Μούντζιος Ιωάννης Παθολόγος-Ογκολόγος Ογκολογική Κλινική 251 Γενικό Νοσοκομείο Αεροπορίας

Μούντζιος Ιωάννης Παθολόγος-Ογκολόγος Ογκολογική Κλινική 251 Γενικό Νοσοκομείο Αεροπορίας

Platinum analogues (cisplatin, carboplatin) Gemcitabine Pemetrexed Taxanes (docetaxel, paclitaxel) Vinca alcaloids (vinorelbine)

Cisplatin, Carboplatin Αλκυλίωση γουανίνης (Ν7)

Docetaxel, paclitaxel Αναστέλλουν τον αποπολυμερισμό των μικροσωληνίσκων Taxus brevifolia Taxus baccata

Vinorelbine Εμποδίζει τον πολυμερισμό των μικροσωληνίσκων

Gemcitabine Ανταγωνίζεται την τριφωσφορική δεοξυκυτιδίνη (dctp) για ενσωμάτωση στο DNA και αναστολή της σύνθεσης του Αναστέλλει την ριβονουκλεοτιδιοαναγωγάση

Pemetrexed Αναστολή λειτουργίας ενζύμων απαραίτητων για την σύνθεση του DNA

p value No. of comparisons No. of patients Ratio (95% CI)* Treatment effect Heterogeneity Absolute benefit (%) Response rate 2 vs 1 agent 3 vs 2 agents 33 34 7,175 4,814 0.42 (0.37 0.47) 0.66 (0.58 0.75) <0.001 <0.001 <0.001 0.06 13 8 1-year survival 2 vs 1 agent 3 vs 2 agents 13 10 4,125 2,249 0.80 (0.70 0.91) 1.01 (0.85 1.21) <0.001 0.88 0.03 0.59 5 0 Median survival 2 vs 1 agent 3 vs 2 agents 30 30 6,022 4,550 0.83 (0.79 0.89) 1.00 (0.94 1.06) <0.001 0.97 <0.001 0.04 NA NA *Ratio is either an odds ratio or median ratio The two odds ratios were significantly different (p<0.001) The two odds ratios were significantly different (p=0.04) Data not possible to calculate Delbaldo C, et al. JAMA 2004;292:470 84

PS 0-2 1 st line Συνδυασμένη χημειοθεραπεία δύο φαρμάκων (platinum-based or platinum free) x 4-6 cy Προσθήκη τρίτου κυτταροστατικού δεν προσφέρει όφελος (Azim et al, Meta-analysis, Lung Cancer 2009) Socinski et al, CHEST 2007,132:277s-289s; Azzoli et al,j Clin Oncol, 2009 ;27;6251-66; NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. v.2.2009 Non-Small-Cell Lung Cancer

ECOG trial N=1,207 Paclitaxel + Cisplatin Gemcitabine + Cisplatin (European standard ) Docetaxel + Cisplatin Paclitaxel + Carboplatin (US standard ) Equal efficacy in RR & OS Schiller J et al. N Engl J Med 2002;346:92-98

38 τυχαιοποιημένες μελέτες N=6504 ασθενείς Πλατινούχα σχετίζονται με: Σημαντική αύξηση στο ORR (OR, 1.62; 95% CI, 1.46 to 1.8; P <.0001) Σημαντική αύξηση στην 1- έτους επιβίωση (OR, 1.21; 95% CI, 1.09 to 1.35; P =.0003) Σημαντική αύξηση στην τοξικότητα Copyright American Society of Clinical Oncology D'Addario, G. et al. J Clin Oncol; 23:2926-2936 2005

8 τυχαιοποιημένες μελέτες n=2805 ασθενείς Cisplatin vs carboplatin Σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης (OR, 1.36; 95% CI, 1.15 to 1.61; P <.001) Σημαντικά μεγαλύτερη 1-έτους επιβίωση (HR, 1.106; 95% CI, 1.005 to 1.218; P =.039) (σε συνδυασμό με 3 ης γενιάς παράγοντες) Hotta, K. et al. J Clin Oncol; 22:3852-3859 2004 Copyright American Society of Clinical Oncology

