ΣΥΜΠΑΓΕΙΣ ΟΓΚΟΙ. Π.Λουρίδα Παθολόγος-Λοιμωξιολόγος Γιατρός ΚΕΕΛΠΝΟ ΜΕΛ ΓΝΑ «Γ.Γεννηματάς»

ΣΥΜΠΑΓΕΙΣ ΟΓΚΟΙ Π.Λουρίδα Παθολόγος-Λοιμωξιολόγος Γιατρός ΚΕΕΛΠΝΟ ΜΕΛ ΓΝΑ «Γ.Γεννηματάς»

Κακοήθεις νόσοι σε HIV λοίμωξη Σχετιζόμενες με AIDS (AIDS defining malignancies-adm): KS, NHL, Ca τραχήλου μήτρας Μη σχετιζόμενες με AIDS (Non AIDS defining malignancies-nadm) : N.Hodgkin, Ca πρωκτού /πνεύμονα/κεφαλής-τραχήλου/ ΗΚΚ κ.ά

Ca τραχήλου μήτρας HPV στο 50% των σεξ.ενεργών, σε λίγους χρόνια λοίμωξη κονδυλώματα (τύποι 6-11) ή CIN και εξέλιξή της (10-18) HIV+ υψηλότερη επίπτωση HPV, φορτίο HPV, πολλαπλοί τύποι, συχνότερα χρόνια, αντίστροφη συσχέτιση με CD4 Τραχηλική δυσπλασία : pre-art 20% των HIV+, κίνδυνος x9 για Ca. Ca τραχήλου μήτρας= ADM, όχι συσχέτιση με CD4, όχι μείωση με ART

Ca τραχήλου μήτρας Προσυμπτωματικός έλεγχος : Κάθε 6 μήνες τον πρώτο χρόνο, μετά ανά χρόνο ή συχνότερα( CD4<200, pap test) CIN I-III Κωνοειδής εκτομή Εμβόλιο HPV μελέτες σε HIV+

Επιδημιολογία NADM Επίπτωσης των NADM πρόσφατα και θνητότητας από αυτές [Pantanowitz 2009 ; Bonnet 2009] NADMτο 1/3 των κακοηθειών σε HIV και Κίνδυνος x2-3 σε σχέση με non-hiv [Frich 2001-Francheschi 2010] Ca πρωκτού επίπτωσης σε HIV + και σε σύγκριση με το γενικό πληθυσμό [Patel 2008 ] Συχνότερα Ca πρωκτού, N.Hodgkin (ADM?) Ca πνεύμονα, κεφαλήςτραχήλου, μελάνωμα, ηπατοκυτταρικό, όρχεων. Ca μαστού ίδια συχνότητα, Ca προστάτη πιθανώς μικρότερη (ηλικίες?) Αποδιδόμενη θνητότητα των NADM σχετιζόμενων με λοίμωξη ( HPV, EBV, HCV, HBV) 48% χαμηλότερη από μη σχετιζόμενων με λοίμωξη σε ασθενείς υπό ART Επίπτωσή των τελευταίων αυξάνει (17έναντι 34%)-μελέτη σε 20,677 ασθενείς 1996-2009 [Achenbach 2011] Μπορεί άτυπες εκδηλώσεις [Pantanowitz 2006] Πιθανά πιο επιθετική συμπεριφορά, νεότερες ηλικίες

Επιδημιολογία NADM D:A:D από 176775 p/y, 880 NADM>621 ADM Ca πνεύμονα (16%), Ν.Hodgkin. -47% 5ετής θνητότητα Κάπνισμα και CD4 Ογκογόνοι ιοί σε 47%, επιθηλιακά Ca 40% Μέση ηλικία 42, CD4=300( 92% HAART)

