοπικά για τυχόν αιωρούµενα σωµατίδια ή αποχρωµατισµό εφ όσον το επιτρέπουν το διάλυµα και ο περιέκτης. 6.8. Κάτοχος της άδειας κυκλοφορίας - Παρασκευαστής Novo Nordisk A/S Novo Alle DK - 2880 Bagsvaerd Denmark τηλ : +45 44 44 88 88 7. Αριθµός Αδείας Κυκλοφορίας εν εφαρµόζεται. 8. Ηµεροµηνία Εγκρισης / 9. Ηµεροµην_α ΕγκρŽ ς / Αναθε_ρσς τ D..D. : 28
ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ ΙΙ - Α ΕΙΑ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ ΚΑΙ ΟΡΟΙ ΓΙΑ ΤΗΝ Α ΕΙΑ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 29
Α. ΚΑΤΟΧΟΣ (ΟΙ) Α ΕΙΑΣ ΠΑΡΑΣΚΕΥΗΣ (άρθρο 16 παράγραφος 1 και/ή 3 της οδηγίας 75/319/ΕΟΚ του Συµβουλίου, όπως έχειτροποποιηθεί) Παρασκευαστής της ενεργού ουσίας Novo-Nordisk A/S Hallas Alle, DK-4400 Kalundborg, Denmark Παρασκευαστής και αποθήκευση του τελικού φαρµακευτικού ιδιοσκευάσµατος Novo-Nordisk A/S Hagedorsvej, DK-2820 Gentofte, Denmark Παρασκευαστής υπεύθυνος για την κυκλοφορία στην Ευρωπαϊκή Ένωση Novo-Nordisk A/S Hagedorsvej, DK-2820 Gentofte, Denmark Έχει δοθεί άδεια παρασκευής στην Novo Nordisk A/S Denmark για τους τρεις αυτούς χώρουςαπό το Εθνικό Συµβούλιο Υγείας (SUNDHEDSSTYRELSEN) στις 21 Νοεµβρίου 1994. Β. ΟΡΟΙ Ή ΠΕΡΙΟΡΙΣΜΟΙ ΟΣΟΝ ΑΦΟΡΑ ΤΗ ΙΑΘΕΣΗ ΚΑΙ ΧΡΗΣΗ Άρθρα 2 και 3 της οδηγίας 92/26/ΕΟΚ και άρθρο 13.3 του κανονισµού 2309/93 ΕΚ τουσυµβουλίου Φαρµακευτικό προϊόν υποκείµενο σε µη ανανεώσιµη περιορισµένη ιατρική συνταγή 30