Stage IIIB/IV NSCLC PS 0-1 No prior chemo B12/Folate in both arms R Pemetrexed 500 mg/m 2 Day 1 Cisplatin 75 mg/m 2 Day 1 Cycle = 21 days Primary objective: Overall Survival Non-inferiority design N = 1,725 patients, enrollment complete Final analysis at 1,190 deaths Cisplatin 75 mg/m 2 Day 1 Gemcitabine 1,250 mg/m 2 Day 1, 8 Cycle = 21 days Scagliotti et al, JCO, 2008, 26: 3543-51

Scagliotti et al, JCO, 2008, 26: 3543-51

Scagliotti et al, JCO, 2008, 26: 3543-51

*p<0.005, p<0.05 Ο συνδυασμός gemcitabine/cisplatin επιτυγχάνει σημαντικά καλύτερη επιβίωση σε ασθενείς με πλακώδες ΜΜΚΠ Ο συνδυασμός pemetrexed/cisplatin επιτυγχάνει σημαντικά καλύτερη επιβίωση σε ασθενείς με μη-πλακώδες ΜΜΚΠ Scagliotti et al, JCO, 2008, 26: 3543-51

Η σηματοδότηση του EGFR διαμεσολαβεί σημαντικές διαδικασίες ογκογένεσης. PTEN Πολλαπλασιασμος/ ωρίμανση PI3-K Akt py Μεταγραφή γονιδίων Εξέλιξη κυτταρικού κύκλου P P py STAT3 DNA Myc JunFos Myc py GRB2 Cyclin D1 Cyclin D1 Προσδέτης EGFR EGFR-TK SOS RAS MEK RAF MAPK Επιβίωση (μη απόπτωση) Χημειοθεραπεία / Ραδιοθεραπεία / Ορμονική αντίσταση Αγγειογένεση Μετάσταση Wells 1999, Baselga 2000

EGFR MoAbs EGFR-TKIs

Trial N Treatment OS (mo) P-value FLEX study Pirker, Lancet, 2009 BMS 099 Lynch et al, JCO 2009 1125 CDDP /VNB +/- cetuximab 676 Carbo /taxane +/- cetuximab 11.3 vs. 10.1 0.044 PFS: 4.4 vs. 4.24 0.236

CT + Cetuximab CT p-value RR 36 % 29 % 0.012 PFS 4.8 months 4.8 months TTF 4.2 months 3.7 months OS 11.3 months 10.1 months 1-year OS 47% 42% HR 0.943 [0.825 1.077] ns HR 0.860 [0.761 0.971] 0.015 HR 0.871 [0.762 0.996] 0.044 Toxicity (griii/iv) Treatment related deaths 91% 86% NS 3% 2% NS

Ο μεμβρανικός υποδοχέας EGFR ενεργοποιείται μετά από σύνδεση με τον αντίστοιχο συνδέτη, που οδηγεί σε ομο- ή έτεροδιμερισμό του υποδοχέα κι ενεργοποίηση του ενδοκυτταρίου τμήματος (ΤΚ) Υπερβολική ενεργοποίηση του υποδοχέα μπορεί να προκύψει σε αυξημένη διαθεσιμότητα του συνδέτη, υπερέκφραση του υποδοχέα ή παρουσία ενεργοποιού μετάλλαξης στο γονίδιο του υποδοχέα Το Gefitinib και erlotinib είναι ένας μικρομοριακός, από του στόματος χορηγούμενος, αναστολέας της κινάσης της τυροσίνης του EGFR

Η κατανομή των ενεργών μεταλλάξεων μεταξύ των θετικών στις EGFR μεταλλάξεις ασθενών. Περιοχή ρύθμισης Σημείο Πρόσδεσης του ATP Διαμεμβρανική Περιοχή C-lobe N-lobe Εξωκυττάρια Περιοχή ΠεριοχήT K A-loop Chelix P-loop 21 20 19 18 Κατανομή των διαφόρων τύπων μετάλλαξης (% μεταλλάξεων) Ανασκόπηση βιβλιογραφίας Μελέτες σε Ασιάτες Μελέτες σε μη Ασιάτες Πιο σημαντικοί τύποι μεταλλάξεων Βιβλιογραφία (n=1523) Βιβλιογραφία (n=583) Exon 19 deletion 51% 58% Exon 21 point mutation L858R 42% 32% Exon 20 2% 6% Exon 18 G719A/C 3% 2% Exon 21 L861Q 1% 1% Μερικοί ασθενείς είχαν περισσότερους από έναν τύπο μεταλλάξεων