Cancer Type, SIR Per ASD/HOPS (157,819 Person-Yrs) 100,000 Person-Yrs 1992-1995 1996-1999 2000-2003 P Value* AIDS-defining cancers Kaposi sarcoma 2628.5 848.8 356.3 <.001 NHL 1011.8 494.1 212.2 <.001 Cervical 149.9 194.6 134.5 NS Non-AIDS defining cancers Anal 19.0 48.3 78.2 <.001 Hodgkin lymphoma 34.3 54.7 64.4.03 Liver 19.9 35.9 35.4 NS Lung 91.9 93.8 84.9 NS Melanoma 15.6 24.8 37.5 <.05 Oropharyngeal 29.0 31.0 36.9 NS Colorectal 39.9 39.7 66.2.03 Breast 56.0 69.9 96.0 NS Prostate 14.7 38.0 37.5.01 *Linear trend P value: average change in incidence rate from 1992-1995 to 1996-1999 and 1996-1999 to 2000-2003. Patel P, et al. Ann Intern Med. 2008;148:728-736.- CCO HIV

Παράγοντες κινδύνου για NADM Μελέτη παρατήρησης ΗΠΑ (N = 11,485) έναρξη 3 ARVs 1996-2011 Incidence/100,000 Patient-Yrs 1500 1250 1000 750 500 250 0 KS Lymphoma (Hodgkin s and non-hodgkin s) Other (non-ks, nonlymphoma) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Yrs Since ART Initiation Επίπτωσηυψηλή KS πρώτους 6μήνες μετά ART σε CD4< 200, μετά σταθερή ανεξαρτήτως CD4 συνολικής επίπτωσης κακοηθειών μετά ARTκαι CD4αλλά σε NADMs μη σχετιζόμενους με ιούς, η ART/ CD4χωρίς επίδραση στην επίπτωση Yanik E, et al. CROI 2013. Abstract 141. Reproduced with permission- CCO HIV

Παράγοντες κινδύνου για NADM Αυξημένη επίπτωση λόγω: Αυξημένου screening Πιο συχνής ανίχνευσης συμπτωμάτων/εκδηλώσεων λόγω συχνής παρακολούθησης. Μεγαλύτερης επιβίωσης υπό ART Χαμηλά CD4 σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για NADM σε πολλές μελέτες [Guiguet 2009; Kesselring 2011; Petoumenos 2013]-Eurosida-Reekee 2010 : αν<15, κίνδυνος x 15 έναντι ατόμων με >500 CD4 Επιπλέον παράγοντες κινδύνου : γήρανση HIV+ πληθυσμού, οικογενειακό ιστορικό, έκθεση σε καρκινογόνα, χρήση ουσιών, τρόπος ζωής, ογκογόνοι ιοί, Κάπνισμα!!!! [Pantanowitz 2009a; Shiels 2011; Ingle 2014] Καμία συσχέτιση με μακροχρόνια λήψη ART ή συγκεκριμένες κατηγορίες αντιρετροικών [Chao 2012; Kowalska 2012] Στατίνες σε ασθενείς υπό ART : μειωνουν κίνδυνο για ADM και NADΜ [Galli 2014; Overton 2013] Διακοπτόμενη έναντι συνεχόμενης ART : υψηλότερος κίνδυνος για NADΜ [SMART 2006; Lichtenstein 2009] Η επίπτωση των NADΜ συνεχίζει να αυξάνει σε βάθος χρόνου μετά την έναρξη ART,[Yanik 2013; Ingle 2014], σημασία λεπτομερούς screening και προληπτικών παρεμβάσεων [Helleberg 2013]

Πρόληψη και προσυμπτωματικός έλεγχος για NADM Ακολουθούνται συστάσεις όπως και για το γενικό πληθυσμό, αναλόγως ηλικίας και παραγόντων κινδύνου [Phillips 2009; Primary Care Guidelines 2009; Mani 2013] Ειδικά για τους HIV+, έλλειψη δεδομένων ή οδηγιών σε ορισμένες περιπτώσεις.πχ Ca πρωκτού [CDC OI; Neoplastic Guidelines 2007] Σημαντική η τροποποίηση παραγόντων κινδύνου : π.χ. Κάπνισμα /έκθεση σε ήλιο