Πιθανότητα PFS Μέσο PFS (μήνες) Gefitinib (n=96) Carboplatin / paclitaxel (n=98) 10.8 5.4 HR (95% CI) 0.30 (0.22, 0.41) p<0.001

Τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες της CECOG για θεραπεία 1 ης γραμμής

Παρουσία της αναδιάταξης ALK σε 2-3% των ασθενών με NSCLC (ALK- EML4) Συχνότερη σε νεότερες ηλικίες, μη κανπιστές και άνδρες Crizotinib: μη αναστρέψιμος αναστολέας του πρωτεϊνικού παραγώγου του χιμαιρικού ογκογονιδίου Πολύ καλές ανταποκρίσεις σε ασθενείς των οποίων οι όγκοι φέρουν την αναδιάταξη Crizotinib: Εγκεκριμένo από FDA και ΕΜΕΑ για ασθενείς των οποίων οι όγκοι φέρουν την αναδιάταξη

VEGF, vascular endothelial growth factor Carmeliet P. Oncology. 2005;69(suppl 3):4-10.

VEGF family: (VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E) Τρεις διαφορετικοί υποδοχείς VEGF receptor 1 = Flt-1 VEGF receptor 2 = Flk-1 or KDR VEGF receptor 3 = Flt-4 Bevacizumab: Ανθρωποποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του VEGF Ferrara N, et al. Endocr Rev 1997;18:4 25

Previously untreated stage IIIB/IV non-squamous NSCLC (n=878) CP 6 (n=444) Avastin (15mg/kg) every 3 weeks + CP 6 (n=434) Avastin every 3 weeks until progression PD* PD Primary endpoint: overall survival Avastin 15mg/kg i.v. every 3 weeks *No cross over permitted Sandler A, et al. N Engl J Med 2006;355:2542 50

Previously untreated, stage IIIB, IV or recurrent nonsquamous NSCLC (n=1,050) Cis/Gem 6 + placebo Cis/Gem 6 + Avastin 7.5mg/kg every 3 weeks Cis/Gem 6 + Avastin 15mg/kg every 3 weeks PD PD PD No Avastin after progression Cisplatin 80mg/m 2 i.v. every 3 weeks; gemcitabine 1,250mg/m 2 on days 1 and 8 of each 3-week cycle Primary endpoint: PFS Secondary endpoints: overall survival, time to treatment failure, response rate Cis/Gem = cisplatin/gemcitabine

PS 0-2 1 st line Συνδυασμένη χημειοθεραπεία δύο κυτταροστατικών x 4-6 cy Cisplatin-based θεραπεία: μικρό όφελος συγκριτικά με non-platinum, carboplatin-based θεραπείες Gemcitabine/cisplatin: θεραπεία επιλογής σε ασθενείς με πλακώδη ιστολογία Pemetrexed/cisplatin: θεραπεία επιλογής σε ασθενείς με μη-πλακώδη ιστολογία (αδενοca, μεγαλοκυτταρικό) Bevacizumab: ασθενείς με μη-πλακώδη ιστολογία Cetuximab:??? Gefitinib/erlotinib: ασθενείς με μεταλλάξεις του EGFR Socinski et al, CHEST 2007,132:277s-289s; Azzoli et al,j Clin Oncol, 2009 ;27;6251-66; NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. v.2.2009 Non-Small-Cell Lung Cancer

Melanomas and lung tumors display many more mutations than average, with~200 nonsynonymous mutations per tumor. Lung cancers from smokers have 10 times as many somatic mutations as those from nonsmokers. Vogelstein, Science 2013

The cancer immunity cycle Priming and activation (DC, T cells) 2 3 αctla-4 4 Trafficking to tumors (CTLs) 5 Tumour infiltration (CTLs, endothelial cells) Adapted from Chen & Mellman, Immunity, 2013 Antigen presentation (DC, APCs) 6 Recognition (CTLs, cancer cells) 1 Release of cancer cell antigens (cancer cells) 7 Killing of cancer cells (CTLs, cancer cells) αpd-1