Προβλήματα στην αντιμετώπιση των NADM στους HIV+ ασθενείς Δυσκολίες στη διαχείριση: Αντιδραστική Λεμφαδενική διόγκωση ή άλλα σχετιζόμενα με το HIVαπεικονιστικά ευρήματα επηρεάζουν σταδιοποίηση [Bhargava 2008; Warwick 2011] Οι σχετική με το HIV συνοσηρότητα μπορεί να οδηγεί σε χαμηλό performance status και να επηρεάζει την ικανότητα να λάβει θεραπεία (πχ ΧΜΘ) και την ανταπόκριση σε αυτήν Διάγνωση σε προχωρημένο στάδιο νόσου [Ruiz 2013] Πολύπλοκη η ταυτόχρονη θεραπεία HIV και NADM, ειδικά ο συνδυασμός ΧΜΘ και ART [Pantanowitz 2009a; Rudek 2011] Οι HIV+ λιγότερο πιθανό να λάβουν ΧΜΘ-Χαμηλά CD4, άνδρες,45-64, μαύρη φυλή, IVDU,προχωρημένο στάδιο νόσου ή AIDS σχετίζονται με μη χορήγηση ΧΜΘ [Suneja 2014] Χρειάζονται τροποποιήσεις και παρακολούθηση εξατομικευμένη. Πχ. Μειωμένης δόσης ΧΜΘ, παρακολούθηση επιπέδων φαρμάκων, αποφυγή κάποιων (πχ PIs) Οι αγωγές με Raltegravir πιο πιθανό από αγωγές με PIs νε ελέγξουν αποτελεσματικά την HIV ιαιμία σε ασθενείς με κακοήθεια [Torres 2014]

Προβλήματα στην αντιμετώπιση των NADM στους HIV+ ασθενείς AIDS malignancy consortium από 2009 χρηματοδότηση μελετών PK phase I σε HIV

HIV και Ca πρωκτού Επιδημιολογία δυσπλασίας /καρκινώματος Σχετιζόμενο με HPV, από τα συχνότερα NADM σε HIV+. Παράγοντες κινδύνου: -HIV λοίμωξη, κάπνισμα, MSM, πολλοί ερωτικοί σύντροφοι Υψηλού κινδύνου τύποι HPV (16-18)δυνατόν να οδηγήσουν σε Ca. Αύξηση επίπτωσης στην μετά HAART εποχή [D'Souza 2008] Χαμηλά CD4 σχετίζονται με εμφάνιση Ca πρωκτού στην Swiss HIV Cohort Study [Bertisch 2013]

HIV και Ca πρωκτού Screening Συνήθως από Πλακώδες επιθήλιο και προχωρημένο στάδιο Anal intraepithelial neoplasia (AIN) - 3 grades αναλόγως βαρύτητας δυσπλασίας Στρατηγικές screening υπό μελέτη : πρωκτοσκόπηση(high resolution), κυτταρολογική επιχρίσματος (Pap test), και ανίχνευση HPV Δεν υπάρχουν ξεκάθαρες κατευθυντήριες οδηγίες ως προς τη στρατηγική στο screening στους HIV+ Όχι τυχαιοποιημένες μελέτες (Management Guideline)[CDC OI] 2011-Veterans Affairs clinic : 82% Pap test 53% ευρήματα. Από αυτούς που έκαναν πρωκτοσκόπηση 55% high grade AIN Για έλεγχο ΑΙΝ grade2 σε HIV/MSM, πρωκτοσκόπηση υψηλής ευκρίνειας cost effective [Lam 2011]

HIV και Ca πρωκτού Διάγνωση και σταδιοποίηση Ανατομική θέση σημαντική Κονδυλώματα πρωκτού, συνήθως μη εξελισσόμενα αλλά χειρουργική εξαίρεση/βιοψία Σταδιοποίηση TNM Πρόληψη /θεραπεία Κάπνισμα =κίνδυνος x8 [Etienney 2008] Τετραδύναμο εμβόλιο HPV(6,11,16,18), έγκριση FDA για άτομα 9-26 ετών για πρόληψη Ca πρωκτού [FDA 2010a] Μελέτες σε HIV / για ασφάλεια/αποτελεσματικότητα [Wilkin 2010, Kahn 2012]- >35?? AIN τοπική θεραπεία με Φάρμακα/εξαίρεση/ infrared coagulation Καλός έλεγχος HIV ιαιμίας, ενίσχυση ανοσιακής κατάστασης Διεισδυτικό καρκίνωμα : κλασική θεραπεία (ΧΜΘ+ΑΚΘ) Παρόμοια ανταπόκριση αλλά μεγαλύτερη τοξικότητα σε σχέση με non-hiv [Bower 2014; Konstantinopoulos 2006; Wexler 2008]

HIV και Ca πρωκτού 5ετής επιβίωση των HIV+ στην αρχική εποχή της HAART : 47% [Bower 2004] Καλύτερη πρόσφατα : 70% 5ετής επιβίωση (OS) σε HIV + -έναντι 69% ομάδας ελέγχου [Oehler-Jänne 2006] OS συσχέτιση με VL/CD4 Σημαντική η αντιμετώπιση από έμπειρους/ειδικούς γιατρούς και κλινικές.

HIV και Ca πνεύμονα Επιδημιολογία Από τους συχνότερους NADΜ [Mani 2012] Κύριος παράγοντας κάπνισμα όπως σε γενικό πληθυσμό, αλλά στους HIV+ επίπτωση x 2-4 Μεγαλύτερος κίνδυνος : Γυναίκες, νέοι, IVDU [Hou 2013] Συχνότερες οι μικροδορυφορικές μεταλλάξεις και η διάγνωση σε προχωρημένο στάδιο -ΑδενοCa Η λήψη ART δεν επηρεάζει επίπτωση και σοβαρότητα νόσου [Powles 2003a] Διάγνωση/Σταδιοποίηση/Θεραπείαακριβώς όπως στο γενικό πληθυσμό Δεν υπάρχουν δεδομένα για την ανταπόκριση στη θεραπεία των HIV+ -Δεν έχουν μελετηθεί νεότερες θεραπείες

HIV και Ca πνεύμονα Πρόγνωση Κλινική πορεία συχνά με γρήγορη επιδείνωση-μικρότερη επιβίωση σε HIV + Δεδομένα για όφελος της ΧΜΘ στην επιβίωση αν υπάρχει καλός έλεγχος HIV ιαιμίας [D'Jaen 2010; Lavolé 2009] Οι ασθενείς υπό ART ανέχονται καλύτερα τη ΧΜΘ πρόβλημα οι αλληλεπιδράσεις [Rudek 2011] Screening LDSCT υπό συζήτηση: Early Lung Cancer Action Project x6 ανίχνευση μικρών βλαβών. National Lung Screening Trial :>50000 ασθενείς για 5 χρόνια- θνητότητας (20%-7%)-πρόβλημα το κόστος Επικαιροποιημένα guidelines συστήνουν LDSCT σε κάποιους υψηλού κινδύνου άλλα όχι [USPSTF Lung; NCCN Lung Screening; Bach 2012; Wender 2013] Δεν υπάρχουν πληροφορίες για HIV+, ανοσοκατεσταλμένους

HIV και Ηπατοκυτταρικό Ca Επιδημιολογία Αυξημένος κίνδυνος για εμφάνιση ΗΚΚ στους HIV+ και εμφάνισή του νωρίτερα σε συλλοίμωξη με HCV [Bräu 2007; Goedert 2005; Murillas 2005; Kramer 2005; Puoti 2004] Οι περισσότεροι σε έδαφος κίρρωσης επίπτωση ΗΚΚ σε αυτούς 6.72/1000py [Montes Ramírez 2014] Πιο επιθετική πορεία και συχνά Μ κατά τη διάγνωση [Puoti 2004] Διάγνωση/σταδιοποίηση Υποψία ΗΚΚ σε όλους με ηπατική νόσο και AFP Screening ίδιο με non-hiv με HBV/HCV(AASLD practice guidelines) u/s και AFP κάθε 6-12 μήνες Πάντα καθορισμός βαθμού κίρρωσης πριν τη λήψη θεραπευτικής απόφασης (Child-Pugh )