Focus on two actionable immune synapses +

Anti-PD-1/PD-L1 Phase 3 anti PD1/PD-L1 Combination Trials in First-Line Advanced NSCLC (>10 000 patients) Nivolumab CHECKMATE 227 Pembrolizumab KEYNOTE-189 Nivolumab CHECKMATE 026 Treatment-naïve or recurrent NSCLC N=1980 Treatment-naïve non-squamous NSCLC N=580 Treatment-naïve non-squamous NSCLC PD-L1 positive NSCLC N=495 Nivolumab Nivolumab + ipilimumab Platinum-based chemotherapy Pembrolizumab + pemetrexed/platinum Pemetrexed/platinum Nivolumab 3 mg/kg IV Q2W ICC a with potential for crossover Primary endpoints: OS, PFS Primary endpoints: PFS Primary endpoint: PFS Pembrolizumab KEYNOTE-042 Treatment-naïve non-squamous NSCLC PD-L1 positive NSCLC N=1240 Pembrolizumab 200 mg IV Q3W SOC chemotherapy Primary endpoint: OS Durvalumab MYSTIC Advanced NSCLC N=675 Durvalumab Durvalumab + tremelimumab SOC chemotherapy Primary endpoint: PFS Durvalumab NEPTUNE First-line metastatic NSCLC N=800 Durvalumab + Tremelimumab SOC chemotherapy Primary endpoint: OS Atezolizumab Impower 110 Stage IV non-squamous PD-L1+ NSCLC N=400 Atezolizumab Carboplatin or carboplatin + pemetrexed Primary endpoint: PFS Atezolizumab Impower 111 Stage IV squamous PD-L1+ NSCLC N=400 Atezolizumab Gemcitabine + cisplatin or carboplatin Primary endpoint: PFS Atezolizumab Impower 130 Stage IV non-squamous NSCLC N=550 Atezolizumab + carboplatin + nab-paclitaxel Carboplatin + nab-paclitaxel Primary endpoint: PFS Atezolizumab Impower 131 Stage IV squamous NSCLC N=1200 Atezolizumab + carboplatin + nab-paclitaxel Atezolizumab + carboplatin + paclitaxel Carboplatin + nab-paclitaxel Primary endpoint: PFS Atezolizumab Impower 150 Stage IV non-squamous NSCLC N=1200 Atezolizumab + carboplatin + paclitaxel Atezolizumab + bevacizumab + paclitaxel + carboplatin Bevacizumab + paclitaxel + carboplatin Primary endpoint: PFS

Chemotherapy combination trials GP28328 PhIb solid tumours (incl. 1L NSCLC) atezo + chemo (n=58) KEYNOTE-021 PhI/II 1L NSCLC pembro + chemo (n=49) CheckMate 012 PhI 1L NSCLC nivo (N) + chemo (n=56) CheckMate 012 PhI 1L NSCLC nivo (N) + ipi (I) (n=49) Atezo + carbo/ pac Atezo + carbo/ pem Atezo + carbo/ abrax Pembro + carbo/ pac Pembro + carbo/ pem N10 + gem/ cis N10 + pem/ cis N10 + carbo/ pac N5 + carbo/ pac N1 q3w + I1 q3w N1 q2w + N3 q2w + N3 q2w + I1 q6w I1 q12w I1 q6w ORR, % n 8* 17* 16* 25 24 12 15 15 15 31 40 38 39 77 50 56 58 47 47 43 28 33 25 13 39 31 69% 35% 45% Grade 3 4 treatmentrelated AEs 71% 54% 85% 32% 38% 25% 47% 73% 29% 29% 35% 29% 28% Refs. Camidge, et al. WCLC 2015 Giaccone, et al. ECC 2015 Papadimitrakopoulos, et al. ASCO 2015 Gettinger, et al. ESMO 2014 Rizvi, et al. WCLC 2015

Μια ετερογενής νόσος με διακριτούς αιτιοπαθογενετικούς μηχανισμούς και μοριακά χαρακτηριστικά Δυνατότητες εξατομικευμένης θεραπευτικής προσέγγισης με βάση τον μοριακό στόχο