HIV και Ηπατοκυτταρικό Ca Θεραπεία Χειρότερη συνολική επιβίωση σε σχέση με non-hiv [Berretta 2011] Σε πιθανή μεταμόσχευση, σοβαρές αλληλεπιδράσεις ART και ανοσοκατασταλτικών [Antonini 2004; Rudek 2011] Πρόγνωση Μελέτες με αποτελέσματα συγκρίσιμα με non-hiv όταν γίνεται επιθετική θεραπεία, άλλες με χειρότερο αποτέλεσμα [Yopp 2012; Bräu 2007,Bower 2014;Gramenzi 2013] Επιβαρυντικοί παράγοντες στους HIV : συμπτώματα κατά τη διάγνωση, AST/ALT 2, AFP 400 ng/ml, βαθμός ηπατικής ανεπάρκειας

Άλλοι τύποι NADM Κεφαλής/τραχήλου Επίπτωση αυξάνει ελαφρά με HIV [Grulich 2007; Patel 2008; Simard 2010] HPV ~ 40% αλλά καλύτερη πρόγνωση από περιπτώσεις λόγω καπνίσματος. -- Παράγοντες κινδύνου ίδιοι με αυτούς για μόλυνση από HPV [Syrjänen 2010] Επίσης ενδοεπιθηλιακές δυσπλασίες, καρκίνωμα in situ, και/ή διηθητικό πλακώδες καρκίνωμα SCC Θεραπεία πρώιμης /εντοπισμένης νόσου : Χειρουργική ±ΑΚΘ Οιεπιπλοκές από τη θεραπεία και συνολικά η πρόγνωση χειρότερη σε HIV

Άλλοι τύποι NADM Δέρματος : Αυξημένη επίπτωση-διάφοροι τύποι : SCC, BCC, μελάνωμα [Smith 1993; Engels 2002; Wilkins 2006; Crum-Cianflone 2009] Επίσης κίνδυνος για σχετιζόμενο με HPV SCC στο δέρμα της γεννητικής χώρας Συχνά νεότεροι ασθενείς, πολλαπλοί όγκοι, μη εκτεθειμένες σε ήλιο περιοχές, επιθετικά, συχνότερες υποτροπές, συχνότερα επιπλοκές από τη θεραπεία και χειρότερη έκβαση [Pantanowitz 2006] Μελάνωμα: συχνά Μ, κακή πρόγνωση [Hoffmann 2005]

Άλλοι τύποι NADM Καρκίνος όρχεων Αυξημένος κίνδυνος για σεμίνωμα μόνο [Powles 2003], αμετάβλητος από ART Διάγνωση, σταδιοποίηση, θεραπεία, αποτέλεσμα ίδια με non-hiv Προσοχή παρα-αορτικοί LN HIV, επηρεάζουν σταδιοποίηση Ca Οισοφάγου/στομάχου Αυξημένη επίπτωση Λέμφωμα Αδενο ca στομάχου μη καρδιακή μοίρα

Άλλοι τύποι NADM Καρκίνος Μαστού Ίδια επίπτωση με γενικό πληθυσμό αλλά διάγνωση σε προχωρημένη νόσο. Συχνά άμφω προσβολή, κακή διαφοροποίηση, μεταστάσεις. Θεραπεία ίδια με non-hiv με παράλληλο καλό έλεγχο ιαιμίας Καρκίνος προστάτη Από μεγάλες επιδημιολογικές μελέτες: μικρότερη επίπτωση στους HIV+ [Frisch 2001; Grulich 2007; Althoff 2013] Παράγοντες κινδύνου : Ηλικία, μαύρη φυλή, οικογενειακό ιστορικό, χρήση ανδρογόνων, ίσως προστατίτιδα [Mani 2013] Θεραπεία ίδια με γενικό πληθυσμό Screening? PSA?

21 CaP -40Controls Μέση ηλικία 51, CD4=437 tpsa >5 έτη πριν τη διάγνωση Ca (p<0,01) tpsa>4 99% ευαισθησία και 37% ειδικότητα Testo χωρίς διαφορές PSA χρήσιμο στο screening αλλά πιθανά άλλα όρια αναλόγως ηλικίας Shepherd L, HIV drug Therapy, Glasgow 2014

Ευχαριστώ!